《Neurosurgery》杂志2024年8月22日在线发表复旦大学附属华山医院的HeWenqian, YaoShun, YuYifei, 等撰写的《静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的治疗策略和长期疗效:367例单中心回顾性研究。Treatment Strategies and Long-Term Outcomes in Silent Corticotroph Adenomas: A Single-Center Retrospective Study of 367 Cases》（10.1227/neu.0000000000003142）。

背景和目的:

静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCA)是一种高风险的垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)，其表现出比其他无功能PitNET更具进袭性的行为。一些SCAs在全切除术(TR)后会复发。我们的目的是探讨鼻内镜手术治疗SCAs后的长期疗效，并探讨术后的最佳治疗方法。

静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCA)是垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)的一种亚型，不产生过量促肾上腺皮质激素(ACTH )，临床上表现为无功能的PitNET (NF-PitNET)。SCAs占所有NF - PitNET的5% - 19%，占所有促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的20%。在2017年WHO分类中，根据细胞谱系对2种SCA进行了细化。随着垂体限制性转录因子(TPIT)免疫组化的实施，更多TPIT阳性的ACTH 阴性垂体肿瘤被识别为SCAs。然而，尚缺乏对于T-pit阳性ACTH 阴性SCAs的特点及临床行为的研究。

先前的研究报道，与NF-PitNETs相比，SCA 具有较高的复发率和较低的无进展生存期，这使其被归类为高风险PitNETs肿瘤手术总切除(GTR)为既往治疗;然而，SCAs通常表现出侵袭海绵窦(CS)的行为，使得GTR的实现是一项困难和危险的任务。残留在CS内的微小肿瘤，可能无法通过MRI显示，也无法通过激素检测早期发现，这可能是复发的潜在原因假包膜内残留的肿瘤组织如果不切除也可能是复发的原因。我们假设，一旦SCA在手术中与垂体或鞍膈出现不规则界面或侵袭CS，即使术后3个月MRI未发现明显肿瘤，在术后长期随访中也有可能再生长。迄今为止，仍缺乏大规模的研究来评估SCAs术中发现与术后处理之间的关系。

本研究报告了376例接受内镜鼻内手术(EES)的SCAs患者。我们调查了患者的临床特征，回顾了术中发现，并讨论了手术结果和随访处理。我们证实了我们的假设，并表明术中细微差别和术后立体定向放射外科(SRS)影响患者的预后。

方法:

回顾性收集367例接受鼻内镜手术的SCAs的临床资料和术中视频。根据术后3个月的MRI结果将患者分为TR组和次全切除组。在术中近距离观察肿瘤与垂体、鞍膈、鞍内侧壁海绵窦关系的基础上，将TR组患者进一步细分为大体全切除(GTR)组和近全切除(NTR)组。STR组患者分为STR +观察组(STR +OB)和STR +辅助立体定向放射外科组(STR + SRS)。使用Kaplan-Meier分析比较这些亚组的无事件生存率。

研究设计和参与者

本研究经我院伦理审查委员会批准。该研究不需要患者同意。我们回顾性分析了2012年9月至2022年6月期间我们团队中接受EES治疗的2381例NF-PitNETs患者。SCAs被定义为TPIT免疫染色阳性，ACTH 免疫染色阳性或阴性，无库欣综合征或高皮质醇血症的临床或实验室特征。排除有Crooke透明样变的PitNETs和术后皮质醇<1 ng/mL或缺乏随访图像的患者(见补充数字内容，http://links.lww.com/NEU/E425中的图S1)。

临床资料包括年龄、性别、临床表现、内分泌评估、MRI图像、手术视频和随访资料。巨大的PitNETs定义为术前磁共振造影显示主直径> 40mm的肿瘤。术前生化检查包括血清皮质醇、ACTH 和甲状腺功能检查。长期垂体功能是由激素替代的状态和结果决定的。低皮质醇血症定义为8:00 AM血清皮质醇水平<5 μg/dL并伴有肾上腺功能不全或使用糖皮质激素替代治疗的症状。甲状腺功能减退定义为游离甲状腺素水平低(<1.89 ng/dL)，促甲状腺激素水平正常或低(<4.34 μIU/mL)。术前垂体功能减退定义为下丘脑-垂体-肾上腺和下丘脑-垂体-甲状腺功能减退。

