《Biomedicines》杂志2024年8月 7日在线发表美国Mayo Clinic的Kelsey M Frechette , William G Breen , Paul D Brown ,等撰写的综述《柔脑膜病的放射治疗和全身治疗。Radiotherapy and Systemic Treatment for Leptomeningeal Disease》（doi: 10.3390/biomedicines12081792.）。
柔脑膜病(LMD)是一种毁灭性的转移性扩散的后遗症，影响了大约5%的癌症患者。由于全身治疗的进步和检测方法的改进，LMD的发病率正在增加。
本综述的目的是提供对LMD的检查，预测和治疗的证据的详细概述。对PUBMED进行了全面的文献检索，以确定报道LMD的文章，包括现有数据和正在进行的临床试验。
我们发现LMD有广泛的治疗选择，包括化疗、靶向药物和免疫治疗，以及几种放疗选择，包括全脑放疗(WBRT)、立体定向放射外科(SRS)和颅脑脊髓照射(CSI)。尽管接受了治疗，但LMD患者的预后很差，通常平均为2-4个月。为了改善LMD患者的预后和生活质量，新的治疗方法和联合方法正在积极研究中。
最近关于LMD患者使用质子CSI的前瞻性数据显示其潜在的生存益处，后续调查正在进行中。为了优化治疗方法，需要一个有效的指标来预测预后和改善LMD患者的患者选择。
1.引言
1.1. 什么是柔脑膜病
柔脑膜病(LMD)是恶性细胞扩散到包围大脑和脊髓的柔脑膜(蛛网膜和硬膜)或脑脊液(CSF)。LMD最常见的起因是有扩散到中枢神经系统倾向的实体肿瘤，如乳腺癌、肺癌和黑色素瘤。其他导致LMD发展的因素包括脑膜手术播种或脑肿瘤切除术后肿瘤溢出到脑脊液。据估计，转移性癌症患者中LMD的患病率为5%。由于全身治疗的进步和患者生存率的提高，常规影像学检查和复杂的脑脊液分析的增加，以及放射治疗方法的改变和对LMD结节亚型的认识，LMD的发病率可能正在上升。尸检研究表明，LMD的亚临床率可能高达30%。
1.2. 方法
检索PubMed/MEDLINE、Cochrane图书馆和Embase的文献，以确定报道LMD的相关文章。相关文章包括流行病学、诊断、症状、治疗、预后和与LMD相关的临床试验。1960年至2024年间发表的英文文章也被纳入了搜索范围。搜索相关文章的关键词包括“柔脑膜病”、“LMD”、“放疗”、“颅脑脊髓照射”和“转移瘤”[“leptomeningeal disease”, “LMD”, “radiotherapy”, “craniospinal irradiation”, and “metastasis]。讨论良性肿瘤的文章被排除在综述之外。
1.3. LMD的发病率和认知度不断提高
靶向治疗和免疫治疗的广泛应用显著提高了患者的生存率，包括脑转移或继发性中枢神经系统疾病患者。例如，最初接受人表皮生长因子受体2 (HER2)治疗的患者发现，通过揭示中枢神经系统疾病作为避难所的掩盖，并在其他地方提供更好的癌症控制，其脑转移率高得矛盾。免疫疗法也提高了生存率，包括脑转移瘤患者。Checkmate 227研究表明，在IV期非小细胞肺癌中，双免疫检查点抑制剂(ICI)治疗比单独化疗更能提高生存率。联合ICI方法似乎对晚期黑色素瘤有益，因为与ICI单药治疗相比，伊匹单抗（ipilimumab）加纳武单抗（nivolumab）提供了最长的无进展期和OS[总体生存期]。总的来说，生存率的提高和有限的中枢神经系统外显率可以解释LMD患者的显著比例，尽管增加的检测也可能是原因之一。
