《Jouranl of Neurooncology》杂志 2024年8月 27日在线发表希腊、美国、印度、加拿大的Stylianos Pikis  , Georgios Mantziaris , Maria Protopapa , 等撰写的《立体定向放射外科治疗人表皮受体2阳性乳腺癌脑转移:国际多中心研究Stereotactic radiosurgery for brain metastases from human epidermal receptor 2 positive breast Cancer: an international, multi-center study》（doi: 10.1007/s11060-024-04775-3. ）。

目的:

报告活检证实HER-2阳性乳腺癌患者接受立体定向放射外科(SRS)治疗脑转移(BM)的患者结局和局部肿瘤控制率。

人表皮生长因子受体2 (HER-2)在大约15-20%的乳腺癌患者中过表达，HER-2阳性是脑转移的危险因素。几乎2%的早期HER-2阳性乳腺癌(BC)患者在首次复发时发生脑转移，高达50%的HER-2阳性BC患者在病程中发生脑转移。HER-2靶向治疗的发展提高了总体生存率，HER-2阳性乳腺癌转移到脑的生物学倾向也可能解释了脑转移的较高发生率。

目前HER-2阳性乳腺癌脑转移瘤的治疗包括手术切除加辅助放疗、单独放疗或立体定向放射外科治疗(SRS)。SRS已被证实是一种安全有效的局部脑转移治疗方法。它也用于术前或分割放疗失败后的辅助治疗。在这项多中心回顾性研究中，我们评估了SRS治疗HER2阳性原发性乳腺癌脑转移的安全性和有效性，时间间隔为18年。

方法:

这项国际性、回顾性、多中心研究纳入195例女性患者，接受SRS治疗的1706个BM。确定SRS后的放射影像学和临床结果，并确定预后因素。

研究设计与人群

来自5个国家的8个中心提供了195名女性的临床和影像学数据，这些女性在2003年至2021年期间接受SRS治了1706个HER-2阳性乳腺癌颅内转移瘤。各参与中心均获得当地机构伦理审查委员会批准参与研究。由于该研究的回顾性性质，患者的知情同意被放弃。

患者入选标准为(1)HER-2阳性乳腺癌的组织诊断，(2)MRI上存在一个或多个脑转移灶，(3)用SRS治疗脑转移灶，(4)SRS治疗后有至少一次临床和神经影像学随访。收集的数据包括患者人口统计学、乳腺癌组织学诊断、疾病负荷、SRS治疗参数、SRS治疗后的额外治疗以及随访的临床和放射影像学结果。分级预后评估(GPA)在颅内疾病诊断时确定。与全身性治疗同时进行的SRS治疗被定义为:(1)患者积极接受全身性治疗时的SRS或(2)全身性治疗开始后4周内的SRS治疗。

放射外科治疗过程

使用SRS治疗时每个中心可用的(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB)伽玛刀技术进行交付。在这项研究中，大多数患者的放射外科都是基于单次框架的方法。使用局部麻醉和/或监测镇静，所有患者都安装立体定向框架(瑞典斯德哥尔摩，Elekta仪器AB，Leksell头架)。安装框架后，在MRI有禁忌证时，获得立体定向薄层(1mm层厚)轴位和冠状位增强脑磁共振成像(MRI)或增强脑CT，以制定治疗计划。在配备伽玛刀ICON的中心，对于一些体积较大的肿瘤或位于关键神经血管结构附近的肿瘤，采用基于面罩的大分割(即2至5次)立体定向放射外科。在此之前，获得了立体定向脑MRI，并制作了一个单独成型的热塑性面罩。在每次手术前进行定位锥形束CT扫描。在治疗期间，通过面罩上的鼻出口放置在患者鼻子上的基准标记来监测患者的运动。由当地通常由神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理师组成的放射外科团队决定治疗方案(处方剂量、处方等剂量线和分割)。

