《Cancer Treatment Reviews》 2024年8月2日在线发表瑞士、法国、德国、韩国、意大利、美国、澳大利亚、新加坡、荷兰的Michael Weller, Jordi Remon , Stefan Rieken ,等撰写的综述《晚期非小细胞肺癌的中枢神经系统转移:治疗前景的回顾。Central nervous system metastases in advanced non-small cell lung cancer: A review of the therapeutic landscape》（doi: 10.1016/j.ctrv.2024.102807. ）。

重点

•中枢神经系统转移在晚期非小细胞肺癌患者中很常见。

•目前的治疗方法包括手术、放疗和全身治疗。

•非小细胞肺癌中枢神经系统转移的最佳管理需要多学科的方法。

•目前正在进行多模式治疗的专门研究，以评估中枢神经系统转移患者的最佳治疗顺序。

•更多的临床试验应该包括中枢神经系统转移的患者。

高达40%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者发生中枢神经系统(CNS)转移。目前对这一亚组晚期NSCLC患者的治疗包括局部治疗(手术，立体定向放射外科，以及较少接受的全脑放疗)，针对癌基因依赖性NSCLC的靶向治疗(小分子，如酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物)和免疫检查点抑制剂(作为单一治疗或联合治疗)，多种新药正在研发中。然而，考虑到大多数肺癌临床试验排除了未经治疗和/或进展性中枢神经系统转移的患者，或者没有包括预先指定的中枢神经系统相关终点，证实这些治疗的颅内活性已被证明是具有挑战性的。在这里，我们回顾了源自非小细胞肺癌的中枢神经系统转移患者的治疗进展，研究了局部治疗方案、全身治疗和多模式治疗策略。我们还考虑了治疗反应评估方面的挑战，并就管理晚期NSCLC患者中枢神经系统疾病的未来方向提供了一些想法。

引言

在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中中枢神经系统(CNS)转移很常见。NSCLC是最常见的转移到脑部的癌症之一，高达40% %的IV期疾病患者发生中枢神经系统转移。据认为，与野生型肿瘤相比，癌基因依赖性非小细胞肺癌患者的中枢神经系统转移发生率较高;表A1列出了癌基因依赖的晚期NSCLC患者中按突变类型划分的中枢神经系统转移发生率，在间变性淋巴瘤激酶(ALK)、表皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体2 (HER2)、Ret原癌基因(Ret)和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)突变的患者中观察到的发生率最高。诊断为无症状中枢神经系统转移的患者比例随着时间的推移而上升，这是由于在非小细胞肺癌诊断中更积极地使用神经影像学以及增加使用颅磁共振成像(MRI)筛查，这是《欧洲神经肿瘤协会-欧洲肿瘤医学学会临床实践指南》所建议的。

局部治疗(如手术、立体定向放射外科[SRS])仍然是治疗非小细胞肺癌和中枢神经系统转移患者的主要方法。相反，已经减少使用全脑放疗(WBRT)，现在仅用于选定的病例。尽管普遍缺乏高水平的证据，但指南越来越多地建议在选定的晚期NSCLC患者中使用全身治疗来控制中枢神经系统转移。对于具有可执行的致癌驱动改变(如EGFR/ALK改变)的患者，推荐使用高颅内穿透性的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)等先期靶向治疗，而免疫检查点抑制剂(CPI)联合铂基化疗(或CPI单药治疗)的先期治疗对于非癌基因成瘾的NSCLC患者和KRASG12c突变的NSCLC患者是一种治疗选择。需要进一步的证据来完善多学科治疗策略，包括晚期NSCLC和中枢神经系统转移患者的放射治疗和全身治疗的最佳排序。

缺乏临床试验数据限制了对晚期NSCLC和中枢神经系统转移患者颅内治疗有效性的评估[。已知中枢神经系统转移的患者通常被排除在临床试验之外，特别是如果他们出现神经系统症状或疾病进展。许多被纳入研究的患者有小的不可测量的病变，或有预先治疗的控制疾病。此外，NSCLC试验很少包括预先指定的中枢神经系统相关终点，因此难以评估新疗法的颅内疗效。其他问题包括用于评估中枢神经系统特异性反应的标准的差异，以及临床试验招募的患者之间的异质性(例如，潜在的遗传改变，以及非小细胞肺癌和中枢神经系统转移的先前治疗)。此外，不同试验之间的诊断标准常常存在差异(例如，在脑脊膜疾病的情况下)。

在这篇综述中，我们概述了目前可用于中枢神经系统转移的非小细胞肺癌患者的治疗方法，并根据最近的临床试验数据讨论了多模式治疗策略。然后，我们探讨了临床决策时需要考虑的关键因素，如颅内疾病进展。最后，我们讨论了评估治疗反应的挑战，并提供了未来管理非小细胞肺癌患者中枢神经系统转移的观点。

目前的治疗策略

对于伴有中枢神经系统转移的非小细胞肺癌患者，其初始治疗策略在很大程度上取决于患者是否有症状、总体健康状况、治疗史、脑转移瘤的数目和总量，以及他们是否在肿瘤中有确定的可执行的（actionable）基因改变，是否有中枢神经系统活性靶向治疗。一种针对晚期NSCLC患者中枢神经系统转移的治疗算法如图1所示。对于有症状的患者，应讨论局部治疗，特别是手术治疗，但对于单发或大体积脑转移瘤的无症状患者也应作讨论。对于小而无症状的脑转移瘤患者，可以考虑采用药物治疗方法。然而，在这一患者群体中，药物治疗和局部治疗相结合的最佳时机仍在探索中，例如正在进行的3期USZ-STRIKE试验(NCT05522660) 。此外，根据症状的程度和病变的基因组谱，对有症状的患者延迟局部治疗和开始前期全身治疗可能是合适的。由于NSCLC和中枢神经系统转移患者的治疗决策越来越复杂，多学科肿瘤委员会已经成为医生全面讨论治疗方案的论坛，并确保患者能够获得临床试验。

图1伴有中枢神经系统转移的NSCLC患者的治疗方案。临床实践可能会因患者的病情和临床背景而有所不同，特别是在没有靶向治疗的情况下。a根据临床情况，有症状的中枢神经系统转移患者在局部治疗前可考虑靶向治疗。b对于无症状的患者，也可以考虑局部治疗，包括放射外科，例如，有较大或单发中枢神经系统转移的患者;放射外科在这种情况下的最佳作用尚未在临床试验中得到证实。c对于超过10个病灶的患者也可以考虑SRS;对于较大的病变或肿瘤体积较大的患者，多发或分阶段的SRS治疗可能是合适的选择。d WBRT仅是特定患者的局部治疗选择(例如，那些有多个中枢神经系统转移和整体表现良好的患者)，尽管在靶向治疗和免疫治疗的现代时代尚未广泛研究，其他治疗可能更适合作为替代的前期治疗选择。e对于预后不良的患者，可考虑先期放疗。如果没有PD-(L)1抑制剂，仅在有免疫治疗禁忌症的情况下才使用基于PT的化疗。治疗取决于PD-L1的表达水平。Repotrectinib（洛普替尼）被FDA批准用于ROS1阳性NSCLC患者。Lorlatinib（劳拉替尼）未被批准用于ROS1阳性NSCLC患者。Capmatinib（卡马替尼）和tepotinib（特泊替尼）已被FDA批准用于MET外显子14突变NSCLC患者的一线治疗，并被EMA批准作为二线治疗。NTRK抑制剂被批准用于没有其他满意治疗选择的NTRK阳性NSCLC患者。PD-(L)1抑制剂在HER2突变的NSCLC中的作用尚不清楚。

