本文源自公众号：神经病学思辨

“周期性嗜睡-贪食综合征”是一种罕见的复发缓解、周期性、过度嗜睡疾病。又称之为：克莱恩-莱文综合征（Kleine-Levin syndrome，KLS），“复发性嗜睡”“睡美人综合征”(实际上本病多发生于男性)。在国际睡眠障碍分类(ICSD)-3中，KLS被认为是中枢性嗜睡障碍(Central disorders of hypersomnolence，CDH)的一个亚组。同名术语“克莱恩-莱文综合征”更多的被使用。

嗜睡在儿童和青少年中很常见。睡眠时间不足、上课时间不恰当以及青春期睡眠阶段的延迟都可能造成这种情况。阻塞性睡眠呼吸暂停或不宁腿综合征/周期性肢体运动障碍等睡眠障碍引起的夜间睡眠中断也可能导致白天嗜睡。然而，在睡眠时间充足的情况下发生的深度嗜睡，在儿童和青少年中很少见。可能会引发对中枢性嗜睡症（CDH）的考虑。不幸的是，与发作性睡病相比，在生理和临床层面上对KLS重视程度有不足的现象。

KLS主要发病人群为青少年。临床特点是周期性，反复发作的过度嗜睡（每天睡眠时长可达20 h,甚至数日至数周），可伴随发热、肌肉疼痛，认知、情绪改变、精神行为异常、和行为紊乱(如，意识混乱、现实感丧失、淡漠、强迫进食和性欲亢进)。两次发作之间会有间隔几周或几个月的睡眠和行为正常期，容易被误诊或漏诊。据文献回顾性报导，平均每位患者历经四年才被确诊。

KLS为罕见病: 1-5/100万，男性较多见，占60%-87%。发病年龄4-82岁，中位16岁，80%以上在10-20岁发病。儿童期发病(12岁以前发病)者发作更频繁；晚发型(35岁以后发病)症状更典型,但发作时间往往更长;儿童期起病者发作频率高于青少年及成人起病者。KLS 患者在不同的种族和地理位置都有报道; 然而，在德系犹太人中这种疾病的代表性较高.

1925年神经科医生Kleine报道一组病例，病人均为青年男性，这些人在发病时，除了吃饭和大小便时清醒外，其他时间都始终处于睡眠状态.病人在睡眠时也能被唤醒，也可以自己起来解大小便，但是醒来以后，马上就得吃饭，而且吃饭时，食量大得惊人，一天一个人少则吃2～6斤食物，问到为什么时，病人会不假思索地回答：“饿得难受。”如果不给东西吃，就大吵大闹，甚至大骂不止。随后精神病医生Levin在1929年肯定了他的描述。Critchley等则在1942年首次应用KLS命名这类病例。

早期临床观察认为KLS表现为典型的过度嗜睡、摄食过度及性欲亢进三联征。然而，最新研究结果提示仅约45%的患者可表现为典型的三联征。

KLS的主要特征是发作性嗜睡，睡眠需求强烈，可在任意环境中睡着; 进食或如厕可自发醒来;被唤醒或阻止入睡时表现为易激怒或攻击性。可有入睡幻觉，但无睡瘫和猝倒（与发作性睡病的不同点）。部分病人可能会在发作接近尾声时睡眠时间逐渐减少,或发作结束后出现短暂失眠；当症状消失时，一些病人可能会产生一种缓解甚至欣快的感受。

病程主要呈现出间歇性和周期性。在发作期间，症状进展迅速，通常会在24小时内达到高峰。每次发作周期内，症状反复发生持续数日-数月，绝大部分4周以内，持续时间中位数是10天。每天睡眠持续时间中位数18小时. 发作周期间隔为60至100天,平均为3.5个月。

   轻度KLS病例每年有1-3次短期发作，中度以上病例可每月发作1次，持续7-10天,严重的患者会快速连续发作40-80次.发作频率和强度通常会逐渐降低. 从第一次到最后一次发作的持续时间差异较大，从6个月到41年不等. 男性、性欲亢进者和20岁以后发病者可能病程更长；早期文献称KLS病人的症状往往在几年（平均8年）内自行缓解。少数情况下，病人的症状持续10-20年。平均一个病人有19次发作。现今认为KLS长期患病的结果可存留认知功能障碍后遗表现。

KLS患者认知障碍是仅次于嗜睡的第二大常见症状。一项系统综述研究了包括KLS在内的中枢性嗜睡性疾病的认知功能障碍,结果显示:KLS患者的记忆能力（数字和听力跨度）降低.陈述性记忆减少,工作记忆也出现了损害，回忆的单词更少，反应时间也较慢;非语言智商得分低于对照组.还有注意力缺陷发生。另一方面，视觉空间记忆、程序记忆和言语学习没有受到影响，KLS患者的执行功能和高阶认知能力与对照组相当；

