2024年7月12日，Nature Mental Health在线发表题为“Deep brain stimulation of habenula reduces depressive symptoms and modulates brain activities in treatment-resistant depression”的前瞻性研究成果。
中国人民解放军总医院第一医学中心功能神经外科崔志强研究团队，联合神经调控国家工程研究中心和中国科学院心理研究所研究人员，利用国产新一代蓝牙感知核磁（MR）兼容DBS系统，探索了缰核（Hb）作为药物难治性抑郁症（TRD）治疗靶点的可能性，并通过局部场电位（LFPs）和静息态功能磁共振解析了其治疗难治性抑郁症的可能机制。本研究工作还得到了北京大学第六医院、深圳市第二人民医院和深圳市精神卫生中心团队的大力支持。
DBS是在大脑特定区域植入电极并传递电脉冲以调节神经活动的一种方法，能够以较高的时间和空间分辨率直接干预抑郁相关环路，已成为治疗难治性抑郁症的有效方法之一。因其创伤小、刺激参数可调可控，未来应用前景光明。
缰核在缰三角内，接受丘脑髓纹（主要来自隔区的纤维束构成）的纤维，并发出纤维组成缰核脚间束投射至中脑脚间核，故缰核被认为是边缘系统与中脑之间联系的中继站。
图1 外侧缰核（LHb）纤维投射解剖图1
大量动物和临床研究显示，Hb与多种精神疾病，特别是重度抑郁症存在联系。在多种抑郁症动物模型中，缰核是唯一表现出活性持续增强的脑区。氯胺酮可通过抑制Hb神经元簇状放电发挥抗抑郁作用1。近年来，越来越多的研究开始关注Hb在情绪调节等精神疾病特别是抑郁症中的作用。
临床前动物实验证明Hb-DBS可以逆转慢性不可预知温和应激模型（chronic unpredictable mild stress，CUMS）诱导的Hb的神经元簇状放电和神经元对厌恶刺激的过度兴奋，并降低Hb与腹侧被盖区（VTA）的同步化活动，改善模型动物抑郁样行为2。进一步验证Hb-DBS的抗抑郁作用。
图2 动物试验研究设计图2
为验证Hb-DBS手术路径的可行性及其临床效果、探索抑郁症状缓解的神经机制，神经调控国家工程研究中心联合国内多家临床单位采用新一代DBS系统（蓝牙可感知MR兼容DBS产品包括脉冲发生器G102RS、电极L301C、延伸导线E202C）开展了Hb-DBS治疗难治性抑郁的临床试验。首例临床研究于2021年以病例报告形式发表3。后续研究纳入6例患者，手术安全性和精准性的研究成果于2023年发表4。现结合最新发表论文5，对系列研究结果做系统总结。
（1）
手术方面：
首例：术前使用3.0T MRI扫描得到的T1 MPRAGE和SWI序列进行核团定位，手术当天扫描并配准带骨性标记的CT。ROSA机器人辅助，全麻下额叶入路双侧植入电极。术中CT验证电极植入位置准确。顺序植入延伸导线和脉冲发生器。在术后1个月和2个月进行3.0T MRI扫描，观察无电极移位发生3。
后续6例：使用3D T1图像可视化识别缰核和其传入纤维束髓纹。为了使尽可能多的触点与核团接触，靶点设定在缰核的后内侧。6例患者植入靶点坐标为AP-PC中线旁开3.25 ± 0.82mm（左）和3.25 ± 0.82mm（右），AP-PC中点后12.75 ± 0.42mm（左）和13.00 ± 0.71mm（右），AP-PC平面下1.83 ± 0.68mm（左）和1.17 ± 0.75mm（右）。使用额中回后部入路进针，针道Ring角为51.87°±6.67°（左）和52.00°±7.18°（右），针道Arc角为33.82°±3.39°（左）和33.55°±3.72°（右）。使用Leksell立体定向头架植入电极。使用术中MRI和术后CT确认电极植入位置以及有无并发症发生4。
图3 手术路径图4
（2）
临床效果：
首例：抑郁、焦虑和睡眠均获得长期改善，同时伴有LFPs的变化3。
后续6例：缰核DBS（治疗参数为160 Hz，90 μs，2-3 V）持续单极刺激6个月的临床结果显示，与基线相比，观察到受试者的汉密尔顿抑郁量表评分显著降低：1、3、6个月时分别为62.1%、64.0%、66.2%5。
图4 汉密尔顿抑郁结果图5
（3）
治疗机理：
LFP采集与功能磁共振成像（fMRI）扫描方法：
图5 受试者数据采集模式图5
6例受试者采用LFP记录和fMRI扫描获得的数据显示：
①LFP记录到，急性缰核刺激增加θ频段能量，尤其是右侧，与随后的临床缓解相关。
②功能磁共振成像（fMRI）中，急性缰核刺激增强了内侧眶额皮质、中缝和黑质的血氧水平依赖（BOLD）反应，这些脑区是多巴胺能和5-羟色胺能系统的集中区域。
图6 局布场电位结果图5
图7 fMRI结果图5
总结
该组病例显示了Hb-DBS可以缓解TRD患者的抑郁症状，并揭示了其疗效背后可能的神经生理学机制5。Hb-DBS为TRD患者的治疗提供一种新的思路和方法，但Hb-DBS治疗TRD的客观疗效尚需大样本、多中心、双盲随机对照及术后长期随访验证。
参考文献
1. Hu, H., Cui, Y. & Yang, Y. Circuits and functions of the lateral habenula in health and in disease. Nat Rev Neurosci 21, 277–295 (2020).
2. Zhang, Y. et al. Deep brain stimulation in the lateral habenula reverses local neuronal hyperactivity and ameliorates depression-like behaviors in rats. Neurobiology of Disease 180, 106069 (2023).
3. Wang, Z. et al. Case Report: Lateral Habenula Deep Brain Stimulation for Treatment-Resistant Depression. Front. Psychiatry 11, 616501 (2021).
4. Cui, Z. et al. Safety and precision of frontal trajectory of lateral habenula deep brain stimulation surgery in treatment-resistant depression. Front. Neurol. 14, 1113545 (2023).
5. Wang, Z. et al. Deep brain stimulation of habenula reduces depressive symptoms and modulates brain activities in treatment-resistant depression. Nat. Mental Health (2024) doi:10.1038/s44220-024-00286-2.
专家简介
崔志强 主任医师
. 解放军总医院第一医学中心神经外科医学部，功能神经外科亚专科（三区）主任，主任医师，医学博士，研究生导师
. 从事功能神经外科20年，擅长运动障碍性疾病、癫痫、颅神经疾病、疼痛、精神类疾病的外科治疗
. 承担国家自然科学基金、国家重点研发项目、省级课题等研究6项。在国内外著名期刊发表论文60余篇（其中SCI论文40余篇）
. 中国医师协会神经调控专业委员会常务委员，北京医学会帕金森病与运动障碍分会第一届青年委员会委员，中国研究型协会精准神经外科专业委员会委员
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