1L,一线;ALK，间变性淋巴瘤激酶;CNS，中枢神经系统;EFGR，表皮生长因子受体;HER2，人表皮生长因子受体2;KRAS, Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物;iRANO ,神经肿瘤免疫治疗反应评估;MET，间充质-上皮转化;NSCLC，非小细胞肺癌;NTRK，神经营养酪氨酸受体激酶;PD-1，程序性细胞死亡蛋白1;PD-L1，程序性细胞死亡配体1;Pt、铂;RANO-BM，神经肿瘤脑转移的疗效评估RET, RET原癌基因;ROS1, ROS原癌基因1受体酪氨酸激酶;SRS,立体定向放射外科;T-DXd，曲妥珠单抗德鲁西替康;WBRT,全脑放疗。

晚期非小细胞肺癌和中枢神经系统转移瘤患者的局部治疗策略

在这里，我们讨论局部治疗(手术、SRS、WBRT和手术联合放疗)的作用。

手术

特别是当没有已知的原发肿瘤时(10-25 %的病例)，或者当有多种原发癌症时需要对中枢神经系统转移灶进行手术切除/活检，以提供组织学上确认的癌症诊断。尽管脑转移和原发性肺肿瘤之间存在着一些常见的致癌驱动因素，如EGFR和KRAS突变(>80 %)，脑转移可能包含原发肿瘤中未发现的其他临床信息改变。手术时，应确定中枢神经系统病变的分子特征，以便指导进一步的治疗。图2显示了一个胸椎大病变和脑部病变患者随后接受切除的MRI扫描示例。

图2局部治疗的NSCLC和中枢神经系统转移患者的MRI扫描。上图:24岁非吸烟女性非小细胞肺癌患者，活检证实为左胸的大病灶(左)，伴有中枢神经系统转移，引起嗜睡和精神错乱(中、右)。在使用皮质类固醇稳定神经系统症状后，完全切除最大的脑病变(插图，轴向对比增强磁共振，术后3 个月)。术后患者病情稳定一年多。术后脑病变的NGS显示激活基因融合(EGFR- RAD51)，支持在未来的治疗中给予奥希替尼同情治疗(奥希替尼未被批准用于NSCLC和EGFR融合的患者)。下图:另一位患者(62岁 ，女性)的两个小病变(左)，仅用SRS治疗。22 Gy等剂量线用黄色表示，10 Gy等剂量线用绿色表示(中间)。在两年的随访中，病变消失(右，以前的等剂量线叠加)，四年后保持相同的结果。核磁共振扫描图由汉堡Icera的Bodo Lippitz教授提供。CNS，中枢神经系统;MRI，磁共振成像;NGS，下一代测序;NSCLC，非小细胞肺癌;SRS，立体定向放射外科。

手术在晚期非小细胞肺癌患者中枢神经系统转移的多学科治疗中起着重要作用。最近的一项回顾性研究表明，年龄 ≤60 岁的非小细胞肺癌患者因单一脑病变而接受手术且无其他远处转移的平均总生存期(OS)为53.8 个月。对于出现有限数目(1-3)可触及的颅内病变的晚期非小细胞肺癌患者，推荐神经外科手术切除。非小细胞肺癌患者如果有明显的肿块占位效应、脑脊液(CSF)血流阻塞或肿瘤周围水肿等神经系统并发症/症状，手术也可以立即缓解症状，从而无需使用皮质类固醇，并允许进一步进行免疫治疗等治疗。手术的一个关键目标是切除成像上可见的所有肿瘤组织。与分块切除相比，整体切除(在不影响肿瘤结构完整性的情况下切除肿瘤)可降低柔脑膜病的风险，而不会增加术后神经系统并发症的风险。对于不能手术治疗的病变，或不能接受手术治疗的患者，激光间质热治疗(LITT)是一项新兴技术。LITT是一种通过热损伤选择性消融肿瘤组织的微创工具。因此，LITT提供了获得组织标本进行分子诊断和/或帮助区分肿瘤复发和放射性坏死的机会(见下文)。需要深入的研究来阐明LITT在非小细胞肺癌中枢神经系统转移患者中的作用。

立体定向放射外科治疗

SRS以单次或多次(2-5次)分割给予，可向目标肿瘤部位提供高辐射剂量，同时将正常组织的剂量降至最低，与WBRT相比，降低了神经毒性的风险。在一项随机对照试验(RCT)中(N0574)，213例1-3个脑转移瘤患者中，与SRS联合WBRT治疗的患者(n = 102;n = 111)相比，接受SRS治疗的患者(以单次20-24 Gy治疗，n = 111)在给量后3-4 个月出现认知恶化的比例较低。SRS治疗剂量，18-22 Gy;WBRT剂量，30 Gy分12次;63.5 % vs 91.7 %，P < 0.001)。然而，尽管两组之间的OS没有差异(单独SRS为10.4 个月，SRS联合WBRT为7.4 个月，P=0.92)，但与单独SRS治疗的患者相比，SRS联合WBRT治疗的患者在3、6和12 个月时获得局部和远处肿瘤控制的比例明显更高(P < 0.001)。此外，相当一部分接受SRS治疗的患者(~ 68 %)仍会出现放射性坏死等放射副反应，这与局部复发很难区分，任何增大的对比增强病变都应仔细观察。放射性坏死可发生在治疗后数月或数年接受放射治疗的大脑区域，通常根据临床和影像学结果进行诊断。放射性坏死的诊断和治疗需要多学科的团队合作。与发生放射性坏死相关的危险因素包括较大的脑转移瘤体积、再程照射、高剂量放射外科治疗、受照≧12 Gy剂量的正常脑组织体积，以及潜在的遗传改变类型。

经SRS治疗的5-10个CNS转移患者的OS与2-4个CNS转移患者的相似，尽管一些中心也会治疗超过10个病变的患者。对于较大的病变，肿瘤体积较大的病变，或在某些情况下较小的病变，可使用多次剂量的SRS(通常为27-35 Gy，分3-5次给量)，与单剂量SRS相比，可提供足够的肿瘤控制和可接受的毒性。分两到三次，间隔几周/几个月的SRS(分期SRS)也被证明可以减少较大脑转移灶的大小，同时限制毒性。