KLS发作期间会有现实感丧失的表现，又称为现实解体(derealization），视觉、听觉、嗅觉、味觉、温度觉和痛觉都可能出现异常或失实。患者会感到周围物体和声音距自己很遥远，这类表现为LKS最具特征性的症状，敏感性100%。至少有80%的病人体验过，似乎生活在虚无缥缈之中；

情感淡漠(apathy)也是KLS患者比较有特征的症状，冷漠是 KLS 发作期间另一个突出和普遍的症状，已有超过90% 的患者报告。几乎所有的活动都缺乏动力，比如参加社交活动、阅读和使用手机。同时有不注意个人卫生的现象.

KLS患者还会有去抑制行为(disinhibition)如：包括食欲亢进（强食）以及约有一半男性和1/3女性发现有性欲亢进。

性欲亢进经常被强调为KLS的关键症状，男孩比女孩更常见。症状包括性欲增强、性评论、不恰当的性行为和频繁手淫。

食欲亢进（强食）表现为强烈觅食行为。患者可吞食其视线范围内的所有食物，包括既往讨厌或已变质的食物，:不管味道 (甚至垃圾桶内食物)，部分患者甚至偷窃或抢夺他人食物。患者往往偏好食用甜食。醒后暴饮暴食，常常数倍甚至l0倍于平时饮食量，这类病人不伴有内分泌的改变，也无心慌、出汗等植物神经功能失调的表现。多数病人常致短期内体重增加表现肥胖。主要是由于睡眠使消耗量减少，而醒后又大量进食，营养素储存所致。此种肥胖表现为全身均匀性肥胖。

然而，近三分之一的患者报告说他们食欲不振，在某些情况下可能会少吃。这些患者往往比进食过多的患者经历更严重的嗜睡

最近的数据表明KLS患者的情绪障碍风险增加。以女性和病程较长者的风险最高。研究表明，五分之一的KLS患者出现了新的精神疾病,主要是情绪障碍、双相情感障碍和焦虑。很可能受到发作期间的精神症状的影响并与个人易感性有关. KLS发作时患者可以有的情绪紊乱表现为:情绪低落；幻觉和妄想；强迫行为；躯体症状:畏光、压力性头痛、出汗、体温调节变化等等

在KLS患者中，有个与月经相关的亚型，嗜睡发作与月经周期同时发生。与典型的KLS相比，这一亚型的每一周期的发作时间往往更短，持续一个星期左右，然后嗜睡迅速消失,不太会影响认知功能. 一年发病一般不超过3次,这一亚型发生偶尔可能是对含雌激素的避孕药产生反应而诱发.要注意,很多女性在经期或邻近经期时会出现嗜睡、疲劳，不要和KLS相混。

KLS是一种临床诊断，诊断标准必须符合A-E标准

A. 患者至少有两次反复发作的过度嗜睡和睡眠时间过长，每次持续两天至五周。

B.发作通常一年多复发一次，至少每18个月复发一次。

C.患者在发作间期具有正常的警觉性、认知功能、行为和情绪。

D.患者发作期间必须至少表现出以下一种情况:

1.认知功能障碍。

2.认知改变了。

3.饮食失调(厌食或多食)。

4. 去抑制行为(如性欲亢奋)。

E.嗜睡和相关症状不能用其他睡眠障碍、其他医学、神经或精神障碍(特别是踩郁症)或使用药物或药物来解释。

临床中要注意：由于该综合征很少见，其症状没有特异性，对于没有特定神经或精神疾病发现的KLS患者，体格检查通常无异常。因此应认真了解评估疑似KLS的患者是否有其他可能的原因。对KLS患者的评估应包括从患者和家属那里获得详细的病史。对于任何异常的存在都应做好鉴别诊断。

鉴别诊断常有：

发作性睡病、特发性嗜睡、OSA、昼夜节律异常性疾病等

食物相关精神行为异常、言语错乱等需要与额颞叶痴呆等进行鉴别。

摄食过度、性欲亢进等需与双侧颞叶损伤及眶额部损伤相鉴别。

特发性木僵是Kleine-Levin综合征很少见的一个症状,主要见于中年患者,表现为木僵样症状,一般症状持续不超过48h,多与苯二氮卓类药物中毒有关,可与淡漠状态鉴别。

