MET新视界｜伯瑞替尼治疗PTPRZ1-MET（ZM）融合基因阳性高级别胶质瘤一例，显著提高总生存获益

脑胶质瘤作为难治性的颅内原发性恶性肿瘤，其发病率约占所有颅内肿瘤的46%。目前，手术治疗、放疗和化疗是脑胶质瘤临床治疗的三大主要武器。然而，这些治疗方法仍面临着高致残率和高死亡率的严峻挑战。因此，寻找新的治疗策略和药物，尤其是那些能够针对特定分子靶点并有效穿透血脑屏障的药物，对于改善胶质瘤患者的预后至关重要。本文描述了一例PTPRZ1-MET（ZM）融合基因阳性的IDH突变型星形细胞瘤WHO 4级患者，该患者参与了FUGEN研究，接受新型MET抑制剂伯瑞替尼治疗后，最佳疗效达到PR，PFS达到8.3个月，OS达到16个月，生存期得以延长。该病例证实了伯瑞替尼能够为MET基因异常的脑胶质瘤患者带来更长的生存获益。通过对该病例的深入分析，我们将探讨伯瑞替尼在脑胶质瘤治疗中更为广阔的应用潜力。

·背　景·

MET信号通路异常常见于多种肿瘤，会导致c-Met蛋白无法正常降解或过度表达，肝细胞生长因子（HGF）/MET下游通路持续激活，最终导致肿瘤生长与转移。此外，MET与其他受体酪氨酸激酶（RTKs）信号通路之间存在相互串扰作用，MET异常还是EGFR、VEGFR、ALK、ROS1、RET等多个靶点靶向药物的耐药机制。

脑胶质瘤中MET异常形式主要有MET融合、MET ex14跳突、MET扩增及MET蛋白过表达；约12%脑胶质瘤被发现存在MET融合，其中PTPRZ1-MET融合通常与MET ex14跳突同时出现在既往有低级别病史的胶质母细胞瘤中，发生率约为14%，并与更差的预后相关。

伯瑞替尼作为我国自主研发的高选择性MET通路抑制剂，其脑胶质瘤的适应症完全获批，不仅实现了中国脑胶质瘤精准治疗零的突破，也为胶质瘤患者提供了新的治疗选择，带来新的希望。

基于此，脑医汇-神外资讯携手鞍石生物共同推出“MET新视界”栏目，联合神经肿瘤领域多学科专家，共同探讨神经肿瘤靶向治疗前沿进展，规范神经肿瘤诊断和治疗，促进多学科交流和发展。

在本期栏目中，脑医汇-神外资讯特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科席青松教授带来一例病例分享、胡广原教授带来精彩病例点评，共同探讨脑胶质瘤靶向治疗药物伯瑞替尼的临床应用，内容丰富，欢迎阅读、分享。

席青松教授

FUGEN研究是一项随机、对照、开放、多中心临床注册Ⅱ/Ⅲ期研究，来评价伯瑞替尼治疗ZM融合基因阳性sGBM的安全性和有效性。一例30岁的ZM融合基因阳性的IDH突变型星形细胞瘤WHO 4级患者，作为受试者入组。

患者基本信息

该患者因“头痛1周”发现右侧额叶占位，于2020年10月行右侧额叶肿瘤切除术，病理结果显示：星形细胞瘤WHO 4级，IDH+。2020年11月至2021年1月采用替莫唑胺同步放化疗方案治疗，2021年1月至2021年6月，替莫唑胺辅助治疗6周期。该患者完成6周期替莫唑胺治疗后，2021年6月14日复查MRI提示肿瘤进展。送检示ZM融合基因阳性，符合FUGEN研究入组条件，签署知情同意书。