放射影像学随访和放射影像学评估

当禁忌MRI时，应用脑MRI或CT评估颅内反应和辐射毒性。临床随访通常在放射影像学评估时进行。根据各机构的方案进行随访成像间隔，通常每3个月，或在神经功能衰退的情况下更早。局部进展时间定义为病灶体积最小的时间点到图像上病灶体积增加> 20%的时间点之间的时间。颅内进展时间定义为发生新的颅内病变或局部进展的时间点。根据机构策略，通过脑脊液细胞学检查或脑MRI柔脑脊膜增强来评估和诊断轻脑脊膜疾病。放射毒性评分采用放射治疗肿瘤组(RTOG)评分法。

结局

本研究的主要终点是肿瘤局部控制，定义为肿瘤稳定性或体积缩小20%以上。次要终点为无进展和SRS治疗后生存期。

队列与肿瘤特征

共纳入195例患者接受SRS治疗的1706个HER-2阳性原发性乳腺癌颅内转移瘤。原发性组织学诊断为浸润性导管癌152例(82.6%)，其他23例(12.5%)，浸润性小叶癌9例(4.9%)。原发肿瘤雌激素受体(ER)阳性和孕激素受体(PR)阳性分别占50.3%和35.1%(表1)。在SRS时，患者中位年龄为55岁[(IQR) 47.6-62.0]， 149例(76.4%)患者存在颅外疾病。放射外科时，156例患者KPS≥80。从原发性到脑转移瘤诊断的中位时间为35个月(IQR为15.0 - 65.0)，17例(8.7%)患者在原发性乳腺癌诊断时存在颅内疾病。中位脑转移瘤体积为0.1 cm3 (IQR 0.1 - 0.5)(表1)。

统计分析

所有统计分析均使用R Studio中的R编程进行。所有的分析都是在每个病人或每个病变的基础上，根据上下文提出的。采用Cox回归分析对结果测量进行单因素和多因素分析。使用Kaplan-Meier进行局部控制、无进展和总生存期的时间相关分析。由于局部SRS失效以外的原因，在最后的脑成像或对转移进行额外治疗时切除转移灶的局部反应。用log-rank检验分析函数曲线之间的差异。P < 0.05为差异有统计学意义，不输入缺失资料。

系统治疗

在SRS治疗之前，119例(61%)患者接受了全身化疗;分别有44例(22.6%)、100例(51.3%)、31例(15.9%)和2例(1.0%)患者接受了帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、拉帕替尼和恩美-曲妥珠单抗靶向治疗。与SRS治疗同步，53例(27.2%)患者接受曲妥珠单抗治疗，22例(11.3%)接受帕妥珠单抗治疗，18例(9.2%)接受拉帕替尼治疗，6例(3.1%)接受恩美-曲妥珠单抗治疗。在SRS治疗时，34例(17.4%)患者接受了全身化疗(表2)。

SRS参数

单次SRS用于1695个(99.4%)脑转移瘤和大分割SRS治疗11个脑转移瘤。其中，6个(0.4%)病变采用5次分割SRS治疗，5个(0.3%)病变采用3次分割SRS治疗。中位处方剂量为16 Gy (IQR 16 - 18)，中位最大剂量为22.1 Gy (IQR 19.0-28.6)。表1)。

结果:

在SRS治疗时，患者年龄中位数为55岁[四分位数间距(IQR) 47.6-62.0]， 156例(80%)患者KPS≥80。中位肿瘤体积0.1 cm3 (IQR 0.1- 0.5)，中位处方剂量16 Gy (IQR 16 - 18)。SRS治疗后6个月、12个月、24个月、36个月和60个月的局部肿瘤控制率分别为98%、94%、93%、90%和88%。在多变量分析中，肿瘤体积(p = < 0.001)和同时使用帕妥珠单抗(p = 0.02)改善了LTC。6个月、12个月、24个月、36个月、48个月和60个月的总体生存率分别为90%、69%、46%、27%、22%和18%。同时使用帕妥珠单抗改善OS (p = 0.032)。在该患者亚组中，GPA评分≥2.5 (p = 0.038和p = 0.003)和罕见原发肿瘤组织学(p = 0.01)分别与OS的升高和降低相关。27例(14.0%)无症状放射副反应发生，5例(2.6%)有症状放射副反应发生。原发性浸润性小叶癌(p = 0.042)和同步的帕妥珠单抗(p < 0.001)增加了总体的风险，但没有增加症状性ARE的风险。

