2024年08月12日发布 | 4633阅读

【中国声音】Advanced Science新视角:海军军医大学陈菊祥教授团队探索脑-肠-骨轴在神经退行性疾病中的作用和治疗前景

陈菊祥

上海长海医院

苏佳灿

上海交通大学医学院附属新华医院

李荣

海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)

缪宗

长海

刘玉娥

同济大学

达人收藏



摘要

神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等,一直以来是全球人类健康的严重挑战。海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)神经外科在前期国家重点学科、国家临床重点专科和国家临床研究中心平台上,入选国家脑胶质瘤规范化整合诊疗示范建设单位、国家卫健委高级认知中心及培训基地、上海脑科学与类脑研究中心联合实验室,筹建帕金森病临床诊疗研究中心等优秀专病平台,为研究神经系统疾病提供了很好的平台、样本和思路。


近日,海军军医大学第一附属医院神经外科主任陈菊祥教授团队Advanced Science期刊发表"The Brain-Gut-Bone Axis in Neurodegenerative Diseases: Insights, Challenges, and Prospects"论文,国际上首次揭示“脑-肠-骨轴”在神经退行性疾病中的潜在相互作用。“脑-肠-骨轴”调节包括神经系统、免疫系统、内分泌系统和代谢系统在内的多个生理系统,同时深入探讨了维持“脑-肠-骨轴”平衡的治疗策略,包括大脑健康调节、肠道微生物群调节和改善骨骼健康,为我们提供了全新的治疗和预防策略。


01

创新视角1:

脑-肠-骨轴在神经退行性疾病中的相互作用和调节:基于脑-肠-骨轴的概念,对神经系统、免疫系统、内分泌和微生物代谢途径在神经退行性疾病中的相互作用和调节进行了初步的探讨和总结,为神经退行性疾病的预防策略和机制研究提供了新的视角。

针对脑-肠-骨轴的神经通路调控机制的策略:(1)神经传导调节,如通过调节激素、神经肽和神经递质等内分泌过程,直接影响神经元和神经信号传导,有助于维持脑-肠-骨轴的正常功能,从而缓解神经退行性疾病进展;(2)神经保护策略:开发神经保护剂来保护神经元免受损伤,减少神经退行性疾病的进展;(3)神经调节疗法:应用经颅磁刺激(TMS)或深脑刺激(DBS)等神经调节技术,以改善神经通路的功能。

干预脑-肠-骨轴的免疫调节的策略:(1)调节肠道菌群:通过使用益生菌、益生元等来改善肠道菌群的平衡,有助于减少肠道炎症,降低肠道通透性,从而减少有害细菌和炎症介质进入血液循环;(2)抗炎治疗:开发或使用抗炎药物,以减少炎症介质如细胞因子和趋化因子的产生。这可能有助于减轻神经炎症和保护神经元。

针对脑-肠-骨轴的内分泌调控机制的治疗潜力策略:(1)HPA轴调节:通过药物或心理干预来减轻HPA轴的过度激活,降低皮质醇水平,减少其对肠道通透性和肠道菌群的负面影响;(2)神经递质调节:开发或使用药物来调节血清素、多巴胺和GABA等神经递质的水平,以减轻神经退行性疾病的症状;(3)瘦素和脂联素调节:研究瘦素和脂联素对肠道菌群和骨代谢的影响,开发相应的调节剂来改善骨量和密度。

针对脑-肠-骨轴的代谢系统对神经退行性疾病进行干预的策略:(1)肠道菌群优化:通过调整饮食结构,增加富含益生元的食物摄入,促进益生菌的生长,改善肠道菌群的平衡;(2)短链脂肪酸(SFCAs)调节:通过饮食或补充剂增加SCFAs的产生,如通过摄入富含可发酵纤维的食物,来提高SCFAs在肠道中的含量,从而对神经元功能和代谢产生积极影响;(3)代谢途径干预:研究和应用能够影响特定代谢途径的药物或补充剂,如通过抑制HDAC活性来影响骨髓细胞向OC(破骨细胞)的分化。

02

创新视角2:

脑-肠-骨轴失衡对神经退行性疾病的影响,如针对阿尔兹海默症(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)等疾病的发生机制,调节、改善和清除其关键靶点,认识其病理机制,开发新的治疗方法,制定预防策略具有重要意义。