本病精神症状如妄想、幻觉多具有突发突止的特点，而精神疾病引起的妄想、幻觉等多为持续性,多不伴有淡漠、易疲劳及反应迟钝等临床表现,可作鉴别。

病因和发病机制尚不明确，目前认为与出生困难、遗传和免疫/炎症因素有关。现有依据表明：出生困难或发育异常(占1/3的KLS病例)，25%有出生困难(产程长、缺氧、早产或过期产。15%有发育迟缓、学习困难。与对照组相比，KLS患者更有可能患有特定或可能的遗传性疾病，如Klinefelter综合征、von Willebrand综合征、多囊性肾病、精神发育迟滞伴视神经萎缩和共济失调家族史、自闭症或无已知原因的发育迟缓。

与(KLS)症状相关的遗传性疾病谱     

阿斯伯格综合症Asperger syndrome

皮质发育不良与视网膜色素变性（Cortical dysplasia and retinitis pigmentosa）

普拉德-威利综合征（Prader-Willi syndrome）, 俗称小胖威利综合征

染色体异质性罗伯特综合征Mosaicism with Robert's syndrome*（昏迷、轻度智力障碍、视神经萎缩、双侧面瘫。）

智力障碍和锥体综合征intellectual disability and pyramidal syndrome

智力残疾、色素性尿失禁、黑棘皮病和遗传性骨质疏松症intellectual disability, incontinentia pigmenti, acanthosis nigricans,and hereditary exostosis

   回顾性研究发现该病偶有家族聚集现象,说明该病可能存在易感基因,但具体致病基因研究尚不明确。有观点认为可能与昼夜节律基因存在一定关联。如KLS患者全球病例对照全基因组关联中的TRANK1(一种参与大脑发育的基因) 存在杂合性错义变异，以及LMOD3基因(一种双相情感障碍和精神分裂症相关，也与昼夜节律调节有关的基因)中的几种罕见变异，其中一些变异可能是致病性的，这些变异是通过连锁分析和外显子组测序在一个相当大的沙特阿拉伯KLS家族和一个欧洲KLS患者队列中发现的。

TRANK1基因及其邻近区域与双相情感障碍和精神分裂症的关联较弱，风险增加10%，与KLS的风险增加50%。有人提出，可能的KLS和双相情感障碍可能有共同的病理生理机制，这可能解释了一些KLS患者对锂治疗的反应。

感染和免疫介导的病因机制：由于在尸体解剖中发现了几个病例，在疾病发作前反复出现类似传染性症状，提出了一种感染性或免疫介导的原因。大多数KLS病例表明，症状发作前可能存在诱因，其中三分之二以上的病例具有传染性；据报道，流感、发烧、感冒或胃肠炎等感染症状是第一次发作前可识别的诱因。免疫系统和睡眠调节机制之间存在密切联系，例如嗜睡症和特定的人类白细胞抗原（HLA）抗原之间的联系，因此，有人提出KLS和HLA之间存在类似的关联。然而，这种可能的关联需要更多的研究来证实。总之，尽管已经假设了遗传、炎症和自身免疫的起源，但KLS的机制仍然未知

神经病理学改变:目前世界上只有少数的KLS的脑病理报告：丘脑明显炎症、下丘脑轻度炎症(46岁男性KLS,食欲亢进发作时室息死亡.黑质和蓝斑核轻度脱色:皮层、丘脑和下丘脑正常(17岁男性KLS，死于心脏骤停似乎继发于副肿瘤综合征(伴下丘脑、杏仁核和颞叶灰质异常)或丘脑和下丘脑内脑炎。一些由肿瘤引起的间脑-下丘脑功能障碍患者的症状与 KLS 患者相似。

诱发因素：人们认为，一些可能的因素会诱发嗜睡发作。感染(72%)、饮酒(23%)、睡眠剥夺(22%)、异常压力(20%)和强体力活动(19%)、以及季节变化，观察到第一次发作通常发生在秋季或冬季。其他诱发因素可能包括物质使用(如大麻、可卡因、V-羟丁酸)、头部创伤和疫苗接种。也与感染/免疫有关，但是尚未发现特异性抗原或自身抗体。有些的病例的发生与合并症有关，主要是严重的神经系统疾病这类病人存在局限但多灶性的脑病表现。引起发作性嗜睡—强食症的原因。也可以继发由于下丘脑后部肿瘤、炎症或外伤等疾病。

实验室及其他相关检查

  脑脊液和生化实验室检查应根据患者的症状和可能的鉴别诊断进行。KLS患者不存在明显的脑脊液（CSF）、血液或尿液异常。尽管可能存在自身免疫病因，但血清和脑脊液炎症标志物没有显示炎症迹象发作期orexin可轻度下降(比无症状期下降大约1/3)，但一般均在110pg/L以上