2021.5.17 MRI T1+C

2021.6.14 MRI T1+C

签署知情同意书，参加FUGEN研究

2021年6月21日随机至治疗组，采用伯瑞替尼肠溶胶囊300mg Bid方案治疗，治疗过程顺利，未出现药物相关AE。

2021.9.15 MRI T1+C

2021.10.13 MRI T1+C

2021.12.8 MRI T1+C

2022.1.10 MRI T1+C

2022年2月27日突发癫痫

2022年3月2日复查MRI，PD，出组。

后续治疗

. 2022年3月4日行手术治疗

. 替莫唑胺，贝伐珠单抗

. 依托泊苷，卡铂/顺铂，艾坦

. 安罗替尼

. 白蛋白紫杉醇

. 替雷利珠单抗

. 伊立替康

. 2022年10月20日死亡

治疗经过总结

该病例在STUPP方案失败，肿瘤复发后入组FUGEN研究，经伯瑞替尼治疗，最佳疗效达到PR，患者的PFS达到8.3个月。肿瘤再次复发后，此病例在后续治疗阶段，术后采取了化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种药物综合治疗方式，患者均未获得明显生存获益。

高级别胶质瘤复发后生存时间大大缩短，中位生存期仅为7.8个月，而该病例复发后OS达到16个月，证实伯瑞替尼能够显著延长患者的PFS和OS，为患者带来总生存获益。

对这一病例进行深入分析，我们可以探讨伯瑞替尼在脑胶质瘤治疗领域的更多应用，比如伯瑞替尼的应用时机，如果患者在复发或进展后尽早使用伯瑞替尼，是否可为患者带来更大的生存获益？该患者经伯瑞替尼300mg Bid单药治疗，获得了PR的临床疗效，若联合放疗、化疗、免疫治疗等其他治疗方式，能否起到协同增效作用，进一步延长患者的生存？这两个问题，需要进一步的讨论和临床中更多的探索。

胡广原教授

在今年的6月份，首都医科大学附属北京天坛医院江涛院士团队在ASCO会议上向全球汇报了伯瑞替尼Ⅱ/Ⅲ期FUGEN研究结果，其结果显示相较于替莫唑胺剂量密度方案或顺铂联合依托泊苷方案，伯瑞替尼单药方案的mOS 6.31个月对比对照组3.38个月，降低了48%的死亡风险，其中在基线病灶最大直径≤3cm的患者亚组中，使用伯瑞替尼的中位OS可达32.5个月，而对照组仅为4.2个月，显著改善了脑胶质瘤患者的生存情况。这提示我们尽早使用伯瑞替尼可能会为患者带来更大的获益。

在FUGEN研究中我们可以看到，伯瑞替尼可以显著改善运动功能和认知障碍，伯瑞替尼组治疗后KPS评分呈上升趋势，KPS得到改善。另外伯瑞替尼还显示出了良好的耐受性和药物依从性，绝大多数不良反应为1-2级，且可通过临床管理恢复。

伯瑞替尼以生存获益，完全获批脑胶质瘤适应症，用于既往治疗失败具有PTPRZ1-MET融合的IDH突变型星形细胞瘤或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者，填补了脑胶质瘤靶向治疗的空缺，为脑胶质瘤患者提供了新的治疗选择。

在此基础上，我们可以进一步探索伯瑞替尼更广泛的临床应用。有研究发现，MET表达异常与替莫唑胺耐药相关，伯瑞替尼与替莫唑胺联用增强替莫唑胺敏感性已有一定的理论依据、与贝伐单抗联用的协同机制也在进一步的探索中，与其他治疗方式如放疗、化疗、免疫治疗、电场治疗等联用也有待进一步摸索。

此外，伯瑞替尼在肺癌治疗中展现出优异的抗肿瘤活性及良好的耐受性，其关键注册研究KUNPENG研究显示，伯瑞替尼对肺癌脑转移人群的颅内ORR率达100%，生存获益明显，在实体瘤脑转移领域的应用也是伯瑞替尼未来可以进一步探索的方向。伯瑞替尼以其良好的血脑屏障透过性、抗肿瘤活性及耐受性，期待未来能够使更多的脑肿瘤患者获益。