对于脑转移瘤，减少使用全脑放疗(WBRT)，而使用局部立体定向放射外科(SRS)，也导致LMD的风险增加。特别是，与术后SRS治疗相关的亚型是结节性LMD。这被认为是一种独特的LMD模式，与症状更少，生存率较高。脑转移灶术后SRS治疗发生LMD的风险约为10-15%。然而，术前SRS治疗可能会降低脑转移瘤切除术后LMD的风险。与典型弥漫性LMD相比，这种结节性LMD如图1所示。后者在MRI上沿脑膜和/或脑神经表现为特征性的线性增强或“糖衣（sugar coating）”。如上所述，结节型LMD是与术后发展相关的病灶增强区域。很难区分结节性LMD与脑转移性LMD，这使得LMD的诊断可能以前未被充分报道，但现在更普遍被认可。LMD的预后历来较差，无论采用姑息性放疗或化疗，中位生存期为数月。结节性LMD与较好的预后相关，中位总生存期(OS)为8.2个月，弥漫性LMD的为3.3个月。
图1。柔脑膜病亚型。(a)右侧顶叶多灶性结节性柔脑膜病;(b)右侧额叶结节性柔脑膜病;(c)弥漫性柔脑膜病。
随着成像方式的广泛应用，如磁共振成像(MRI)具有76%的敏感性和77%的特异性，越来越多的患者接受了对LMD检测更敏感的横断面成像。脑脊液细胞学仍然是诊断LMD的金标准，据报道具有100%的特异性;然而，敏感性约为75%。通过重复采样可以提高敏感性，但这对患者来说很麻烦。因此，CSF阴性研究可能难以解释。因此，MRI在这种情况下特别有价值，因为大脑、颅神经、脊髓或脊神经根的柔脑膜的对比增强可以支持LMD的诊断。
由于传统细胞学的局限性，人们对脑脊液循环肿瘤细胞(CTC)和脑脊液无细胞肿瘤DNA (ctDNA)等替代脑脊液诊断方法产生了兴趣。市面上有检测脑脊液中CTCs的方法，可以基于细胞表面蛋白检测肿瘤细胞，如上皮细胞粘附分子(EpCAM)， EpCAM是一种在上皮细胞中检测到的跨膜糖蛋白。流式细胞术也可用于鉴定脑脊液中的CTC，基于肿瘤细胞表面针对蛋白质的荧光标记抗体。脑脊液CTC分析允许枚举脑脊液室内的肿瘤细胞，可能代表一种生物标志物，可以监测以评估疾病反应。该技术的局限性包括有限的可用性，需要基于原发肿瘤类型检测CTC的特定检测方法，以及上皮到间质转化的可能性阻止了CTC的检测。相比之下，ctDNA分析是基于从肿瘤细胞脱落的DNA片段。先前的研究已经证实了在口咽癌和肺癌等多种恶性肿瘤中检测ctDNA的可行性。目前的研究正在评估ctDNA在预测肿瘤预后以及指导治疗决策方面的效用。在LMD的情况下，越来越多的证据表明ctDNA可以通过下一代测序(NGS)检测到，并且可以提供比CSF研究或MRI结果更高的敏感性。FORSEE试验是一项随机前瞻性试验，监测LMD患者CSF中的ctDNA，以评估最近在美国接近累积的治疗反应(NCT05414123)。
1.4. 预后及最佳治疗选择
如前所述，LMD与预后不良有关。所有LMD患者接受治疗后的中位生存期约为2-4个月，而未接受治疗的中位生存期则短得多，约为4-6周。预后存在多变性，并取决于癌症亚型、激素受体状态和突变状态。据报道，乳腺癌继发的LMD比肺癌继发的LMD预后更好。HER2阳性和激素受体阳性乳腺癌的预后优于激素受体阴性乳腺癌。表皮样生长因子(epiderlike growth factor, EGFR)突变的肺癌通过靶向治疗可延长LMD患者的生存期。
欧洲神经肿瘤协会(EANO)和欧洲肿瘤医学会(ESMO)的指南可根据肿瘤类型、存在的脑转移和全系统疾病的程度来管理LMD。然而，目前还没有已知的治疗方法来治疗与实体肿瘤相关的LMD;因此，治疗重点主要集中在姑息治疗方面。此外，大多数LMD患者会出现神经系统症状，对生活质量产生重大影响。最大限度地控制症状，同时最大限度地减少额外毒性的LMD治疗应该是这些患者考虑的首要问题。对于全身性疾病最小、表现良好且无重大神经功能障碍的患者，根据国家综合癌症网络指南，治疗方案包括中枢神经系统(CNS)穿透全身治疗或鞘内化疗(ITC)，以及基于临床情况的一系列放疗方案，包括局灶放疗、WBRT和CSI。