全脑放疗

WBRT历来是癌症和多发性中枢神经系统转移患者的标准治疗方法。最常用的治疗方案包括4 Gy × 5次(20 Gy)和3 Gy × 10次(30 Gy) 。然而，WBRT的应用受到限制，因为它与高频率的有害神经认知效应有关，而且由于立体定向技术在治疗多发性转移中的应用越来越多，以及全身药物治疗选择的可用性越来越高，WBRT的使用正在减少。WBRT的短期不良反应包括疲劳、恶心和脱发，而血管损伤、脱髓鞘和神经元损伤引起的神经认知障碍是治疗的长期并发症。此外，有证据表明，WBRT在提高患者生活质量方面的益处有限。在一项针对不适合手术或SRS治疗的非小细胞肺癌脑转移瘤患者的3期随机QUARTZ试验中，接受WBRT和对症治疗的患者与单独接受对症治疗的患者的平均质量调整生命年数没有差异(分别为46.4 vs 41.7 天;双侧90 %置信区间[CI]，−12.7 ~ 3.3)。对WBRT的反应也因分子状态而异:在一项对153名接受WBRT的非小细胞肺癌脑转移患者的前瞻性研究中，EGFR改变、ALK重排、KRAS突变和野生型EGFR/ALK/KRAS状态的患者的总缓解率(ORR)分别为64.5 %、54.5 %、20.0 %和35.4 % ，但值得注意的是，WBRT治疗后的全身治疗可能是本研究的一个混杂因素。当适用WBRT时(例如，预期寿命只有几个月且不符合SRS条件的患者)，保留海马区域可能有助于保持认知，正如在接受WBRT和美金刚联合治疗的各种原发肿瘤脑转移患者中所证明的那样(NRG CC001) 。在进行WBRT之前，应考虑其他治疗方法的可用性，特别是中枢神经系统渗透靶向治疗和多靶区的SRS治疗。

手术和放疗

传统上，WBRT是在手术后进行的，以减少局部肿瘤复发;然而，考虑到WBRT对认知功能的潜在有害影响，SRS(包括重复SRS)已被研究作为一种替代的术后治疗方法。在一项比较术后SRS和术后WBRT的随机试验中，在6 个月时，接受SRS治疗的患者认知功能下降的频率(n = 98)低于接受WBRT治疗的患者(n = 96;52 % vs 85 %;P=0.00031)，两组间OS无差异(分别为12.2 vs 11.6 月;P = 0.70)。然而，与术后SRS相比，术后WBRT治疗组在6和12 个月时的局部和远处脑控制率显著高于术后SRS治疗组的(P<0.001)。一项随机试验证实了术后SRS对切除瘤腔的作用，该试验表明，1-3个脑转移瘤患者接受全切除术后，SRS与单独观察相比，局部复发率更低(12个月无局部复发，分别为72% %和43% %;(48 P = 0.015)。虽然这些研究报道的是单次SRS，但对于较大的病变，采用不同剂量和分割方案(通常为24-30 Gy，分3-5次给予)的术后多次SRS也观察到类似的结果，12个月的局部控制率约为85 - 95% %。

最近的研究表明，与术后SRS相比，术前SRS可以降低放射性坏死的风险，一项回顾性研究估计2年放射性坏死的发生率分别为16.4% %和4.9% % ，而不损害局部控制。术前进行的SRS可以针对完整的病变，与术后SRS相比，可以更精确地治疗。与术后治疗相比，术前SRS也可降低脑膜成像受累的风险（the risk of meningeal imaging involvement）;前瞻性PREOP-2试验(NCT05124236)将进一步评估这一点。然而，术前SRS的一个缺点是延迟手术切除病变，因此延迟了组织学/分子诊断。

晚期非小细胞肺癌和中枢神经系统转移患者的全身治疗

全身药物治疗晚期NSCLC患者中枢神经系统转移的有效性部分取决于药物进入大脑的能力。血脑屏障(BBB)由紧密连接形成，限制细胞旁通透性，阻止大多数药物穿过。能够从血液进入大脑的药物通过外排转运体(如p -糖蛋白和乳腺癌抵抗蛋白)被清除。正在探索的改善抗癌药物进入大脑的策略包括使用低强度聚焦超声结合微泡物理破坏血脑屏障并增加通透性，以及利用血脑屏障上的转运蛋白(如转铁蛋白受体)促进受体转胞作用。然而，在这些技术应用于日常实践之前，还需要进一步的研究。值得注意的是，脑转移瘤患者的血脑屏障通常被破坏。关于非小细胞肺癌和中枢神经系统转移患者全身治疗颅内疗效的现有数据讨论如下。

全身化疗

全身化疗是中枢神经系统转移的非小细胞肺癌患者的一种治疗选择，尽管颅内疗效有限。例如，在一系列NSCLC合并脑转移患者的前瞻性研究中(n = 22-76)，一线铂类化疗颅内ORR为23-50 %，中位OS为4 - 12.7 个月。

靶向治疗

可用于治疗非小细胞肺癌患者和特异性基因组改变的靶向疗法的数量不断增加，最新的ESMO指南建议诊断为晚期非小细胞肺癌的患者接受使用下一代测序的分子检测。对晚期NSCLC和脑转移患者进行靶向治疗评估的关键颅内疗效数据总结如下和表1。值得注意的是，这些数据中有许多来自少量患者，并且可能受到近期既往癌症治疗的影响(在靶向治疗试验中通常未报告其详细信息)。

表1评估TKIs和小分子在晚期NSCLC和中枢神经系统转移患者颅内活性的关键试验。

本表纳入研究的标准是在NSCLC和中枢神经系统转移患者中批准的TKIs和小分子的前瞻性1/2期、2期和3期试验(包括亚组分析)，纳入至少25例患者并报告IC疗效数据。研究排除标准为仅报告系统疗效/OS数据的研究、1期“首次人体”研究、回顾性研究、真实世界研究、在特殊人群(如老年患者)中进行的试验以及尚未批准用于NSCLC的药物试验。