脑电图与多导睡眠监测(PSG): 由于KLS患者的罕见性、患者依从性差和随访失败，与相关的数据有限。常规脑电图无特异性改变

PSG可有改变：发作期患者睡眠时间延长，睡眠结构基本正常，有研究提示发作早期慢波睡眠略减少，多次小睡潜伏期试验（multiple sleep latency test，MSLT）约40%的患者有类似发作性睡病的表现。为了更好地将嗜睡症发作过程中的功能变化、睡眠表型和疾病动力学联系起来，纵向 PSG 时程研究可以与功能性磁共振成像(MRI)等功能成像测试相结合。为了探讨睡眠时呼吸问题是否构成 KLS 的另一个临床特征，需要进行彻底的睡眠研究，可以重点关注嗜睡发作期间的呼吸模式

影像学:脑MRI和CT未发现结构异常；功能和灌注成像:发作期颞叶、额叶和丘脑灌注减少，脑血流的变化因所使用的成像方法而异。丘脑低灌注可以支持KLS体现间脑或下丘脑功能紊乱的假设，进而能解释过度睡眠及睡眠样行为。偶尔也与顶叶区域的功能异常相关，这些异常在症状期观察到，并可能在KLS患者无症状期持续存在。此外，额颞叶功能障碍也可能导致KLS患者的行为变化，认知功能障碍；在与人格解体和去人格化相关的症状发作期间，颞顶交界处存在低灌注；颞叶、顶-颞交界区功能异常可能解释患者存在的认知及现实感丧失等症状，该区域综合了感觉-运动、听觉和视觉信息；而前额叶病变能说明情感淡漠及抑制解除等表现，也可能与食欲及行为异常有关。

治疗原则: KLS的病因尚不清楚，因此没有明确的治疗方法，2016年的一项Cochrane综述得出结论，没有证据表明KLS的药物治疗是有效和安全的。因此，治疗主要是支持性的对症治疗:对家属、照料者和教师进行关于KLS核心症状的教育: 为预防这个病的发作，应该尽力消除病因，包括心身过度疲劳、感冒、饮酒等等，心理治疗，规律睡眠、预防感染等也是不可以忽略。

基于症状的药物治疗：已经证实的是中枢兴奋剂对于这个病有良好的效果。莫达非尼可减少症状的持续时间，但不能减少复发。苯丙胺可以减少发作次数，减少发作的严重程度。哌甲酯应用更加的广泛，使用以后多数能够制止发作。也有不主张用莫达非尼等兴奋剂的观点。对于每月频繁发作的患者应该长期给药，等到发作控制以后逐渐的减少剂量。由于缺乏良好的证据，KLS患者的用药应个体化，考虑患者的症状、药物副作用、患者的经验和偏好。

锂盐也被证实对这个病有治疗作用以外，还能够预防复发的作用。碳酸锂对于KLS典型的病变有非常显著的作用(美国睡眠学会（AASM）推荐)，而停止以后可能会导致复发，碳酸锂对周期性嗜睡症也有效。AASM 强调，必须定期监测患者的临床状态和血清锂水平

  抗癫痫药效果较锂盐相对较差,其中效果相对较好的有丙戊酸钠与卡马西平,可有效改善行为异常；苯妥英钠、苯巴比妥、对于这个病也有一定的治疗的效果。有人还有使用三环类抗抑郁药，如米帕明，也叫丙咪嗪，治疗本病成功的患者。利培酮可改善妄想症状,苯二氮革类药物适用于发作期伴有严重焦虑的患者,发作初期予以金刚烷胺有助于终止发作。

有报告称静脉注射甲基泼尼松龙(IVMP)可减少症状持续时间,通常在症状期前10d使用获益最为明显。也有认为发作时间超过30天者:在一下次发作10天之内用糖皮质激素连续3日静脉给子甲泼尼龙1g/d，逐渐减量。若有效，每次发作前均可治疗预防发作。

KLS是一种罕见的，严重影响患者的生活和学习、工作。起源不明。当涉及到 KLS 的诊断和治疗的研究，充满机会和挑战。在过去的五年中，在遗传学、功能成像和生物标志物鉴定方面已经出现了一些有希望的工作; 尽管如此，这些领域仍然需要更多的关注来推进 KLS 患者的检测和治疗。

参考文献：

Qasrawi  SO，et al，An Update on Kleine–Levin Syndrome，Current Sleep Medicine Reports (2023) 9:35–44.doi:10.1007/s40675-022-00246-1.