广泛的治疗方案可供选择，包括局灶性和全身治疗，每一种都有独特的毒性特征。鉴于LMD存在基于亚型的生存谱，因此存在个体化治疗的空间。先前确定的较好生存率的预测因素包括无大体积疾病、低CSF蛋白水平、无神经功能障碍、年龄较小、全身性疾病得到控制。Hyun等人对519例LMD患者的研究也发现，一般表现状态较好的患者(KPS≥70，脑脊液蛋白正常)治疗预后较好。不幸的是，目前还没有有效的指标来预测结果。来自德国的一个研究小组建议，为可能从某些治疗中受益的患者建立一个简单的预后评分系统将是有用的;然而，这样的评分系统并不存在。目前，患者没有很好地选择特定的治疗方案。患者选择通常具有挑战性，但对于确定理想的治疗方法以优化LMD患者的预后和生活质量尤其重要。
2. LMD的治疗方案
2.1. LMD的多种放疗选择
放射治疗是治疗LMD的常用方法。优点包括它是非侵袭性的，能够穿透血脑屏障，这是某些全身治疗所关注的。放射治疗技术不断发展，并允许更适形的治疗，这可以减少毒性，并允许潜在的剂量增加。有许多可用于治疗LMD的放疗选择，包括全脑放疗(WBRT)，立体定向放射外科(SRS)，颅脑脊髓照射(CSI)等。
2.2. 全脑放疗
几十年来，WBRT一直被广泛用于LMD。一般来说，在这种情况下，WBRT的耐受性良好。WBRT已被证明可减轻LMD患者的神经系统症状并改善生活质量。此外，有证据表明，它对改善恶心和头痛等症状最有效，而对嗜睡和癫痫发作的效果较差。尽管WBRT是一种常见的治疗选择，但并没有证明使用WBRT治疗LMD具有生存优势。此外，有强有力的证据表明，WBRT早在治疗后几周就会导致神经认知能力下降。这些神经认知变化会影响生活质量，这对寿命有限的患者来说是一个问题。临床医生通常在弥漫性LMD或大体积疾病或患者表现不佳时继续使用WBRT。
2.3. 局灶放射治疗-立体定向放射外科和外放射治疗(EBRT)
结节性LMD是一种越来越被认可的现象，在手术切除或不进行SRS治疗的脑转移。这通常发生在切除瘤腔或其附近。一项小型回顾性研究显示，补救性SRS治疗已得到使用，并可能提高生存率。这项回顾性研究观察了29例术后SRS治疗后发生LMD的患者，发现补救性SRS治疗导致的中位OS为25个月，而补救性WBRT导致的中位OS为5个月(p = 0.04)。另一项针对147例患者的多中心回顾性研究发现，与补救性WBRT相比，补救性SRS治疗结节性LMD的第二次复发风险更高(68%对40%，p = 0.02);然而，两组之间的生存率没有差异。因此，考虑对有限LMD进行补救性SRS，而对广泛的颅内疾病或随后的复发保留WBRT，可能是合理的。据我们所知，关于使用SRS治疗与既往手术或SRS治疗脑转移无关的LMD的可用数据很少。局灶性LMD引起脑脊液阻塞的患者也可考虑局部放疗，如SRS治疗。
局灶放疗的其他适应症，如分次EBRT，尚不清楚。潜在的应用将是有限的脊柱疾病或恶性脊髓压迫。考虑到附近脊髓的剂量限制，分割放疗是首选，这将限制SBRT技术的应用。在之前的文献中并没有很好地描述分割EBRT治疗脊柱病变的使用，但NCCN和EANO等指南建议这是一种选择。一项回顾性研究报道，在14例接受局灶性脊柱放射治疗的患者中，最常见的治疗方案是10次30 Gy。对于恶性脊髓压迫，如果在症状发作后不久给予姑息性局灶放射治疗，可减轻神经系统症状。
2.4. 颅脑脊髓照射
CSI使用外放射治疗技术靶向整个颅脑脊柱轴。CSI是治疗包括髓母细胞瘤在内的一些原发性脑肿瘤以及LMD的重要基石。鉴于LMD倾向于扩散到整个中枢神经系统，CSI是一种潜在的治疗选择，选择具有良好特征的患者。CSI可用于诊断时有限LMD的预防，或用于姑息治疗以改善症状或提供暂时的疾病控制。考虑到使用CSI时治疗的大容量，通常伴有明显的急性副作用，包括恶心、呕吐和淋巴细胞减少。因此，先进的适形技术，包括质子放疗及其组织保留特性，在这种情况下一直很有兴趣。