针对干预脑-肠-骨轴失衡治疗PD的策略:(1)Wnt/β-catenin信号通路调节:研究Wnt信号的负调控因子,并开发药物或疗法来增强Wnt/β-catenin信号,以保护多巴胺能神经元;(2)神经保护策略:开发神经保护剂,以保护黑质多巴胺能神经元和基底核胆碱能神经元,防止其永久性丧失;(3)α-突触核蛋白聚集抑制:研究α-突触核蛋白聚集的机制,并开发抑制剂来减少其在中脑和肠末梢神经中的聚集;(4)骨细胞动力学调节:研究α-突触核蛋白聚集体对骨细胞动力学的影响,并开发药物或疗法来改善骨细胞功能。

针对干预脑-肠-骨轴失衡治疗AD的策略:(1)调节Wnt/β-catenin信号通路:研究和开发药物或分子干预措施来调节Wnt/β-catenin信号通路,以减少Aβ的产生和沉积;(2)改善肠道菌群:使用益生菌、益生元或特定饮食来调节肠道菌群,减少炎症和肠上皮细胞损伤;(3)Aβ清除策略:开发能够促进Aβ清除的策略,包括激活小胶质细胞的清除功能或使用免疫疗法来促进Aβ的清除;(4)tau蛋白磷酸化抑制:研究tau蛋白异常磷酸化的机制,并开发抑制剂来减少神经原纤维缠结的形成;(5)骨组织保护:研究淀粉样蛋白在骨组织中的沉积机制,并开发药物来减少其沉积和对破骨细胞活性的影响。

这些治疗策略的综合应用可以有助于维持脑-肠-骨轴的平衡,减缓神经退行性疾病的发展,并提高患者的生活质量。

03

创新视角3:

脑-肠-骨轴概念展望与未来发展方向:“脑-肠-骨轴”概念为我们理解和治疗神经退行性疾病提供一个全新视角。

1)生活方式干预:鼓励健康的生活方式,包括适量的运动、健康饮食和良好的睡眠习惯,以支持整体健康和减缓神经退行性疾病的进展。

2)临床试验的设计与应用:进一步研究脑-肠-骨轴作用,开发全面治疗方案,进行严格的临床试验,以优化治疗策略,改善神经退行性疾病患者的预后。

3)早期诊断和干预:通过早期识别AD、PD等神经退行性疾病的生物标志物,实现早期诊断和干预,可能有助于减缓疾病的进展。

4)个性化医疗:基于患者的遗传、代谢和微生物组特征,提供个性化的治疗方案。

5)跨学科研究合作:促进神经科学、微生物学、免疫学、骨科学和代谢病学等领域的专家合作,全面理解脑-肠-骨轴在神经退行性疾病的病理机制,指导新型治疗和干预的发展,为患者提供更好的预后和生活质量。

结语

随着对脑-肠-骨轴认识的不断深入,有理由相信通过探索这一轴的复杂机制和相互作用并调节其平衡,能够为神经退行性疾病的预防和治疗提供新的希望。让我们期待这一领域的更多突破,为患者带来更光明的未来。


海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)神经外科李荣博士为本论文第一作者,缪宗博士和刘玉娥博士为共同第一作者。海军军医大学第一附属医院神经外科主任陈菊祥教授为最后通讯作者,上海大学转化医学研究院院长苏佳灿教授为共同通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金和军队科技委重点项目的资助。



通讯作者


陈菊祥 教授

海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)

. 海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)神经外科学科带头人,行政主任、书记、教授、主任医师、博士生(博士后)导师,哈佛大学麻省总院博士后

. 国务院特殊津贴专家、国家百千万人才工程、“有突出贡献中青年专家”;全军高层次创新人才工程-“拔尖人才”、解放军总后勤部“科技新星”;上海领军人才、上海卫生系统优秀学科带头人、上海曙光学者、上海浦江人才、上海青年科技启明星及追踪人才、银蛇奖等。荣立三等功2次。上海市卫生局行政记大功1次