局部控制

中位放射影像学随访时间为14.5个月(IQR 6.0- 27.4)，所有患者均有随访。局部肿瘤控制率，定义为稳定性或消退，在SRS治疗后6个月、12个月、24个月、36个月和60个月分别为98% (95%CI = 98-99%)、94% (95%CI = 93-95%)、93% (95%CI = 91-95%)、90% (95%CI = 88-93%)和88% (95%CI = 84-92%)(图1)。在最后一次影像学随访中，观察到87例(5.1%)SRS治疗病变的局部进展。多因素分析，肿瘤体积(HR = 1.1;95%ci = 1.07-1.14;p = < 0.001)，帕妥珠单抗与SRS同步使用与改善局部控制相关(HR = 0.42;95%ci = 0.19-0.92;P = 0.02)。颅内无进展生存期(PFS)为8.9个月(IQR 5.0-15)。

临床结果和SRS治疗后总生存期

中位临床随访为17.0个月(IQR 9.0- 31.5)，所有患者均获得数据。18例(11.9%)患者报告了SRS治疗后新的神经功能障碍。1例(0.7%)发展为永久性颅神经麻痹，1例(0.7%)发展为短暂性颅神经麻痹。SRS治疗后无症状颅内出血1例(0.5%)。

最后一次临床随访时，131例(67.2%)患者死亡，64例(32.8%)患者存活。原发性乳腺癌诊断后的中位总生存期(OS)为66.3(40.5-103.8)个月，诊断脑播散后的中位总生存期(OS)为22.0(12.5-38.3)个月。6个月、12个月、24个月、36个月、48个月和60个月的OS率分别为90% (95%CI = 85-94%)、69% (95%CI = 63-76%)、46% (95%CI = 39-54%)、27% (95%CI = 21-35%)、22% (95%CI = 16-30%)和18% (95%CI = 12-26%)(图2)。6个月、12个月、24个月、36个月、48个月和60个月的PFS率分别为69% (95%CI = 63-76%)、33% (95%CI = 27-41%)、17% (95%CI = 12-23%)和8.9% (95%CI = 5.3% -15%)(图3)。SRS治疗时的帕妥珠单抗治疗与OS改善相关(HR = 0.50;95%ci = 0.27-0.94;P = 0.032)。

在该亚组患者中，GPA评分≥2.5与OS增加相关。图1)，除浸润性导管癌和小叶癌外的原发肿瘤与OS降低相关(HR = 1.93;95%ci = 1.17-3.19;P = 0.01)。同步接受曲妥珠单抗治疗的患者的OS与GPA评分≥3.5正相关，与除导管癌和小叶癌外的原发性乳腺癌组织学类型负相关(HR = 1.89;95%ci = 1.15-3.13;P = 0.012)。表3和表4)。

颅内进展和脑膜播散

随访期间，颅内进展117例(60.0%)，柔脑膜播散32例(16.6%)。睡眠-脑膜播散的中位时间为12.2 (IQR为5.1-22.1)个月。在多变量分析中，只有SRS治疗时的年龄与脑膜播散呈负相关(HR = 0.96;95% CI = 0.93-0.99)。在目前的研究中，HER-2靶向治疗与柔脑膜疾病之间没有关联。(补充表5）。

初始SRS治疗后的额外管理

SRS治疗后，88例(45.8%)患者需要额外的放疗。由于局部SRS失效(n = 10)或远处进展(n = 78)。其中，59例患者接受SRS治疗，27例接受WBRT治疗，3例接受SRS和WBRT治疗。第一次额外放射外科治疗的中位时间为9.4个月(IQR 4.5-12.9)。从SRS开始的中位时间为15.9个月(IQR为5.8-21.8)，24例(12.4%)患者因肿瘤进展或ARE需要手术干预。(n = 8)。(表2)。