在不同的试验中，“无症状”、“以前治疗过”和“稳定”的定义有所不同。

1L,一线;2L,二线;3L,三线;ALK,间变性淋巴瘤激酶;BICR，盲法独立中心评价;BRT，脑部放疗;ChT、化疗;CI，置信区间;CNS，中枢神经系统;CT，计算机断层扫描;DoR:反应持续时间;EGFR，表皮生长因子受体;Ex19del，第19外显子缺失;HR:风险比;IC,颅内;ICR，独立的中央审查;IRC，独立审查委员会;KRAS, Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物;MET，间充质-上皮转化;mRANO-BM:神经肿瘤脑转移的改进反应评估；MRI，磁共振成像;NSCLC，非小细胞肺癌;NE，不可估计;NR，未达;OR，优势比;ORR:总体反应率;OS，总生存期;Ph，期;PFS:无进展生存期;RANO-BM，神经肿瘤脑转移的疗效评估实体肿瘤反应评价标准;RET, RET原癌基因;RT,放射治疗;SRS，立体定向放射外科;SRT，立体定向放疗;TKI，酪氨酸激酶抑制剂;WBRT，全脑放疗。

a除非另有说明，一线治疗对应于非小细胞肺癌的全身治疗。

b在基线时中枢神经系统转移的患者中，除非另有说明。

c人群未指定，尽管71.0%的患者有基线中枢神经系统疾病。

d所有患者之前必须接受 ≥ 1次铂基ChT方案和克唑替尼的治疗。先前不允许使用除克唑替尼以外的任何ALK抑制剂进行治疗，并且克唑替尼必须是在开始使用塞瑞替尼（ceritinib）之前的最后一次全身抗肿瘤治疗。

e在研究开始时，根据RECIST v1.1，研究者评估的可测量脑病变患者被选为活动靶病变。

f仅用于支持分析。

g对活跃的、可测量的中枢神经系统转移患者进行评估。

h系列治疗对应于转移性疾病的全身治疗。

i在所有患者中。

所有患者必须接受第一代或第二代EGFR TKIs治疗。

已经接受第三代EGFR TKIs治疗的患者，包括奥希替尼80 mg或其他egfrt790m靶向药物，必须患有稳定的颅外疾病。

l所有患者在接受第一代或第二代EGFR TKI治疗后均出现影像学疾病进展，包括中枢神经系统和非中枢神经系统进展。

m患者以前不能接受中枢神经系统转移的RT治疗。

n对于可测量的中枢神经系统病变患者。

o系统性疾病控制与IC疾病控制的一致性为79%。

p所有未接受过治疗（treatment-naïve）患者。

q所有以前接受过铂基ChT治疗的患者。

r可测量和不可测量IC疾病患者。

TKIs: EGFR抑制剂

用于治疗EGFR突变或ALK阳性NSCLC患者的早期TKIs(如厄洛替尼、吉非替尼和克唑替尼[erlotinib, gefitinib, and crizotinib])对中枢神经系统转移的疗效有限，部分原因是与第二代和第三代TKIs相比，它们的血脑屏障通透性较低。在具有常见EGFR突变的患者中，使用第三代TKI奥希替尼治疗与无症状/稳定可测量的CNS病变患者的颅内ORR高达91% %相关。2期OCEAN研究报告了良好的颅内活动(脑转移反应率，66.7 %;39例新诊断、进展或稳定且未接受放疗的EGFR突变的NSCLC和可测量的中枢神经系统转移患者使用奥希替尼80 mg每日1次，颅内无进展生存期(PFS)为25.2 个月。在一项针对EGFR突变的NSCLC患者的前瞻性研究中，第一代/第二代TKIs失败且发生可测量的中枢神经系统转移，奥希替尼160 mg显示出良好的颅内疗效(颅内ORR, 55.0 % [n = 22/40];颅内疾病控制率，77.5 % [n = 31/40])。另一项对367例EGFR突变的非小细胞肺癌和未经治疗的脑转移患者(193例经倾向评分匹配[PSM]后)的回顾性研究发现，与第一代EGFR TKIs相比，奥西替尼延长了OS (PSM后37.7个月vs 22.2个月;[P = 0.027)]。最近的数据显示，有资格接受奥希替尼治疗的患者可能会从化疗的增加中获益:在3期flura2研究中，接受奥希替尼联合铂双药化疗(n = 118)的EGFR突变的非小细胞肺癌患者和至少一种可测量/不可测量的中枢神经系统转移患者的预后比单独接受奥希替尼治疗的患者(n = 104)有改善(中枢神经系统进展或死亡的HR, 0.58[95 % CI, 0.33至1.01])。

另一种第三代EGFR TKILazertinib（拉泽替尼）已经在随机3期LASER301研究中进行了评估，该研究将其与吉非替尼作为晚期或转移性EGFR突变(外显子19缺失或L858R突变)NSCLC患者的一线治疗进行了比较。在无症状或稳定的中枢神经系统转移患者的亚组分析中，拉泽替尼的中位颅内PFS(28.2 个月，n = 45)高于吉非替尼(8.4 个月，n = 41;[72 P = 0.02)。EGFR/间充质上皮转化(MET)双特异性抗体amivantamab（埃万妥单抗）目前正在与lazertinib联合用于NSCLC和伴有致敏性EGFR突变(外显子19缺失、L858R和非典型突变)或EGFR外显子20插入突变(NCT04965090)的新的/进展性中枢神经系统转移患者。

TKIs: EGFR以外靶点的抑制剂

在ALK重排的晚期NSCLC和中枢神经系统转移患者中，设计用于穿过血脑屏障的第二代和第三代TKIs (阿来替尼(Alectinib)、布格替尼(Brigatinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、伊鲁阿克（iruplinalkib）和劳拉替尼(Lorlatinib))显示出颅内活性，并且在比较研究中，这种活性大于第一代ALK TKI克唑替尼。例如，据报道，在23例可测量的中枢神经系统病变患者中，接受劳拉替尼治疗并曾接受克唑替尼和化疗的颅内ORR为87.0 %。此外，来自3期CROWN试验的长期数据显示，接受lorlatinib( = 35)和crizotinib( = 38)治疗的新发/进展性NSCLC脑转移患者颅内进展率降低97% %;风险比[HR]， 0.03;95 % ci, 0.01-0.13) 。然而，与克唑替尼相比，劳拉替尼的神经认知不良反应更为常见，发生率分别为35% %和11% % 。在ALTA-1L试验中，晚期ALK阳性NSCLC和无症状/稳定的中枢神经系统转移患者，并且之前没有接受过ALK TKI，布格替尼与克唑替尼在基线时脑转移患者的中位颅内PFS显著延长(24.0 vs 5.5 个月，P<0.0001) 。在RET阳性的NSCLC和可测量的中枢神经系统转移患者中，selpercatinib [塞尔帕替尼）和普拉替尼（pralsetinib）显示出强大的颅内疗效，颅内ORR分别为81.8 % (n = 18/22)和70.0 % (n = 7/10)。Selpercatinib已被证明可以延缓RET融合阳性NSCLC患者脑转移的发生。在伴有中枢神经系统转移的ROS原癌基因1受体酪氨酸激酶(ROS1)融合阳性的NSCLC中，lorlatinib在TKI-naïve（未接受过TKI治疗的）患者中引起63.6% % (n = 7/11)的颅内反应，而在可测量疾病的患者中，entrecinib（恩曲替尼）引起80.0 % (n = 20/25)的颅内反应。在开放标签（非盲）的TRUST-1研究中，新一代ROS1 TKI taletrectinib（他雷替尼）在ROS1阳性的NSCLC和可测量的CNS转移患者中显示出有希望的颅内活性(n = 12;颅内ORR, 91.7 %)。此外，在一项小型1/2期试验中，新一代ROS1 TKI repotrectinib（洛普替尼）在ROS1融合阳性NSCLC患者中显示出有希望的颅内疗效，据报道，9名未接受ROS1 TKI治疗的患者中有8名有颅内反应。在MET外显子14突变的NSCLC和神经稳定/无症状脑转移患者中，选择性MET抑制剂capmatinib（卡马替尼）和tepotinib（特泊替尼）的颅内ORR分别为53.8 % (n = 7/13)和66.7 % (n = 10/15)。在一项针对神经营养型酪氨酸受体激酶(NTRK)阳性且伴有中枢神经系统转移的NSCLC患者的1期和2期试验的综合分析中，larorectinib（拉罗替尼）在8例可评估疾病的患者中引起5例颅内反应，其中2例接受放疗naïve（以前未接受过放疗）;在另一项1期和2期试验的联合分析中，接受NTRK抑制剂entrectinib（恩曲替尼）治疗的14例患者中有9例颅内缓解，7例患者报告完全缓解。在NSCLC和中枢神经系统转移患者中，靶向B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(BRAF)突变的TKIs的数据目前尚缺乏。下面讨论了针对非小细胞肺癌中HER2/HER3突变的新型抗体-药物偶联物(ADC)。