迄今为止，CSI仍然是最常用的光子放射治疗。随着治疗计划的进步，CSI的光子技术也随着时间的推移而显著发展。CSI历来采用三维适形放射治疗(3DCRT)进行。这包括使用相对侧束治疗大脑，通常使用1-2个后视野治疗脊柱轴。这在技术上具有挑战性，患者排列和剂量异质性经常出现困难。剂量热点在颅脑和上脊髓野交界处，上、下脊髓野之间普遍存在剂量不足，导致剂量分布不规则。在整个治疗过程中，匹配场和随后的剂量羽毛化以匹配野连接增加了复杂性。近年来，由于剂量分布的改善，对某些危及器官的剂量减少，以及计划的稳健性，更适形的技术如调强放射治疗(IMRT)和体积调强电弧治疗(VMAT)被采用。通过建模也有一个建议，由于减少了组织暴露，现代技术的继发性恶性肿瘤的风险更低。然而，尽管使用了现代光子技术，CSI仍与严重的急性副作用相关，如恶心、呕吐和淋巴细胞减少。一项研究发现，光子CSI23患者出现骨髓抑制(69%)、吞咽困难(56%)、粘膜炎(44%)和恶心(19%)。这些不良反应会对生活质量产生重大影响，并可能导致停止治疗。CSI的毒性，如骨髓抑制，也会影响患者恢复全身治疗的能力，这可能会影响预后。然而，CSI技术仍在进步，并显示出前景。至少有一家机构使用VMAT结合椎体保留技术治疗LMD患者，并发现毒性特征有利，与质子CSI相当[62]。这可能为没有质子CSI的机构提供一个可行的替代方案。
质子放射治疗是一种粒子放射治疗，其剂量分布更可预测。已知它比传统的光子辐射更能减少对邻近和远处器官的辐射暴露(图2)。质子具有许多具有治疗优势的特定特性。质子是带电粒子，可形成能量沉积的特征深度-剂量曲线，称为Bragg曲线。发生这种情况的部分原因是质子能够随着深度的变化而不断减速。当这些粒子失去速度时，它们的能量损失率或线性能量转移(LET)更大。最高剂量沉积点被称为布拉格峰，超过这个点的剂量是最小的，因为质子会突然停止。质子的复杂计算和建模利用了这一点，并允许以可忽略不计的退出剂量对预定目标进行精确治疗。随着时间的推移，质子放疗在恶性放射敏感肿瘤中的应用稳步增加。
图2。光子与质子颅脑脊髓照射技术。(a)彩色清洗剂量分布的质子颅脑脊髓照射;(b)彩色洗剂量分布的VMAT光子颅脑脊髓照射。
质子放疗在美国越来越多地应用于儿科恶性肿瘤。质子CSI有许多理论上的好处。现在，它已成为任何需要CSI的儿童脑肿瘤的公认标准，如髓母细胞瘤。此外，先前对成人髓母细胞瘤患者的研究表明，质子CSI是安全的，可以显著减少急性反应，如血液和胃肠道毒性。Brown等的一项研究直接比较了质子CSI和光子CSI患者，发现质子CSI患者需要抗吐药的恶心率明显较低(26%对71%)，需要药物管理的食管炎(5%对57%)和淋巴细胞减少(48%对65%)的发生率显著降低。人们对质子治疗的费用存在担忧;然而，最近一项针对成人髓母细胞瘤的质子与光子CSI的探索性成本分析显示，两种方式的成本没有显著差异。
迄今为止，只有一项随机前瞻性研究直接比较了质子CSI和光子放射治疗LMD。Yang等进行了一项II期试验，发现质子CSI的无进展生存期(PFS)获益(7.5个月对2.3个月)，以及使用光子累及野放疗( photon involved-field radiotherapy IFRT)的OS获益(9.9个月对6.0个月)。在本研究中，IFRT被定义为针对有症状病变的WBRT或局灶性脊柱放疗。在本试验中没有发现急性3级或4级毒性的差异。值得注意的是，所有患者的中位生存期比之前的许多报告都要长(6.0个月，而历史上是2-4个月)，这可能是由于选择偏倚。虽然这些结果很有希望，并且已经为一些机构的实践提供了信息，但需要进一步验证III期前瞻性数据，例如NRG BN014，这是一项批准的质子CSI与IFRT治疗乳腺癌或非小细胞肺癌LMD患者的3期随机临床试验。
2.5. 化疗和靶向治疗
LMD的有效全身治疗方案高度依赖于原发肿瘤类型、靶向突变的存在和中枢神经系统的穿透能力。与LMD相关的最常见组织学是非小细胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌，两者都有广泛的潜在全身治疗选择。