手术程序和术中发现

所有EESs均由3名神经外科专家完成。神经外科医生坚持同样的手术策略。肿瘤侵袭蝶窦及斜坡区切除后，切开鞍硬脑膜。我们进行了切片切除并检查假包膜的存在。在充分的内部减压后，我们尽量从根本上去除假包膜，同时保护正常的垂体。在近距离检查中，我们目视评估肿瘤与脑垂体之间的界面，以及正中海绵窦壁（）(MWCS)和鞍膈的完整性（the integrity of the medial wall of the CS (MWCS) and diaphragm.）。当肿瘤侵袭海绵窦或鞍上池时，我们打开MWCS和鞍膈进行进一步切除。

通过回顾术中视频，证实CS侵袭情况如下:(1)MWCS粗糙，存在小梁或肿瘤种殖（MWCS was rough with trabeculae or tumor seeding）；(2)MWCS被肿瘤破坏、侵蚀或穿孔。鞍膈或鞍上(D/S)侵犯定义如下:(1)肿瘤穿透垂体囊，与鞍紧密粘连;(2)肿瘤切除后鞍膈粗糙;(3)肿瘤与鞍上神经血管结构紧密粘连。鞍上扩展定义为肿瘤穿透鞍膈孔进入鞍上池。

放射影像学评价、肿瘤复发和进展

所有患者术前、术后3个月及每年行垂体MRI对比增强检查。两名经验丰富的放射科医生根据术后3个月的MRU确定肿瘤切除的程度。完全切除(TR)定义为MRI上没有增强残余肿瘤。结合术中发现，我们进一步将TR分为近全切除(NTR)组(术中视频显示CS或D/S侵袭，术后MRI显示无肿瘤残留)和GTR组(除NTR PitNETs外)。次全切除(STR)被定义为术后3个月MRI上存在残留肿瘤。未能达到TR的患者通常被建议接受计划的SRS。

复发被定义为在TR后MRI上发现肿瘤的外观。进展被定义为在一段时间的观察或SRS后残留肿瘤体积的增加。无事件生存期(EFS)定义为从治疗到肿瘤进展或复发的首次证据之间的时间间隔。

结果:

头痛(27.5%)和视力下降(55.3%)是最常见的症状。167例(45.5%)患者术中确认海绵窦(CS)侵袭。术后将175例(47.7%)、83例(22.6%)、32例(8.7%)、77例(21%)患者分为GTR组、NTR组、STR +OB组、STR + SRS组。平均随访时间40.9±25.8个月。GTR、NTR、STR +OB和STR + SRS组分别有0例、17例(20.5%)、9例(28.1%)和4例(5.2%)患者出现PitNET复发或进展。NTR组无事件生存分布与STR  +OB组的相似(P = 0.696)，显著低于STR + SRS组(P = 0.008)。促肾上腺皮质激素(ACTH )阴性SCAs术前ACTH 水平较低，且比ACTH 阳性SCAs更容易侵袭CS（海绵窦）。

患者人口统计学，手术结果和并发症

共纳入367例SCA患者(男性44例，女性323例)，主要人口学信息见表1。头痛和视力受损是SCA患者最常见的两种症状。27.5%的患者出现头痛，55.3%的患者出现视力受损。以大腺瘤(62.7%)和巨瘤(32.7%)居多。术前MRI分别有42例、67例、100例、96例和62例患者被划分为Knosp 0级、1级、2级、3级和4级。回顾术中视频，167例(45.5%)患者在内镜下发现侵袭CS，其中Knosp分级为0 = 0%，1 = 9%(6/67)，2 = 24%(24/100)，3 = 78.1%(75/96)，4 = 100%(62/62)。其他侵袭部位包括蝶窦、斜坡和鞍上区。无患者出现脑膜炎、脑积水、颈内动脉损伤或新发颅神经障碍。多数病例术后垂体功能改善。术后2.7%的患者出现肾上腺功能减退，而6%的患者出现甲状腺功能减退。术后新发肾上腺功能减退5例，新发甲状腺功能减退13例。结果总结于表2。术后MRI诊断为TR的患者258例(70.3%)，术中视频显示有61例SCAs侵袭CS, 14例侵袭D/S, 8例同时侵袭CS和D/S，因此83例患者被亚分类为NTR。有109例(29.7%)患者未能达到TR，且肿瘤体积较大，CS侵袭、鞍膈侵犯、斜坡侵袭比例较高(表2)。影像学显示90.8%的残余肿瘤分布于CS。