小分子KRASG12C抑制剂

选择性和不可逆的小分子KRASG12C抑制剂，首先是sotorasib（索拖拉西布），然后是adagasib（阿达格拉西布），是基于治疗晚期KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者的2期试验数据，这些患者先前至少接受过一种全身治疗。在CodeBreaK 100 (sotorasib)和KRYSTAL-1 (adagrasib) 2期试验中，只有得到充分治疗的脑转移患者才符合条件。

CodeBreaK 200是评估KRASG12C抑制剂的第一个随机3期试验，在一项预先计划的探索性分析中，118名有稳定/治疗过的脑转移病史的患者中，与多西他赛（docetaxel）相比，sotorasib延迟了中枢神经系统疾病进展的中位时间(15.8 vs 10.5 个月;HR, 0.52[95 % CI, 0.26-1.0]) 。CodeBreaK 200的事后分析涉及69例患者，接受sotorasib治疗的患者比接受多西他赛治疗的患者经历了更长的中枢神经系统进展时间(分别为11.6个月对6.0个月 ;P=0.17)，采用改良的神经肿瘤脑转移反应评估(RANO-BM)标准和盲法独立中心评价(BICR)进行评估。与基线病变患者的中枢神经系统疾病( ≥10  毫米最长的直径取决于BICR),那些接受sotorasib确诊颅内客观缓解率高于那些接受多西他赛(33.3 % [n = 6/18]vs 15.4 % (n = 2/13))。

在KRYSTAL-1 2期研究中，阿达格昔用于既往治疗过的KRASG12c突变的NSCLC患者，基线时42例中枢神经系统转移患者的中位颅内PFS为5.4 个月(95 % CI, 3.3-11.6) [101]

在KRYSTAL-1试验的单独1b期队列中，25名接受 adagrasib治疗的中枢神经系统转移患者中，颅内ORR为42 %，颅内PFS为5.4 个月。

KRASG12C抑制剂目前作为二线或三线治疗，到那时大多数患者将接受过先前的脑放疗。一线sotorasib(联合化疗)或adagasib(联合pembrolizumab)的疗效正在进行3期研究(NCT05920356和NCT04685135) 。

抗体药物配合

ADC是一类用于治疗非小细胞肺癌和其他癌症的新兴药物。在NSCLC中，两种ADC已被美国食品和药物管理局(FDA)授予突破性治疗认定(靶向HER3的德帕瑞妥单抗patritumab deruxtecan) ， telisotuzumab vedotin（维汀-特立妥珠单抗）靶向c-Met ，一个ADC已获得加速批准(针对HER2的德曲妥珠单抗fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) )。在一项针对接受德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）治疗的HER2突变NSCLC患者的DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02试验的探索性汇总分析中，在基线时可测量脑转移的患者中，颅内ORR为30.0 % (n = 9/30)，中位(95 % CI)颅内反应持续时间(DoR)为4.4(2.9-10.2)个月。在脑转移瘤既往接受过和未接受过治疗的患者中，观察到颅内治疗效果(颅内ORR分别为21.4% % [n = 3/14]和37.5% % [n = 6/16])。最近来自2期开放标签HERTHENA-Lung01试验的数据显示，在未经放疗的脑转移患者(n = 30)基线时，patritumab deruxtecan在EGFR突变的NSCLC患者中(先前接受过EGFR TKIs和铂基化疗)的颅内ORR为33.3 %(使用实体瘤反应评估标准[RECIST]标准通过每CNS BICR测量)。

免疫疗法

针对程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)或程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4 (CTLA-4)的免疫CPIs治疗已被证明可提高非癌基因依赖性NSCLC患者的生存率，以及NSCLC和KRAS突变的患者。无论PD-L1状态如何，铂类化疗联合PD-1或PD-L1抑制剂是IV期NSCLC患者最常见的一线治疗方法，而CPI单药治疗已成为PD-L1高表达患者的标准治疗方法。虽然已经发表了一些关于晚期非小细胞肺癌和预处理中枢神经系统转移患者的CPIs颅内活动的数据，未经治疗的中枢神经系统疾病患者的数据有限。其原因包括对中枢神经系统转移患者的CPIs穿过血脑屏障的能力的担忧，以及假性或超进展的风险，这可能导致中枢神经系统转移患者神经系统症状的恶化。然而，最近的知识正在挑战免疫孤立中枢神经系统的想法。例如，CPI可能不仅靶向中枢神经系统肿瘤细胞本身，还可能增加功能性T细胞到达大脑的数量，从而产生抗中枢神经系统转移的活性。事实上，来自少数研究的数据表明，在晚期NSCLC和中枢神经系统转移瘤患者中，无论是单独使用还是联合化疗，CPIs都显示出颅内活性(表2)。重要的是，在中枢神经系统转移患者中，没有发现新的安全性发现。

表2评估晚期NSCLC和中枢神经系统转移患者接受或不接受化疗时CPIs颅内活性的关键试验。

本表纳入研究的标准是经批准的CPIs前瞻性1/2期、2期和3期试验(包括亚组分析)，这些试验在NSCLC和中枢神经系统转移患者中进行化疗或不化疗，招募至少25例患者并报告IC疗效数据。研究排除标准为仅报告系统疗效/OS数据的研究、多个独立研究的汇总分析、回顾性研究、真实世界研究、在特殊人群(如老年患者)中进行的试验以及尚未批准用于NSCLC的药物试验。