对于非小细胞肺癌，三分之一的患者携带EGFR突变，其中奥希替尼(抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI))可以有效渗透中枢神经系统，包括柔脑膜转移。此外，与野生型NSCLC相比，NSCLC中的EGFR突变似乎是发生LMD的危险因素。先前的一项研究表明，复发时使用奥希替尼可改善伴有LMD的EGFR突变型NSCLC的PFS。在这项研究中，患者必须在之前的EGFR定向TKI治疗后出现LMD和进展。在本研究中，奥希替尼的客观有效率至少为41%。其他抗EGFR药物如阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼（afatinib, erlotinib, and gefitinib）在LMD中显示出活性。在随后的汇总分析中，243例与EGFR突变NSCLC相关的LMD患者接受EGFR靶向TKI，接受任何EGFR-TKI的患者的中位PFS为9.1个月，中位OS为14.5个月。在这项研究中，奥西替尼在先前接受EGFR-TKIs治疗的患者亚组中显示出显著延长PFS和OS。间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变在不到10%的非小细胞肺癌中发现。双ALK和ROS1抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）与长达22个月的持久中枢神经系统反应相关。对ALK抑制剂阿莱替尼（alectinib）的应答也有报道。
另一方面，在乳腺癌中，主要考虑的是激素受体的状态。JER -2阳性乳腺癌患者的中枢神经系统转移率较高。曲妥珠单抗是首个对HER-2阳性乳腺癌患者有明显生存益处的HER-2抗体药物，其死亡风险可降低33%。有许多抗HER-2药物具有高中枢神经系统外显率和可耐受的毒性，如德曲妥珠单抗（优赫德）[trastuzumab deruxtecan]。ROSET-BM研究的证据表明，德曲妥珠单抗(fam-trastuzumab-deruxtecan (T-DXd)，T-DXd)治疗与乳腺癌LMD患者良好的PFS和潜在的OS获益相关。在本研究中，LMD患者12个月的PFS和OS分别为60.7%和87.1%。对于难治性重度治疗前HER-2乳腺癌合并LMD, TKI奈拉替尼似乎是安全有效的。本研究中位OS为8个月，中位PFS为3.5个月。对于没有靶向突变的患者，可以使用细胞毒性化疗方案，尽管通常比靶向治疗效果差得多。已知对乳腺癌LMD有效的常见单药包括大剂量甲氨蝶呤和卡培他滨[methotrexate and capecitabine]。
鞘内化疗(ITC)用于治疗LMD已有几十年的历史，但疗效一般。最常用的ITC药物是甲氨蝶呤、噻替派和阿糖胞苷（methotrexate, thiotepa, and cytarabine.）。先前的一项随机前瞻性试验发现，与全身治疗相比，鞘内化疗对乳腺癌患者的生存没有好处，并且与神经毒性发生率增加有关。本研究患者随机接受ITC或非鞘内治疗，两组间OS无显著差异(18.3周vs 30.3周，p = 0.32)。此外，一项对LMD患者进行全身治疗和放疗并伴有或不伴有鞘内化疗的回顾性研究发现，中位OS(每组4个月)无差异[87]。虽然鞘内(IT)治疗与常规化疗的疗效有限，但IT免疫治疗或IT靶向治疗可能有作用。例如，在一项对43例黑色素瘤相关LMD患者进行IL-2治疗的研究中，中位OS为7.8个月。另一项研究发现，脂质运载蛋白-2 (lipocalin-2, LCN2)的表达对脑脊液内肿瘤细胞的存活至关重要。LCN2允许肿瘤细胞与巨噬细胞竞争铁，从而在恶劣的、营养贫乏的CSF环境中存活。这导致了用于治疗LMD的IT铁螯合剂去铁胺的开发，该药物正在进行临床试验，编号为NCT05184816。根据目前的证据，使用IT治疗LMD只能在具有良好的表现状态，控制全身性疾病，没有中枢神经系统渗透的全身性治疗选择或在临床试验背景下的超选择性患者中是合理的。