长期随访结果和管理

平均随访时间40.9±25.8个月(9 ~ 106个月)。在NTR组中，17/83例(20.5%)患者在19.6个月(范围9-63个月)时肿瘤复发，其中4例复发于鞍内，13例复发于CS(表3，图1)。D/S侵袭的SCAs复发率为4/22 (18.2%)，CS侵袭的SCAs复发率为13/69(18.8%)。在17例肿瘤复发患者中，12例患者行补救性放射外科，3例患者在肿瘤未明显生长前再次切除，2例患者采用观察策略(见数字内容补充表S1, http://links.lww.com/NEU/E425)。在整个随访过程中，GTR患者无复发。在STR组中，77/109(70.6%)患者在STR后进行了SRS治疗，平均时间间隔为4.4个月。9例(28.1%)患者接受观察，4例(5.2%)患者接受SRS(优势比:7.533;95% CI 2.213 ~ 26.730;P < 0.001)。在出现进展的时候，在STR +OB组5例行补救性放射外科，4例再手术(见数字内容补充表S2, http://links.lww.com/NEU/E425)。STR + SRS组1例再次手术，3例建议进一步干预，但均选择观察，随访MRI未见进一步进展。TR组的EFS与STR + SRS组的相似(P = .755)，显著高于STR  +OB组(P < .001)(图2)。TR、STR + SRS和STR  +OB组的估计2年进展率分别为5.8%、5%和20%。

图1。复发性SCA伴D/S侵袭的图像。A，术中图像显示SCA侵袭鞍膈。B，术中图像显示受影响硬脑膜的电凝烧灼。C，术前MR图像。D，肿瘤切除后三个月MR图像。E，肿瘤切除后两年的MR图像。D/S，鞍隔或鞍上;MR，磁共振;SCA，静默性促肾上腺皮质脊髓细胞腺瘤。

图2。TR组、STR联合辅助放疗组(STR + SRS)和STR联合观察组(STR + OB)无Kaplan-Meier事件生存期比较。SRS，立体定向放射外科;STR +OB，次全切除术后观察;TR，全切除术。

TR组和STR组预后不良的预测因素

为了探讨TR组患者复发的影响因素，我们进一步比较了复发与非复发患者临床特征的差异。确定CS侵袭和D/S侵袭等参数(见数字内容补充表S3, http://links.lww.com/ NEU/E425)。Cox回归显示CS侵袭(优势比:10.267;95% ci 3.27-32.235;P < 0.001)和D/S侵袭(优势比:3.261;95% ci 1.06-11.303;P = .04)是2个显著的复发预测因子(图3)，是区分GTR和NTR的关键因素。NTR组的EFS明显短于GTR组(P = .001)(图4A)。GTR组和NTR组的2年复发率分别为0%和19.1%。然后，我们比较了STR组中进行性和非进行性SCA的特征(见补充数字内容中的表S4, http://links.lww.com/NEU/E425)。SRS与STR患者EFS增加密切相关(优势比:7.448;95% CI 1.078 ~ 51.441, P = 0.042)，而ACTH 免疫染色、Ki-67、残留肿瘤大小和性别无统计学意义。