在不同的试验中“无症状”、“以前治疗过”和“稳定”的定义有所不同。

1L,一线;2L,二线;ATEZ ,阿特珠单抗atezolizumab;BICR，盲法独立中心评价;BRT，脑部放疗;ChT、化疗;CI，置信区间;CNS，中枢神经系统;CPI，检查点抑制剂;CT，计算机断层扫描;EAP，扩展访问计划;HR:风险比;IC ,颅内;IPI 伊匹单抗ipilimumab;mRECIST，实体瘤的改进反应评价标准;MRI，磁共振成像;NE，不可估计;NIVO ，纳武单抗nivolumab;NR，未达;NSCLC，非小细胞肺癌;ORR:总体反应率;OS，总生存期;PD-1，程序性细胞死亡蛋白1;PD-L1，程序性细胞死亡配体1;PEM ，派姆单抗pembrolizumab;PFS:无进展生存期;Ph，期;RANO-BM，神经肿瘤脑转移的疗效评估实体肿瘤反应评价标准;SRS，立体定向放射外科;TPS:肿瘤比例评分;WBRT，全脑放疗。

a除非另有说明，一线治疗对应于非小细胞肺癌的全身治疗。

b在基线时中枢神经系统转移的患者中，除非另有说明。

c在研究过程中作为探索性队列添加。

d在筛查扫描中发现新的无症状中枢神经系统转移的患者必须接受过放射治疗和/或中枢神经系统转移手术。

e系统与IC疾病控制的一致性，85.0%(6/40不一致)。

f至少有一次基线后肿瘤评估的患者。

g系统性疾病控制与IC疾病控制一致，87.5%(5/40不一致)。

皮质类固醇常用于中枢神经系统转移患者，以帮助控制肿块占位效应和减轻神经系统症状。然而，在接受皮质类固醇治疗的患者中，CPIs的疗效存在矛盾的数据。例如，在一项对接受PD-(L)1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者的回顾性研究中，在脑转移瘤患者中(n = 255)，在CPI治疗开始时使用皮质类固醇与较差的OS相关(HR[95 % CI]， 2.37 [1.54-3.63]) 。然而，在对atezolizumab联合卡铂和培美曲塞治疗NSCLC和中枢神经系统转移患者的2期ATEZO-BRAIN试验的探索性分析中，在研究基线时接受皮质类固醇治疗的患者(n = 22)和未接受皮质类固醇治疗的患者(n = 18;50 % vs 38.9 %)。目前正在对NSCLC和中枢神经系统转移患者的CPIs进行多项前瞻性研究，这些研究允许同时使用皮质类固醇，这将提供进一步的数据，以帮助指导这些患者的治疗决策。

晚期非小细胞肺癌和中枢神经系统转移患者的多模式治疗策略

下面将讨论靶向治疗/免疫治疗与其他治疗相结合的策略。重要的是，尽管对NSCLC和中枢神经系统转移患者进行全身和多模式治疗的数据越来越多，但仍有几个关键问题没有得到解答，即最佳的治疗顺序/时间，以及在疾病进展的情况下，切换靶向治疗或局部治疗是否会给患者带来更好的结果。

Tkis和放疗

在靶向治疗的时代，对于癌基因成瘾的晚期NSCLC和中枢神经系统转移患者是否应该延迟局部放疗的问题仍然没有答案。历史上，由于缺乏穿透中枢神经系统的药物，局部放疗在靶向治疗之前进行。EGFR突变的NSCLC和中枢神经系统转移患者中第一代和第二代TKI的回顾性研究报告了相互矛盾的数据，一些研究表明放疗后TKI治疗与单独TKI治疗相比可改善颅内疾病控制和生存结果，另一项研究表明联合治疗没有益处[。现在有初步的回顾性证据支持EGFR和ALK突变的NSCLC和中枢神经系统转移患者接受第三代中枢神经系统渗透TKIs延迟放疗。目前的治疗指南支持延迟局部治疗，直到有证据表明颅内进展，将系统性靶向治疗作为“无症状”非小细胞肺癌和小中枢神经系统病变患者（这些患者具有可执行的致癌驱动改变）的一线治疗。然而，需要前瞻性数据来确认最佳治疗序贯，一些正在进行的试验(如NCT03497767、NCT03769103)正在研究第三代TKI奥希替尼伴早期SRS与不伴早期SRS对NSCLC和中枢神经系统转移患者的疗效。

某些患者可能仍然受益于前期放疗，例如那些预后因素较差的患者。值得注意的是，中枢神经系统筛查的发展可能会增加对较小的无症状转移灶的检测，这些转移灶可以单独使用中枢神经系统渗透的TKIs治疗。未来的研究应该研究指导个体患者选择使用或推迟局部放疗的因素。

通常在放疗期间停止全身治疗。然而，一项对6384例各种癌症脑转移瘤患者的系统综述发现，与单独接受SRS或中断全身治疗的患者相比，同步接受SRS和靶向治疗的患者并未增加具有显著临床影响的安全事件(包括放射性坏死)。局部放疗期间持续TKI的一个优点是疾病控制的持续时间可能更长。

TKIs和放疗的最佳顺序需要进一步研究，最好是在严格设计的随机对照试验的背景下评估具有高中枢神经系统穿透性的晚期TKIs。正在进行的3期USZ-STRIKE试验(NCT05522660)和4期SATIN试验(荷兰试验注册:NL6518)正在评估全身治疗和放疗的同步给药:USZ-STRIKE用于接受/不接受SRS治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌脑转移患者，SATIN用于接受分割立体定向放疗(SRT)/WBRT治疗的NSCLC和脑转移患者。

小分子KRASG12C抑制剂与放疗

目前还没有KRASG12C抑制剂联合放疗治疗患者的临床数据。然而，临床前研究表明，sotorasib和trametinib分别联合抑制KRASG12C和MEK可能具有放射增敏作用，并下调PD-L1在放疗小鼠肿瘤中的表达[。adagrasib的类似物MRTX1257也发现了类似的观察结果。一项旨在评估放疗联合sotorasib治疗晚期krasg12c突变NSCLC (NCT06127940)患者安全性和有效性的i期研究正在进行中。

抗体-药物结合物和放射治疗

一项对98例非小细胞肺癌或其他原发性癌症脑转移患者的回顾性队列研究表明，在SRS期间使用ADC治疗会增加放射性坏死的风险]。在该研究中，症状性放射性坏死的总24个月累积风险为8.5% %，与单独接受SRS治疗的患者相比，同时接受ADC(trastuzumab emtansine, trastuzumab deruxtecan, or sacituzumab govitecan)联合SRS治疗的患者出现症状性放射性坏死的比例较高(单变量和多变量分析的p < 0.001)。在先前接受过放疗的病变中，同步接受ADC治疗的24个月症状性放射性坏死发生率为42.0% %，而未接受ADC治疗的发生率为9.4% %。对于非小细胞肺癌中枢神经系统转移患者，ADC和放疗的最佳治疗顺序有待进一步研究。

免疫治疗和放射治疗

最近对19项研究的系统回顾和荟萃分析表明，免疫治疗和SRS联合使用的疗效良好，耐受性可接受。然而，这些治疗的最佳顺序仍有待确定。两项评估NSCLC和中枢神经系统转移患者SRS加免疫治疗的回顾性研究发现，与免疫治疗前或后SRS相比，联合治疗可提高1年生存率和远处脑控制，而另一项研究显示，与顺序治疗相比，并行治疗没有治疗益处。关于放射和CPIs联合治疗是否会增加症状性放射性坏死的风险，也存在相互矛盾的数据。