2.6. 免疫疗法
在过去的十年中，各种恶性肿瘤的免疫治疗选择稳步增加。包括ICI在内的免疫疗法的CNS外显性的研究对CNS转移的设置特别感兴趣。以前认为，由于血脑屏障(BBB)和缺乏淋巴引流，中枢神经系统具有“免疫特权”，与身体其他部分分离。最近的研究表明，情况并非如此，如果产生强大的免疫反应，免疫系统可以绕过血脑屏障。
程序性细胞死亡1 (PD-1)、程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)和细胞毒性淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)抑制剂已被证明对某些实体肿瘤(如非小细胞肺癌和黑色素瘤脑转移)具有有效的颅内活性。纳武单抗（Nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab）单独或联合使用可提高黑色素瘤的无进展生存期。双重ICI治疗也被证明是有益的;先前的研究表明，在IV期非小细胞肺癌中，使用它比单独化疗更能提高生存率。联合方法似乎适用于晚期黑色素瘤，因为与ICI单药治疗相比，ipilimumab加nivolumab提供了最长的无进展期和OS。双重ICI治疗与显著毒性相关，接受纳武单抗和伊匹单抗的患者中有55%发生3级或4级事件，最常见的是腹泻、皮疹、转氨酶水平升高和结肠炎。使用派姆单抗（pembrolizumab）治疗非小细胞肺癌(NSCLC)引起的脑转移瘤也获得了有限的脑反应。这些药物，连同许多其他的新型药物，正受到积极的研究，特别是脑转移。
免疫治疗LMD的具体作用尚未明确。最近两项关于派姆单抗（pembrolizumab）治疗LMD患者的II期研究发现，pembrolizumab是安全且潜在有益的。一项使用派姆单抗治疗实体肿瘤LMD的单臂II期研究显示，3级及以上毒性发生率为40%，且不影响生存期(3个月生存率为60%)[96]。另一项评估派姆单抗在该人群中的II期研究发现，在13例患者中，3级或更高级别毒性的发生率为15%，中枢神经系统反应率为38%。在这两项研究中，大多数患者患有乳腺癌引起的LMD(分别为85%和62%)。关于联合ICI治疗的使用也有强有力的数据。一项研究观察了在LMD的情况下使用纳武单抗和伊匹单抗联合治疗，其中包括18例患者，总体上发现是安全的，尽管应该注意的是，三分之一的患者在这项研究中出现了3级或更高的毒性。这些毒性包括疲劳、恶心、皮疹和发烧，这些通常在使用免疫治疗药物时出现。
2.7. 联合治疗-放射治疗+免疫检查点抑制剂
最近，人们对包括LMD在内的转移性癌症的联合治疗产生了兴趣。一个引起人们兴趣的领域是使用放射治疗联合ICI治疗。放疗和ICI联合治疗的有效性背后的一般原理是通过辐射增强抗原呈递细胞(APC)激活和T细胞启动，以及PD-1/PD-L1抑制剂激活慢性T细胞后的逆转免疫衰竭。此外，还有一种被称为远隔（abscopal）效应的现象，定义为在治疗领域之外的肿瘤生长抑制，这种现象可能是由ICI和放射治疗联合引起的，此前已有文献记载。先前的研究表明，大分割放疗与ICI治疗(如抗CTLA-4抗体)联合可诱导远隔效应。一项研究表明，当单次分割SRS与伊匹单抗联合使用时，具有类似远隔效应，在伊匹单抗之前或同步使用SRS治疗时，可以看到较大的反应。在这项研究中，20%的患者有3级或4级毒性，其中大多数发生在伊匹单抗剂量后一个月内给予SRS治疗。这些不良事件包括腹泻、皮疹、疲劳、癫痫发作和中枢神经系统出血。值得注意的是，这些先前的研究使用了消融剂量的局灶放疗。据推测，用更常规剂量的辐射治疗大容积可能会对APC和其他免疫原性细胞产生负面影响。例如，HN004试验评估了在头颈部鳞状细胞癌放疗中加入德瓦鲁单抗（durvalumab）的效果，发现对于不符合顺铂标准治疗的患者，生存率和PFS明显低于标准治疗。目前尚不清楚其他大剂量的治疗，如CSI，是否也可能导致与ICI联合治疗时疗效下降。