放射副反应(ARE)

无症状和症状性放射副反应(ARE)分别发生27例(14.0%)和5例(2.6%)。有症状的ARE分为轻度(1-2级)3例，重度(≥3级)2例。到ARE的中位时间为6个月(IQR 3 - 30)。7例患者仅接受短期皮质类固醇治疗，8例需要手术切除，2例接受类固醇和贝伐单抗治疗。在多变量分析中，原发性浸润性小叶性乳腺癌(HR = 3.57, 95% CI = 1.05-12.2)和帕妥珠单抗治疗同步SRS治疗 (HR = 4.16, 95% CI = 1.88-9.19)都是与总体ARE风险增加相关的重要因素。表6)但不适用于有症状的ARE。

讨论：

许多研究尝试根据总生存期对脑转移瘤患者进行风险分层，乳腺癌原发疾病和HER2阳性肿瘤状态一直被认为是预后的积极因素。一项单中心的研究也报道，与HER2阴性的原发性肿瘤相比，HER2阳性癌症患者的局部无进展生存期得到改善。因为血脑屏障的低穿透性（because of low penetrance of the blood brain barrier），单克隆抗体如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的益处在有颅内病变情况下是有限的。即便如此，有证据表明，局部治疗，如立体定向放射外科(SRS)，可导致血脑屏障的破坏，并允许单克隆抗体进入大脑的穿透性增加。

小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括拉帕替尼（lapatinib），有可能改善乳腺癌脑转移患者的预后，因为它增加了穿过血脑屏障的穿透性。在一项84例患者的小型研究中，拉帕替尼联合SRS治疗显示出完全缓解率的提高，没有证据表明毒性增加。一项III期试验显示，在局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌的情况下，加入拉帕替尼可以缩短进展时间，一项2期试验显示，拉帕替尼和卡培他滨联合治疗脑转移瘤的部分缓解率为65.9%。然而，为了优化这种部分反应，SRS与HER2靶向治疗的联合还需要进一步研究。

这项多中心、回顾性研究评估了195例HER-2阳性乳腺癌女性患者接受SRS治疗颅内转移瘤的安全性和有效性。这是第一个专门评估SRS治疗对HER-2乳腺癌脑转移患者影响的研究。目前的研究表明，SRS对HER-2乳腺癌脑转移患者具有局部肿瘤控制和良好的生存率。

患者总生存期和SRS治疗毒性

最后随访64例患者存活。乳腺癌诊断的中位总生存期为66.3个月，脑转移瘤诊断的中位总生存期为22个月。我们的结果与先前研究报告的中位总生存期一致。我们发现帕妥珠单抗在SRS治疗与OS增加相关。在SRS接受帕妥珠单抗或曲妥珠单抗治疗的患者中，较高的GPA评分与OS的改善相关，除浸润性导管癌和浸润性小叶癌外的原发肿瘤组织学与降低的OS相关。

包括放射性坏死在内的ARE是SRS治疗脑转移瘤最严重的不良事件。与既往研究一致，有2.6%的患者出现症状性放射副反应。目前的研究表明，同步使用帕妥珠单抗(p < 0.001)和原发性浸润性小叶癌(p = 0.042)会增加总体放射副反应的风险，但不会增加症状性放射副反应的风险。据报道，恩美曲妥珠单抗（trastuzumab-emtasine）治疗可增加SRS后放射性坏死的风险，这可能是由于Aqua porin-4通道的上调。然而，在我们的研究(p = 0.25)和Mills等的研究中，恩美曲妥珠单抗并没有增加SRS治疗后放射坏死的风险。当SRS与免疫治疗或靶向治疗相结合时，局部肿瘤控制得到了改善。然而，也有报道称，特别是当处方较高的边缘剂量时，放射性坏死(RN)的发生率更高，可达20%。在目前的研究中，对于中位体积为0.1cm3的小脑转移瘤，处方中位剂量为16 Gy与高局部肿瘤控制率和低症状性放射副反应风险相关。我们的研究结果表明，与更标准的20-24 GyASTRO剂量相比，低剂量SRS与现代全身治疗相结合可以保持较高的肿瘤控制性，并降低毒性。需要在精心设计的研究中对低剂量SRS治疗在长期肿瘤控制中的价值进一步评估。