在中枢神经系统转移患者中，同步进行局部放疗和免疫治疗可能会诱发体外效应(通过增强免疫反应使肿瘤在放射场外消退)，尽管目前的证据仅限于病例报告。前瞻性试验，如USZ-STRIKE ，应该为结合CPI和SRS的最佳方法提供见解。

其他联合治疗方法

在非小细胞肺癌和未经治疗的无症状中枢神经系统转移患者中，抗血管内皮生长因子(VEGF)-A抗体贝伐单抗与化疗联合治疗是有益的。除了靶向肿瘤生长外，贝伐单抗还可以缓解由于血管通透性增加与VEGF表达升高相关而导致的颅内水肿[。在EGFR突变的NSCLC和多发性中枢神经系统转移患者中，EGFR TKIs(吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg每日1次，或伊可替尼125 mg每日3次)和贝伐单抗(7.5或15 mg/kg每3 周)治疗与单独EGFR TKIs相比，颅内ORR、颅内PFS和OS明显更高。当与免疫治疗和/或化疗联合使用时，贝伐单抗已被证明可预防晚期NSCLC患者中枢神经系统转移的形成，尽管需要进一步的研究来证实这一点。此外，当需要免疫治疗时，贝伐单抗可以减少对类固醇的需求，如对黑色素瘤脑转移患者的研究。

晚期非小细胞肺癌和中枢神经系统转移患者的支持治疗

有症状的中枢神经系统转移患者通常表现为头痛、局灶性神经症状(偏瘫、失语、共济失调、视野障碍、癫痫发作)和/或神经认知能力下降。在病人的整个病程中，一个专门的多学科团队的参与和提供姑息治疗对于帮助控制急性症状和晚期神经毒性以及帮助明确护理目标是非常宝贵的。类固醇地塞米松是治疗症状性肿瘤相关脑水肿的首选药物。然而，一般来说，类固醇应以控制症状所需的最低剂量和尽可能短的持续时间使用，以避免显著的副作用和抑制免疫反应，而不建议预防性抗癫痫治疗。当使用抗癫痫药物(或任何其他治疗)时，应考虑药物-药物相互作用的风险。左乙拉西坦和拉莫三嗪是癫痫患者的首选药物，以避免药物相互作用。

在诊断为放射性坏死的患者中，治疗选择包括手术切除、皮质类固醇或贝伐单抗，但也可以讨论对无症状患者的观察。应在多学科肿瘤委员会对病例进行评估。

疾病注意事项

局部治疗后复发

疾病复发是中枢神经系统转移患者关注的一个关键领域，因为面对越来越多的治疗选择，患者的生存期延长。在一项144例IV期NSCLC患者的观察性研究中，EGFR 突变(57.1% %)和野生型(61.0 %)与KRAS 突变肿瘤(30.8% %;[161 P = 0.047)。然而，关于晚期NSCLC患者复发性中枢神经系统转移的治疗，已发表的数据有限。

虽然手术切除复发性中枢神经系统转移瘤可以改善患者的临床状况，延长生存期，并提供分子状态的更新，但它与并发症的高风险(~ 26% %)相关。重复SRS治疗是局部治疗后复发性脑转移患者的有效且可耐受的替代治疗选择。然而，需要注意的是，再程照射后出现症状性放射性坏死的风险取决于剂量和靶体积:例如，在8项针对复发性脑转移再程照射的研究中，546名患者中的7 - 16%( %)发生了症状性放射性坏死。此外，LITT为鉴别和治疗疾病复发和放射性坏死等放射性不良反应提供了一种有希望的新解决方案，特别是与SRS结合使用时。

柔脑膜病

当癌细胞扩散到覆盖大脑和脊髓的柔脑膜时，就会发生柔脑膜转移。总体而言，NSCLC发生柔脑膜转移的风险估计为3 - 5% %，但在EGFR突变患者中，这一风险上升至9% % 。由于柔脑膜转移可发生在中枢神经系统的任何部位，因此诊断具有挑战性，需要进行完整的临床检查，包括影像学和脑脊液细胞学检查。推荐脑和脊髓MRI增强用于评估疑似脑脊膜转移、。诊断可通过脑脊液中的肿瘤细胞或脑脊膜活检证实;否则，诊断只能是可能的，取决于临床和MRI的表现。因为在脑脊液中检测到的DNA的细胞来源无法证实脑脊液循环肿瘤DNA (ctDNA)对脑脊膜柔脑膜转移的诊断和随访的敏感性和特异性仍有待确定。

脑脊膜柔脑膜转移治疗的主要目标是通过延缓神经系统恶化来延长生存期和维持健康相关生活质量(HRQoL) ，通常采用联合治疗方法。非小细胞肺癌和柔脑膜转移的患者通常预后较差，中位生存期为3-6 个月。此外，该患者群体的临床数据有限，因为脑膜轻脑膜转移患者经常被排除在试验之外。对于有可药物突变的脑脊膜轻脑膜转移的患者，有颅内活动报道的靶向治疗应作为前期治疗。在1期开放标签BLOOM研究中，egfr突变的非小细胞肺癌和脑轻脑膜转移患者中选择的人群接受每天160 mg的奥西替尼治疗，预后良好(柔脑膜ORR 62 %;中位OS 11.0 月)。对AURA项目研究的回顾性分析也报告了服用奥希替尼80 mg /天的患者的阳性数据。鞘内化疗已被证明对一些患者有益，特别是那些经细胞学证实的疾病[，以及TKIs治疗失败的EGFR突变NSCLC患者。对于没有可药物突变的患者，全身化疗、鞘内治疗和放疗可能会适度改善临床结果。特别是，在这些患者中，使用cpi进行前期治疗是一种可行的治疗选择，尤其是无症状且表现状态良好的患者。然而，需要更大规模临床试验的证据。

一项前瞻性随机试验对实体瘤柔脑膜转移患者进行了质子颅脑脊髓治疗与光子受累及野放疗(主要是WBRT或WBRT，以及1例局灶脊柱放疗)的对比。非小细胞肺癌或乳腺癌和柔脑膜疾病患者接受涵盖整个中枢神经系统的质子颅脑脊髓照射治疗，与接受光子受累及野放疗（photon involved-field radiotherapy）治疗的患者相比，其中枢神经系统PFS显著延长(分别为7.5个月和2.3个 个月;P<0.001)，以及OS的改善(分别为9.9 vs 6.0 个月;P = 0.029)。然而，这些数据仍然难以解释，因为该研究比较了两种不同靶体积的单独放疗技术，并且在照射期间全身治疗中断。在对柔脑膜转移患者的回顾性研究中，未发现WBRT与OS之间的关联。