图3。全切除术组复发的相关因素。ACTH,促肾上腺皮质激素;CS，海绵窦;D/S，鞍隔或鞍上;OR，优势比;SS，蝶窦。

图4。SCAs不同亚组的Kaplan-Meier EFS。A，内镜下GTR与内镜下NTR的EFS比较。B, NTR组、STR + SRS组和STR +OB组的比较。C, ACTH阴性SCAs与ACTH阳性SCAs的比较。ACTH，促肾上腺皮质激素;EFS，无事件生存期;GTR:总全切除;NTR，近全切除;SCA，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤;SRS,立体定向放射外科;STR + OB ，次全切除术后观察。

NTR组、STR +OB组和STR + SRS组预后比较

为了确定辅助SRS在SCAs中的作用并探讨NTR组的结局，我们对NTR、STR +OB和STR + SRS组进行了Kaplan-Meier生存分析(图4B)。NTR组的EFS与STR  +OB组差异无统计学意义(P = 0.696)，但显著低于STR + SRS组(P = 0.008)。与STR  +OB组相比，STR + SRS组的EFS显著高于STR  +OB组(P = 0.005)，提示SRS对预后有保护作用。

ACTH (+)与ACTH (-) SCAs的特性比较

ACTH 免疫染色结果显示，ACTH 阳性172例(46.9%)，ACTH 阴性195例(53.1%)(表4)。ACTH 阳性患者术前ACTH 水平较高(40.94±26.70 vs 59.81±57.86,P = 0.001)，高Knosp级肿瘤比例较低(36% vs 48.2%， P = 0.02)， CS侵袭率较低(39.5% vs 50.8%， P = 0.036)， GTR发生率较高(52.9% vs 43.1%， P = 0.06)。Kaplan-Meier分析显示，ACTH 阳性组的EFS率与ACTH 阴性组的相似(P = 0.632)(图4C)。

讨论：

在这项研究中，我们报告了大量SCA患者回顾性队列的长期随访结果，特别关注术中观察和术后结果。我们的研究结果表明，如果不完全切除，SCAs是明显进袭性的PitNETs，复发率高达26/115(22.4%)。当观察到SCA侵袭MWCS、鞍膈或鞍上神经血管结构时，即使术后MRI显示没有明显的肿瘤残留，也有很高的肿瘤进展倾向。因此，我们建议对这些患者进行更积极的管理。SRS可以有效地阻止STR和NTR患者残留肿瘤的再生长，而GTR SCAs则不能。

自2017年引入T-PIT以来，SCA获得了越来越多的关注;表5总结了近年来的相关研究。我们的队列显示明显的女性优势(89.9.5)，与先前的研究一致。视力障碍是主要的临床表现，93%归类为大腺瘤和巨大腺瘤，这与以往的研究一致。以往的研究通常使用Knosp分级系统来定义CS侵袭;但是，存在一定的错误分类的可能性.在本研究中，我们强调评估术中发现的重要性。高分辨率内镜技术的整合可以更精确地评估MWCS的完整性。

我们的研究探讨了SCA管理中的临床进袭性和复发风险。结果显示，TR组复发率为6.2%，平均复发时间为17.6个月，表明TR不能消除复发的风险。在报道的系列中，Jiang组的复发率为17.8%，Strickland组的复发率为12%。术后MRI可能无法检测到细小残留的PitNETs，导致术后影像与实际切除程度存在差异。因此，术中发现和术后MRI在评估肿瘤切除成功与否方面起着至关重要的作用。

由于SCAs的进袭性和高复发率，通过切除所有肿瘤相关实体(包括假包膜、与垂体、CS和鞍隔的不规则界面)来实现根治性切除可能会延长EFS。我们建议术前结合临床特征(如性别和年龄)使用磁共振图像来预测PitNET是否为SCA。我们建议使用基于术中观察的量身定制策略预防肿瘤复发(图5A-5F)。存在光滑界面的表明GTR成功，与复发风险降低相关。建议切除肿瘤与正常垂体交界处的疑似肿瘤组织，可行时再进行假包膜切除。虽然切除MWCS存在固有的风险，包括出血、可视性受损和潜在的肿瘤植入CS，但对于CS侵袭概率低的病例(Knosp I或II级)，可以考虑烧灼。切除受影响的MWCS可能有助于降低CS侵袭病例的复发率，如Knosp 3级和4级。当面对完整粗糙的鞍膈时，进一步切除可能导致高流量脑脊液漏，增加颅内感染风险，建议对可疑部位进行低功率双极电凝。一旦肿瘤突破鞍膈并侵袭鞍上池，我们建议切除受影响的鞍膈并切除肿瘤的鞍上部分。

