摘要

不明来源栓塞性卒中（Embolic strokes of undetermined source，ESUS）占所有缺血性卒中的9%-25%。基于这样一种怀疑：很大一部分心源性的ESUS患者仍未被发现，所以有人假设，在预防复发性卒中方面采用通用的抗凝方案比阿司匹林更好。然而，4项随机对照试验（RCTs），它们选择了不同程度的患者，但是未能证实这一假设。与此同时，几项随机对照试验一致表明，在ESUS患者以及随后找到了病因的缺血性卒中患者（例如，大血管或小血管疾病），与常规治疗相比，延长心脏监测可以提高房颤的检出率和增加抗凝治疗的比例。然而，这些试验或随后对所有可用随机对照试验的荟萃分析均未发现延长心脏监测降低卒中的复发率。在这篇文章中，我们综述了最近对设备检测到的无症状房颤的ESUS患者以及有卒中/无卒中的高危人群进行的抗栓治疗随机对照试验在临床和研究方面的意义。

ESUS概念和抗凝预防卒中复发失败

2014年，引入了ESUS的概念，为怀疑但不确定栓子来源缺血性卒中的诊断和管理提供了一种实用方法。ESUS定义为脑影像学检测到的非腔隙性卒中，并且供应缺血区域的颅外或颅内动脉粥样硬化性狭窄程度不超过50%，无高风险心源性栓塞，也没有其他特殊的卒中原因。ESUS概念背后的主要原理是，各种不同的卒中原因，如心源性栓塞和动脉到动脉栓塞，抗凝治疗都会产生有益的作用。ESUS概念发表以后进行了两项大型随机对照试验（RCT），NAVIGATE ESUS以及RE-SPECT ESUS试验。

在NAVIGATE ESUS试验中，ESUS发生在筛选前7天至6个月之间，随机接受利伐沙班（15 mg，每天1次）与阿司匹林（100 mg，每天1次）（表1）。

由于未降低卒中风险以及利伐沙班过度出血的风险，提前结束了试验。利伐沙班组172例（年化率5.1%）和阿司匹林组160例（年化率4.8%）（危险比[HR]1.07，95%CI 0.87–1.33）发生了主要疗效结局事件（任何类型的复发性卒中或全身栓塞）。两组之间缺血性卒中的风险没有差异，利伐沙班组的大出血率和颅内出血率显著高于阿司匹林组（表2）。

RE-SPECT ESUS试验比较了口服凝血酶抑制剂达比加群酯150 mg或110 mg每日2次与阿司匹林100 mg每日2次在预防ESUS患者二次卒中方面的有效性和安全性。各组之间任何类型的复发性卒中（HR 0.85，95%CI 0.69–1.03）或大出血（表2）的主要结局指标没有差异。达比加群组177例患者（年化率4.1%）发生了主要结局，即任何类型的复发性卒中，而阿司匹林组207例患者（年化率4.8%）。缺血性卒中风险（表2）或颅内出血（HR 0.98，95%CI 0.60–1.60）无差异。

值得注意的是，两个试验在安全性方面的差异源于出血风险，两个阿司匹林试验组出血风险的差异超过了两个抗凝组的差异。尽管利伐沙班组和达比加群组的大出血发生率相当，但NAVIGATE ESUS试验中阿司匹林组发生大出血的风险仅为RE-SPECT ESUS试验中阿司匹林组的一半。主要出血结局差异背后的原因仍不确定。这可能是由于阿司匹林的剂型不同所致，在NAVIGATE ESUS试验中使用的是阿司匹林肠溶型，而RE-SPECT ESUS试验中使用的是阿司匹林普通型，但是也可能只是简单的随机效应。

在NAVIGAT ESUS和RE-SPECT ESUS试验的系统综述和荟萃分析中，与阿司匹林相比，抗凝治疗（达比加群或利伐沙班）并没有降低复发性卒中的风险（相对风险[RR]0.96，95%CI 0.76-1.20），也没有增加大出血的风险（RR 1.77，95%CI 0.80-3.89）。然而，抗凝治疗显著增加了大出血或临床意义非大出血的复合终点（RR 1.57，95%CI1.26-197）。任何次要疗效结局指标，包括缺血性卒中、心肌梗死和全因死亡率，都没有减少。鉴于该研究水平荟萃分析仅基于2项试验，其结果的可靠性是有限的。

心房心脏病作为预防卒中复发的治疗靶点

鉴于NAVIGATE ESUS和RE-SPECT ESUS试验面临的挑战和局限性，以及ESUS的卒中每年复发率为4.0%-4.7%，研究人员目前正在继续探索ESUS患者卒中预防的替代方案和目标。

以前认为导致ESUS的心源性栓塞源最大可能性是隐源性房颤和心房心脏病，包括左心房（LA）重塑（如扩大、纤维化）、左心耳血流缓慢以及内皮细胞和心肌细胞的亚临床损伤。无论是否存在房颤，心房功能障碍和重塑已被证明是左心房血栓形成和栓塞的基础。此外，NAVIGATE ESUS试验的预先设定的亚组分析表明，对于左心房直径≥4.6 cm的患者，与阿司匹林相比，利伐沙班的卒中复发风险较低（HR 0.26，95%CI 0.07-0.94）。

心房心脏病是一系列疾病，在显性房颤的情况下心房心脏病只是冰山一角。尽管对心房心脏病的栓子来源的全面综述不在本文的范围内，但本文会介绍心房心脏病的一些最重要和最一致的标志物，包括P波异常、利钠肽和左心房扩大。

（待续...）

Neurology

. 2024 Jul 9;103(1):e209535. doi: 10.1212/WNL.0000000000209535. Epub 2024 Jun 11.

Embolic Stroke of Undetermined Source: New Data and New Controversies on Cardiac Monitoring and Anticoagulation