颅内治疗反应评估的挑战

临床试验设计

NSCLC临床试验设计的各个方面使得评估中枢神经系统转移治疗的有效性和安全性具有挑战性。通常，只有稳定、无症状和/或治疗过的CNS转移患者被纳入注册试验(如表1、表2所示，分别总结了TKIs/小分子和CPI关键试验的颅内疗效数据)，而进展性或未经治疗的CNS转移患者因潜在的毒性风险和相对较差的生存结果而被排除在外[。“治疗前”和“未治疗”的定义往往在不同的试验中有所不同，这可能使临床数据的解释具有挑战性。例如，手术有时包括SRS，但并不总是说明。同样，“活动性”中枢神经系统转移的概念也不完善，应该用更精确的术语和定义来取代。美国食品和药物管理局现在建议将癌症和中枢神经系统转移患者纳入临床试验，而不是自动排除。据我们所知，欧洲药品管理局尚未就临床试验中评估中枢神经系统转移患者的治疗发表具体建议。患者疾病特征、试验设计和研究药物的概况(特别是关于中枢神经系统的渗透和毒性)都应考虑在内。

值得注意的是，术语“神经系统稳定”或“无症状”在中枢神经系统转移患者的临床试验中广泛使用。大多数试验将既往接受过神经外科手术和/或放疗，无神经症状，且在研究治疗前至少7 天内未接受类固醇治疗的患者定义为“神经系统稳定”。然而，在所有试验中，对什么构成神经系统稳定的标准定义是缺失的。

另一个常见的问题是，关于中枢神经系统转移的病史通常很复杂，难以使用标准化数据库捕获，这使得有意义的数据解释具有挑战性。在不同的临床试验中应遵循一致的治疗方法，以帮助评估患者数据。只有根据严格的、经过验证的标准新诊断或确诊的进展性脑转移患者才应该入组，并且应该单独使用可测量的疾病来评估反应。展望未来，在评估全身治疗的试验中，局部预处理的脑转移瘤应排除在颅内ORR和颅内DoR的分析之外。此外，评估临床试验中局部中枢神经系统治疗期间是否需要(暂时)停止给药也是关键，因为这样做可能导致颅外/颅内疾病进展。在试验开始之前，需要关于全身治疗和局部治疗(如放疗)之间相互作用的数据。肿瘤间/肿瘤内的遗传异质性为评估靶向治疗的试验提出了另一个问题。颅内组织样本对中枢神经系统转移的准确分子分析的低可用性限制了研究的稳健性。

最后，NSCLC试验应包括中枢神经系统特异性终点，如颅内ORR、DoR和PFS，以及6个月/1年的远处脑控制，以及患者报告的评估认知功能和HRQoL的结果。颅内ORR和PFS通常在评估中枢神经系统预后的试验中进行评估(表1、表2)。RANO-BM工作组总结了设计中枢神经系统转移治疗临床试验的建议。

成像技术

MRI被认为是诊断和监测NSCLC中枢神经系统转移的金标准，因为它具有较高的软组织对比度和解剖细节。然而，仅使用解剖MRI区分治疗相关损伤(假性进展或放射性坏死)与复发是具有挑战性的。与常规MRI(分别为79 %和76 %)相比，合并扩散和灌注加权成像的多参数MRI可提高诊断敏感性和特异性(分别为84 %和88 %)。代谢成像与氨基酸正电子发射断层扫描(PET)在区分假性进展和疾病复发方面具有很高的诊断准确性(75-90 %)。然而，与MRI相比，氨基酸PET更昂贵，更不容易获得[，需要前瞻性试验来验证现有的概念验证研究。除了区分假性进展和疾病复发外，多参数MRI和氨基酸PET都可以检测早期治疗引起的大脑代谢变化，因此可能有助于根据颅内反应的早期迹象制定最佳治疗策略。

颅内反应及进展评估

美国FDA建议在临床试验开始时进行中枢神经系统成像，以便在方案规定的治疗开始之前确定是否患有中枢神经系统疾病，并且中枢神经系统疾病的影像学评估应与非中枢神经系统疾病的影像学评估同时进行。

在制定RANO-BM标准之前，系统性癌症临床试验中的颅内反应是使用“每局部标准”和RECIST标准的监测成像来评估的。RANO-BM标准的制定是为了为脑转移试验的反应和进展提供标准标准。影像学标准将可测量的疾病定义为“至少在一个维度上可以精确测量的增强病变，最小尺寸为10 mm，并且在两个或多个轴向切片上可见，最好间隔5 mm或更小，间隔0 mm”神经系统状态和类固醇消耗也包括在RANO-BM反应评估中。免疫治疗RANO (iRANO)标准也被用于评估CPIs治疗中常见的延迟反应，并建议如果患者临床稳定，即使扫描显示进展，只要在接下来的3 个月内进行连续影像学密切观察，患者可以继续接受6 个月的治疗。总的来说，RANO-BM/iRANO标准为评估中枢神经系统转移的治疗反应提供了一个标准化的框架。

如果临床怀疑进展.应每3 个月进行一次颅脑MRI。可以使用竞争风险模型评估到中枢神经系统进展的时间，该模型考虑到，在分析时，患者可能有中枢神经系统进展、非中枢神经系统进展或死亡。在该模型中，如果患者在非中枢神经系统进展或死亡之前有中枢神经系统进展，则该患者被认为发生了中枢神经系统进展事件。

展望未来，基于人工智能的量化为评估中枢神经系统转移负担和治疗反应提供了一种有希望的替代方法。

未来的视角

需要侵袭性外科手术来获取颅内样本，这使得临床上对中枢神经系统转移的诊断和表征具有挑战性。脑脊液活检有望成为检测ctDNA突变的非侵袭性工具，从而实现脑病变的分子表征。除了提供遗传诊断外，脑脊液活检还可用于区分肿瘤的真性进展和假性进展，并监测治疗期间肿瘤的演变和反应。虽然尚未在临床上使用，但CSF液体活检有可能改变患者的诊断、治疗和监测方式。

至于靶向治疗的未来，应该鼓励0期或“机会之窗”试验，在局部治疗前收集药代动力学和药效学数据，以确定新开发的药物是否能到达目标组织。在治疗过程中，治疗药物监测应用于监测靶向治疗的中枢神经系统渗透和优化剂量，以改善个体患者的预后为总体目标。最后，需要对未经治疗的中枢神经系统转移患者进行随机3期试验(对“未经治疗”的定义进行标准化)，以证实单臂2期研究的结果。

结论

晚期非小细胞肺癌和中枢神经系统转移患者的治疗前景不断扩大。累积的临床数据强调了新型TKIs和小分子治疗NSCLC患者的有希望的颅内活性，并且越来越多的研究正在探索多学科治疗方法。然而，包括新诊断或未经治疗的中枢神经系统转移患者的研究仍然很少，大多数数据来自那些稳定的无症状疾病。改进临床试验设计将有助于确定晚期非小细胞肺癌和中枢神经系统转移患者的最佳治疗策略。