值得注意的是，SCA预测方法的准确率为86.7%，一些非SCA无功能腺瘤可能被误诊为SCA，因此，采取积极的手术策略增加了不必要的风险。决策应基于对患者偏好、年龄、病史、身体状况、垂体功能、术中发现和外科医生经验的综合考虑。

辅助放射治疗在SCA切除后的作用一直是一个有争议的话题。一些研究显示SRS治疗后复发率显著下降，而另一些研究则没有发现差异。Bradley报告说，接受放射治疗的患者复发率为20%，未接受放射治疗的患者复发率为36%。最近的一项研究表明，60%未进行残留放射治疗的SCA患者的肿瘤进展，并且在SCAde STR术后进行放射治疗的患者的进展率与接受GTR患者的相似。放射治疗可能提高患者的无事件生存期。然而，Fountas等人报道，在SCAs中，接受或不接受辅助放疗的复发率分别为4.88例和5.41例/ 100人-年，并且放疗并不能阻止所有患者的肿瘤再生长。然而，这些结果来自小样本研究，放疗的作用仍然存在争议。

我们对相对较大的患者队列的研究证实，STR后立体定向放疗改善了临床结果，使其成为SCAs的有益治疗方法。对于NTR，术后MRI未见明显肿瘤，可考虑行SRS治疗，并建议密切随访（Our research on a relatively larger cohort of patients affirms that stereotactic radiation therapy after STR improves clinical outcomes, making it a beneficial treatment for SCAs. In cases of NTR, where postoperative MRI shows no visible tumor, SRS can be considered and close follow-up should be recommended.。

鉴于SCA的高危特点，我们提倡多学科讨论制定术后管理。详细的神经外科记录关于肿瘤与垂体，CS，鞍膈和鞍上神经血管结构的关系是无价的。结合术后MRI扫描、肿瘤病理及患者特点，并给出辅助放疗或观察的建议。放射科医生可以在放射治疗期间专注于可疑区域，减少复发率。立体定向放射治疗，特别是伽玛刀治疗，提供了精确的辐射和最小的附带辐射损伤（Our research on a relatively larger cohort of patients affirms that stereotactic radiation therapy after STR improves clinical outcomes, making it a beneficial treatment for SCAs. In cases of NTR, where postoperative MRI shows no visible tumor, SRS canbe considered and close follow-up should be recommended.）。

ACTH 阳性和ACTH 阴性SCAs的特点和预后比较分析仍然有限。在我们的队列中，相当大比例(53.1%)的SCAs为ACTH 阴性，这突出了TPIT免疫染色在识别这些病例中的重要性。基于传统病理分类的SCA与NF-PitNET的比较研究不能反映客观的临床特征，存在上述局限性。ACTH 阴性SCAs与较低的ACTH 水平、较高的Knosp分级、较高的海绵窦侵袭率和较低的术后GTR率相关。SCA病理类型对EFS无显著影响。近年来，我们利用单细胞测序技术鉴定出一些与SCAs分化和预后相关的分子标记未来的研究，包括更大样本量的长期随访研究和分子机制的调查，是有必要的。

结论:

SCAs常见侵袭CS（海绵窦），常无法全切除（GTR）。建议根治性手术及密切随访。术后残余肿瘤应考虑早期辅助SRS治疗。

SCAs表现出进袭性的临床行为，具有很高的进展和复发率。我们强调了积极切除的重要性和SCA术后SRS治疗的益处，以获得良好的结果。关于肿瘤与垂体、CS、鞍膈和鞍上神经血管结构的关系的详细神经外科记录对于制定有效的术后管理策略是非常宝贵的。