胶质母细胞瘤（GBM）及其他高级别的星形细胞瘤是最为常见且致命的脑部肿瘤，其5年生存率仍低于5%。尽管在过去十年里，研究人员对GBM的基因组异常进行了大量研究，但临床治疗的进展仍然有限。

2024年7月8日，由圣路易斯华盛顿大学、太平洋西北国家实验室等机构领衔的研究团队在《Cancer Cell》（IF：48.8）上发表了一篇题为“高级别胶质瘤的多尺度信号传导与肿瘤演化”（doi：10.1016/j.ccell.2024.06.004）的文章。该研究对高级别胶质瘤（HGG）进行了多组学整合的深入探究，揭示了肿瘤发展和进化的多尺度调控机制，为未来的治疗干预提供了新的靶点。

在这项研究中，研究人员对来自200名患者的228例高级别胶质瘤样本以及18例正常脑组织样本和14例脑转移瘤进行了多组学分析。分析涵盖了全外显子测序（WXS）、全基因组测序（WGS）、DNA甲基化、miRNA、mRNA、单核RNA测序（snRNA）、蛋白质组、磷酸蛋白质组、乙酰蛋白质组、糖蛋白质组、代谢组和脂质组等多个层面的数据。该研究的一大优势在于，其中53个样本是纵向的，即研究人员能够对同一患者的原发肿瘤样本与其复发后采集的样本进行配对分析，从而探索肿瘤在真实世界中的演化情况。

研究结果表明，肿瘤的演变导致恶性细胞下调了与细胞周期和DNA修复机制相关基因的表达。同时，对肿瘤微环境的分析也显示了复发肿瘤之间的差异，不同类型的细胞在负责特定功能方面的贡献各不相同，例如构成血管的不同细胞。此外，研究还精确地描述了与疾病复发有关的遗传和表观遗传事件，以及其他过程在肿瘤进展和复发中的作用——包括反式效应（基因作用于远端的分子）以及蛋白质翻译后修饰——如糖基化（破坏正常的蛋白质相互作用）和磷酸化（使蛋白质激活或失活）。

研究还发现，许多复发肿瘤具有共同的分子特征。这些相似的特征为今后的研究提供了重要启示，最终可能会成为预防胶质瘤患者疾病复发的临床目标。作为初步研究，研究者指出了一组在胶质瘤中高度改变的13个驱动基因，并特别强调了PTPN11在IDH突变的4级星形细胞瘤中的核心作用。

研究共同通讯作者、美国圣路易斯华盛顿大学医学院Li Ding教授表示，“我们的研究有助于拓宽人类对IDH野生型和突变型高级别胶质瘤的分子层面的认识。我们强调了各种上游驱动基因的变化，这些变化汇聚到共同的下游蛋白质组学和代谢组学事件中，为潜在的治疗策略提供了新的机遇。”

研究共同第一作者、美国圣路易斯华盛顿大学医学院Jingxian Liu博士表示，“除了本研究中概述的发现之外，我们希望这一多组学数据集能够为该领域提供丰富的资源，并推动后续研究，最终改善高级别胶质瘤患者的临床结局。”

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