重要性:对于缺血性卒中和房颤患者，梗死面积是否会改变早期与晚期直接口服抗凝剂(DOAC)的治疗效果尚不清楚。

目的: 评估梗死面积是否会改变早期与晚期DOAC起始的安全性和有效性。

设计、环境和参与者: 对来自多国(15个国家超过100个地点)临床早期与晚期抗凝治疗房颤卒中(ELAN)试验的参与者进行事后分析，这些参与者患有(1)急性缺血性卒中，(2)房颤，(3)随机化前可用的脑成像。ELAN试验于2017年10月至2022年12月进行。该事后分析分析了2023年10月至12月的数据。缺血性卒中后早期与晚期DOAC启动。轻度或中度卒中的早期DOAC起始时间为48小时内，重度卒中的起始时间为6 - 7天; 轻度中风的起始时间为3 ~ 4天，中度中风的起始时间为6 ~ 7天，重度中风的起始时间为12 ~ 14天。

主要结局和测量主要结局: 是30天内复发性缺血性卒中、症状性颅内出血、颅外出血、全身性栓塞或血管性死亡的综合结果。结果根据梗死面积(轻微、中度或严重)使用优势比和治疗组之间的风险差异进行评估。评估了核心实验室和局部评分者对梗死面积的可信度，并检查了这是否修改了估计的治疗效果。

结果：2013年受试者中，共有1962人(女性909人，占46.3%);中位[IQR]年龄为77[70-84]岁)。主要结局发生在371名早期DOAC起始的参与者中10名(2.7%)，而364名轻度卒中患者中11名(3.0%)DOAC起始较晚(优势比[OR]， 0.89;95% ci, 0.38-2.10);中度卒中患者中，388例患者中有11例(2.8%)DOAC开始早，392例患者中有14例(3.6%)DOAC开始晚(OR, 0.80;95% ci, 0.35-1.74);219例早开始DOAC的患者中有8例(3.7%)，228例晚开始DOAC的患者中有16例(7.0%)(OR, 0.52;95% ci, 0.21-1.18)。早期抗凝主要结局估计风险差异的95% CI为:轻度卒中- 2.78% ~ 2.12%，中度卒中- 3.23% ~ 1.76%，重度卒中- 7.49% ~ 0.81%。主要结局没有显著的治疗相互作用。对于梗死面积，判据信度为中等(κ = 0.675;95% CI, 0.647-0.702)本地和核心实验室评分者和强(κ = 0.875;95% CI, 0.855-0.894)。

结论和相关性：通过脑成像评估，早期DOAC的治疗效果在轻度、中度或重度脑卒中患者中没有差异。早期治疗与较高的不良事件发生率无关，特别是对于任何梗死面积，有症状的颅内出血，包括大中风。

（房颤相关卒中除了1-3-6-12原则外，可以学习下随机对照试验中的探索，具体抗凝启动时间到底何时比较合适）

心房颤动(AF)是缺血性卒中的常见原因，并与复发性血栓栓塞事件的高风险相关。这种风险在指数中风后的早期最高，但出血转化的风险在这一时期也较高。这导致急性缺血性卒中和房颤患者何时开始直接口服抗凝剂(DOAC)治疗的不确定性。观察性研究和随机临床试验调查了房颤患者急性缺血性卒中后早期和晚期开始DOAC的差异。在早期和晚期抗凝治疗的缺血性卒中复发风险、血栓栓塞事件和脑出血风险方面，临床平衡需要明确。

此外，梗死的大小是否会改变早期和晚期抗凝治疗的安全性和有效性的估计效果仍不清楚。观察性研究表明，梗死面积的增加与早期复发性缺血和出血性转化的高风险相关此外，由于更严重的炎症反应和更大程度的血脑屏障破坏，出血转化的风险可能更高因此，最大的不确定性涉及心房颤动相关的严重急性缺血性卒中后DOAC启动的时机。

在这项事后分析中，我们使用了早期与晚期抗凝治疗卒中合并心房颤动(ELAN)随机临床试验的数据，评估了梗死面积(定义为轻微、中度或严重)是否会改变早期与晚期DOAC起始的安全性和有效性。此外，我们的目的是评估准确性，与中心成像核心实验室比较，与当地调查员确定梗死面积。我们还评估了当地调查人员的错误分类是否改变了研究结果。