. 从事医疗教育科研工作28年。年均完成各类神经外科手术约400台左右。专业方向为颅脑战创伤和神经肿瘤的临床与基础研究。擅长颅脑战、训创伤的临床综合救治;擅长以微创技术切除复杂颅底肿瘤、脑干肿瘤和颅颈交界处肿瘤等高风险手术;擅长脑胶质瘤系统性、个体化综合治疗。2021年获评“人民好医生”。2018年获中国医师协会神经外科手术大赛冠军和中国医师协会脑胶质瘤手术大赛一等奖。2017年获评平安“中国好医生”。国家科技部重大项目、国家自然基金委评审专家,军队后勤科技装备评价专家库成员,海军教学创新团队成员

. 中国医师协会脑胶质瘤专委会常委、颅底专委会委员;中国抗癌协会脑胶质瘤专委会常委;中国神经科学学会临床与基础分会委员;上海市医学会神经外科专科分会副主任委员;上海市抗癌协会神经肿瘤专委会副主任委员;全军神经外科专委会委员和上海司法鉴定专家委员会专家。担任《Neuro-Oncology》等7本杂志编委或审稿专家

. 主持国家863计划1项、军队重点专项1项、国家自然科学基金项目7项和上海市组织部、科委基金和卫健委人才基金7项。以第一完成人获上海市科技进步奖一等奖(2016-1)、上海市科技进步奖二等奖(2005-1)、中国抗癌协会科技二等奖(2012-2)、中华医学科技奖(2010-1)和上海医学科技二等奖(2010-1)、江苏省科技进步二等奖(2022-2)等多项成果;共发表论文100余篇,其中以第一作者或通讯作者(含共同)在Nature Communication、PNAS、Advanced Science等发表67篇SCI论文(总IF超300分);被《Science》《Nature》等他引1600余次


苏佳灿 教授

上海交通大学医学院附属新华医院

. 上海大学转化医学研究院院长,上海交通大学医学院附属新华医院,骨科主任医师,教授,博士研究生导师,临床医学博士,材料学博士后,国家重点研发计划重点专项首席科学家,军委科技委重点专项首席科学家

. 担任国家科技部重点专项会审专家,国家自然科学基金委二审评委等。担任中国医师协会骨科医师分会骨质疏松学组副组长兼青年学组组长,中华医学会骨科分会骨质疏松学组委员兼青年骨质疏松学组组长等

. 获第20届中国五四青年奖章提名,首届全国向上向善好青年,第十七届上海市十大杰出青年,首届上海市青年英才科创奖,上海市五四青年奖章,中华儿女年度特别推荐人物,上海市银蛇奖,上海市育才奖,荣立解放军个人二等功1次,解放军个人三等功1次

. 获得包括国家重点研发计划重点专项,国防创新特区重点专项,国家自然科学基金委重点项目、重大研究计划重点项目及集成项目,国家自然基金委重大国际合作等国家及省部级科研项目30余项8000余万元,第一及通讯作者发表SCI论文100余篇,包括Advanced material, Advanced Science, JACS, Acs nano, Bone research, Nano letters, Biomaterials, Bioactive materials等材料学及骨科学国内外顶级杂志。申请并授权国家专利30余项。主编主译25部专著


第一作者


李荣 博士

海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)

. 海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)助理研究员,博士

. 2020年博士毕业于上海交通大学,上海市“超级博士后”

. 主持校级基础医学研究专项1项,院级基础医学研究专项1项,参与国自然面上项目2项

. 在Advanced Science(2024)、Hepatology (2023)、Analytical Chemistry (2022)、Biosensors and Bioelectronics (2022)、 Biotechnology Advances等国际期刊发表论文20余篇

缪宗 主治医师

海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)

. 长海医院神经外科主治医师

. 主持国家自然科学基金1项,长海医院科技新星

. 以第一或通讯作者(含共同)在Advanced Science,Redox Biology等国际期刊发表论文10余篇

刘玉娥 博士

海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)

2024年获得同济大学基础医学博士学位。主要研究方向为肿瘤代谢。以一作/共一在Advanced Science (2022,2024), Signal Transduction and Targeted Therapy (2020,2023), Journal of Advanced Research (2023), Cellular Oncology (2023)等杂志发表SCI数篇。


主要学术发现为:

1)发现黄芩素通过靶向宿主细胞线粒体氧化磷酸化抑制病毒复制并解析了工作机制;

2)发现NNMT-DNMT1信号轴影响肿瘤细胞对线粒体氧化磷酸化抑制的敏感性。

多次在国内外学会会议上做报告;曾兼任中国细胞生物学学会肿瘤细胞生物学分会秘书。

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