关于LMD联合治疗的数据有限;然而，它们可以从脑转移的文献中推断出来。一项荟萃分析研究了使用SRS和ICI治疗脑转移瘤，发现这两种方式同时使用是安全的，并且可能比序贯治疗更有效。在Lehrer等的荟萃分析中，联合ICI和SRS治疗的1年局部控制为89.2%，而非同步治疗的为67.8%。在合并ICI和SRS的人群中，放射性坏死的发生率没有显著差异(所有研究中为5.3%)。其他研究进一步支持免疫治疗联合SRS治疗多种组织学脑转移瘤的安全性和有效性。一项针对两例黑色素瘤LMD患者的小型回顾性病例系列研究表明，在ICI单药治疗失败后，在ICI治疗中加入同步质子CSI具有良好的耐受性，并且似乎具有良好的结果。
3. 正在进行的试验
根据clinicaltrials.gov的数据，目前有6项试验招募了接受放疗作为治疗一部分的LMD患者(表1)。其中4项试验正在研究使用靶向药物联合治疗或免疫治疗与放疗联合治疗。一项在丹麦开放的试验正在评估质子CSI治疗LMD的II期试验(NCT05746754)。作为近期随机II期试验的后续研究，一项比较质子CSI与IFRT的III期前瞻性试验NRG BN014最近已被NRG肿瘤学批准。
表1。包括放射治疗在内的柔脑膜病治疗的积极临床试验。
4. 未来的发展方向
虽然LMD的预后一直很严峻，但最近的进展和正在进行的研究已经显示出有希望的结果。新的治疗方法旨在通过开发更有效或强化的治疗方法来改善这一人群中令人沮丧的控制率和生存率。新的靶向治疗和免疫治疗不断出现，可以单独使用或与其他治疗联合使用，以潜在地改善结果。特别是，关于放射治疗与免疫治疗联合的初步研究表明，它是安全的，并可能提供一些改善结果的证据，但需要进一步研究。具体地说，考虑到免疫治疗在实体瘤中表现出的颅内活性，使用SRS联合免疫治疗的局灶放射将是有趣的。
目前，LMD患者有多种治疗选择，每一种都有可能影响生活质量的特定毒性。鉴于这一组患者的生存率可能是可变的，因此根据预后对患者进行分层是很重要的。预后较好的患者可能受益于更强化的治疗，或者相反，可能受到与这些治疗相关的亚急性或慢性毒性的影响。预后较差的患者可能从有效的治疗中获益最多，急性毒性最小。目前，没有可用的指南来帮助指导患者的选择。需要经过验证的指标来预测预后，从而指导治疗决策。
有前瞻性数据表明质子放射治疗CSI治疗LMD的益处。Yang等提供的II期证据表明，质子CSI治疗乳腺癌和非小细胞肺癌的LMD具有可接受的毒性。在更大的前瞻性随机研究中进一步验证正在进行中。如果明确的研究证实质子CSI在这一人群中的有效性，它可能导致LMD管理的更大规模的实践改变。患者选择指标缺乏，并且对于确定诸如CSI等积极治疗的最佳候选人仍然很重要。
5. 结论
在一些转移性癌症患者中，柔脑膜疾病是一种毁灭性的发展。虽然LMD与预后不良有关，但有许多可用的治疗方案或正在积极研究中。随着时间的推移，放射治疗和全身治疗在LMD治疗方面不断发展和改进。目前，没有有效的工具来对患者进行分层，这使得最佳治疗选择具有挑战性。为LMD患者量身定制最佳治疗方案需要仔细考虑多种因素:肿瘤组织学、可靶向突变、疾病程度、表现状态、获得治疗等。一部分LMD患者可能有更有利的预后，并可能受益于更积极的治疗，但由于生存期较长，他们容易出现亚急性或晚期毒性。改善患者选择和预后预测因素对于确定最适合积极治疗的队列至关重要。新的治疗方法，如质子CSI和联合CSI和ICI治疗，预计将通过更大的随机前瞻性研究进行验证。