局部控制及颅内肿瘤控制

在14.5个月的中位放射影像学随访中，5.1%的SRS治疗转移灶发生了局部进展，与之前报道的局部失效率相似。6个月、12个月、24个月、36个月、60个月局部肿瘤控制率分别为98%、94%、93%、90%、88%。据报道，与SRS治疗的HER-2阳性乳腺癌脑转移灶局部控制改善相关的因素包括拉帕替尼联合SRS治疗、较小的病灶体积和较高的处方剂量。

在我们的研究中，帕妥珠单抗而不是拉帕替尼，联合SRS治疗，与改善脑转移的局部肿瘤控制相关。报告SRS联合拉帕替尼改善局部控制的研究将同步定义为在SRS当日或SRS治疗后5个生物半衰期内拉帕替尼给药。相比之下，在我们的研究中，同步治疗被定义为SRS治疗后四周内给药，这可能导致低估拉帕替尼与SRS的协同作用。

尽管HER-2阳性乳腺癌患者脑转移的发生率很高，但目前的指南不建议进行神经影像学筛查。在我们的研究中，与之前的报道一样，SRS治疗的肿瘤体积是局部肿瘤控制的一个预测指标，进一步支持MRI筛查对早期发现脑转移瘤和随后的早期干预的潜在益处。在推荐对这类患者进行脑MRI筛查之前，需要进行精心设计的随机研究。虽然SRS治疗对脑转移瘤的局部控制效果较好，但6个月和12个月远处颅内进展率较高。在我们的研究中，60%的患者发生了整体颅内进展，16.6%的患者发生了柔脑膜疾病。中位无进展生存期为8.9个月。在SRS治疗后，45.8%的患者需要额外的放疗，12.4%的患者接受了脑转移灶切除术。较新的HER-2靶向治疗已显示中枢神经系统活性增加。在DESTINY-BREAST01和HER2CLIMB研究中，德曲妥珠单抗（Trastuzumab-deruxtecan，优赫德）以及图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨（ucatinib in combination with trastuzumab and capecitabine, ）可分别降低颅内进展的风险。我们的研究不包括接受这些系统性治疗的患者。SRS与颅内活动性HER2靶向治疗可能的协同作用，以及选择性病变SRS在肿瘤总体积大的患者中的可行性，需要在未来的研究中进一步验证。

局限性

我们的研究受到其回顾性性质和每个参与机构的患者选择偏倚的限制。HER-2阳性乳腺癌的乳腺癌激素受体状态是影响患者预后的已知因素。由于没有激素受体状态的数据，因此将导管HERr2阳性和HER2富集的癌症患者一起分析，这给研究增加了混淆偏差。此外，需要在未来的研究中对具有已知中枢神经系统活性的较新的全身疗法的效果及其在局部和颅内肿瘤控制中的作用进行评估。此外，在研究中没有捕获由于颅内和颅外进展而导致的死亡率数据。

结论:

SRS为HER-2阳性乳腺癌BM患者提供了有效的LTC。同时使用帕妥珠单抗改善了LTC和OS，但同时增加了总体(但无症状性)ARE的风险。

对于HER-2阳性乳腺癌小体积脑转移瘤患者，SRS治疗是一种有效、低风险的治疗选择。同步帕妥珠单抗改善局部肿瘤控制与总体生存。在这项研究中，同步使用帕妥珠单抗和SRS似乎增加了总体的风险，但没有增加症状性ARE的风险。考虑到没有症状性ARE的生存和局部肿瘤控制益处，SRS治疗联合帕妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移患者似乎是一种有利的方法。