方法

研究设计

这是对ELAN试验数据的事后分析，该试验将急性缺血性卒中和房颤患者随机分为早期DOAC开始(轻度和中度卒中缺血性卒中后<48小时或重度卒中后6-7天)和晚期DOAC开始(轻度卒中后3-4天，中度卒中后6-7天或重度卒中后12-14天)ELAN试验是一项全球试验，于2017年10月至2022年12月在欧洲、中东和亚洲的103个卒中单位和中心进行。

神经影像评估

当地研究人员将研究期间获得的所有神经影像转移到瑞士伯尔尼Inselspital高级神经影像支持中心的成像核心实验室，使用专用的神经影像转移和分类平台梗死面积是随机化的分层因素，定义为轻微(前或后区域<1.5 cm)、中度(前区域>1.5 cm但不包括大脑中或前动脉的整个区域)或严重(病灶包括整个大脑中或前动脉区域或后循环>1.5 cm)。当地研究者(脑卒中神经科医生)在视觉评分辅助工具的帮助下确定随机化后的梗死面积(图1和图2见补充4)。在神经影像学上没有可见梗死的参与者被归类为轻度脑卒中。核心实验室由2名委员会认证的神经放射学家(S.F, B.R.K.)组成，他们独立评估梗死面积，使用随机化前的最后一次成像应用定义。如果出现差异，一位资深的、在神经血管成像(A.H.)方面具有特殊专业知识的神经放射学专家将做出决定。仅使用非增强CT或弥散加权成像来确定梗死核心。CT上的模式、密度和消失用来区分最近的梗死和潜在的邻近白质改变。如果在局部和核心实验室评分者之间存在差异，高级血管神经放射学家(A.H.)评估错误分类的潜在来源。

本分析的主要结局为复发性缺血性卒中、症状性颅内出血(siich)、全身性栓塞、颅内大出血和指标事件后30天内的血管性死亡。次要结局包括指标事件发生后90天内相同的复合终点、新的临床明显缺血或出血性脑血管事件、非大出血、血管性死亡、改良兰金量表(mRS)评分和功能独立性(mRS评分0-2)在30天和90天。

我们对所有主要和次要结局进行了2次预先指定的敏感性分析。首先，我们将试验人群限制在当地和核心实验室评分者对梗死大小一致的参与者中。其次，我们使用核心实验室判定的梗死面积重复了主要分析。最后，我们使用二分法(轻微、中度vs严重)进行敏感性分析。

第四，尽管有视觉评级辅助，但本地和核心实验室评级者之间的一致性低于核心实验室评级者之间的一致性。可能的原因包括临床参数的影响(例如，美国国立卫生研究院卒中量表评分)，或者与委员会认证的神经放射学家相比，在成像分析方面的经验较少，但这反映了当前的临床实践。此外，体积分析可能更精确，但也不太适用于临床常规设置，这是我们首选分类的原因。第五，ELAN试验排除了临床上重要的颅内出血患者(即根据Heidelberg出血分类，PH1及更高)，因为ELAN在早期治疗组中对轻度和中度梗死患者采用了超早期治疗。这是在设计试验方案时决定的，以尽量减少早期抗凝的潜在风险。进一步的试验必须评估早期治疗对PH1和PH2分类患者是否安全。在获得进一步证据之前，我们敦促临床医生进行彻底的风险评估，并在开始DOAC之前排除较高级别的出血，因为这些结果需要在高风险人群中进行验证。第六，重大中风的比例相对较低。这在一定程度上可能是由于38%的参与者接受了静脉溶栓和22%的机械取栓，并且在随机化前的最后一次成像确定了卒中严重程度。第七，中风时正在服用抗凝血剂的参与者不包括在ELAN试验中，除非可以证明亚治疗水平或不依从性，这意味着结果不能推广到这一人群。同样，具有双重抗血小板治疗适应症的患者也被排除在研究之外。进一步的研究应该调查在这一人群中联合抗血栓治疗和DOAC治疗之间的相互作用。

结论

本研究估计了梗死面积是否改变了缺血性卒中和房颤患者早期和晚期抗凝治疗的安全性和有效性。我们观察到，在所有梗死面积组中，早期治疗的主要结局发生率较低。这种差异在严重中风患者中最为明显，尽管没有明显的治疗相互作用。虽然ELAN试验既没有设计也没有能力显示非劣效性或优越性，但结果排除了除了非常适度的伤害之外的所有伤害。此外，即使在严重中风患者中也有潜在的益处，这将使临床医生确信，ELAN试验中早期使用DOAC是一种合理的策略。重度脑卒中患者能否在48小时内(如轻度和中度脑卒中)安全地接受抗凝治疗，有待进一步研究。