【领航者】精准医疗的践行者：倪石磊教授分享神经外科医工结合前沿成果

中国神经外科历经百年岁月，如今已迅速崛起，各亚专业学科发展更是日新月异，欣欣向荣。为更好促进神经外科各亚专业学科交流，脑医汇-神外资讯倾情打造《领航者》专访栏目，邀请国内各大医疗中心学科带头人，分享学科发展的经验与成果，共同探索学术创新的前沿方向，推动中国神经外科各个亚专业学科更好更快地发展。

本期我们请到了山东大学齐鲁医院倪石磊教授，聚焦山东大学齐鲁医院神经外科医工结合发展前沿，共享其中枢神经系统研究之新突破。

神外资讯：倪教授，您在内镜切除功能性垂体瘤方面有着丰富的经验，您能否分享一下这一手术技术的难点和手术经验？

倪石磊教授：

功能性垂体瘤手术旨在实现激素水平的治愈性调控与垂体功能的保全，其内镜手术面临以下难点：一是微小病灶的识别及定位：目前垂体瘤的影像学检查主要依赖于MRI，MRI平扫结合动态增强扫描检出微腺瘤的敏感性约为88.9%，仍存在假阴性的情况，此外库欣病常为多发小病灶，如何定位责任灶仍存在困难；二是Knosp4级垂体瘤的全切问题：Knosp4级垂体瘤广泛侵犯海绵窦区域，尤其是海绵窦膜性结构若受肿瘤广泛累及，生化缓解难度较大；三是缺乏术中快速病理技术明确膜性结构是否受肿瘤侵犯以确定切除范围，以及库欣病术中所切除小病灶是否为责任病灶。

齐鲁医院内镜颅底团队针对功能性垂体瘤内镜手术难点，实施了多项创新策略以提升手术效果。在微腺瘤识别上，我们携手影像科引入ACS智能光梭成像与AI辅助技术，实现了0.3mm小腺瘤的精准检出，同时探索了灌注定量参数，旨在从代谢层面辅助鉴别责任病灶。针对Knosp4级垂体瘤全切难题，我们推行模块化切除策略，依据解剖分区有序进行。针对肿瘤侵犯包膜问题，基于团队数据揭示的高侵犯率（60-80%），我们倡导膜性结构扩大切除理念。这些措施显著提升了功能性垂体瘤的全切率，2023年我们团队功能性腺瘤的治愈率已攀升至85-90%区间。

神外资讯：您在胶质瘤治疗领域临床经验丰富且取得了一系列创新成果，能否请您分享一下您在胶质瘤诊疗过程中积累的宝贵经验和对当前创新方法如电场治疗、免疫治疗等的看法？

倪石磊教授：

胶质瘤源自神经系统胶质细胞与神经元，为最常见的恶性脑肿瘤，其病因尚待明确。治疗以手术为主，但受限于肿瘤边界模糊，难以完全切除。胶质瘤复发归因于浸润性、异质性、可塑性、易变性及免疫微环境“冷”化。当前治疗策略主要以手术治疗为主，辅以放化疗、电场治疗及免疫治疗等综合治疗方法。

电场治疗为物理疗法，无半衰期，持续作用于肿瘤，提升细胞膜通透性，强化药物疗效，并促进免疫细胞募集，但佩戴时长过长与电场分布不均等问题影响其应用。免疫疗法利用自身免疫系统抗癌，革新了癌症治疗，为胶质瘤治疗带来希望。溶瘤病毒、CAR细胞治疗及肿瘤疫苗等免疫疗法在临床试验中表现出较好效果，联合应用多种免疫疗法或成胶质瘤免疫治疗突破关键。

神外资讯：考虑到中枢神经系统治疗领域的挑战和机遇，您认为中枢神经系统缓释载体在未来治疗中的前景如何？具体来说，您能否结合现有的疾病发病率及您研究中的关键发现，谈谈这一技术可能带来的改变、挑战以及应对策略？

倪石磊教授：

中枢神经系统疾病是一个日益严重的全球健康问题。由于血脑屏障的存在，多数药物难以通过静脉或者口服应用在神经局部包括神经肿瘤病灶维持有效浓度，严重限制了药物在中枢神经系统的治疗效果。基于生物材料的缓释递送系统代表了实现新的中枢神经系统疾病治疗的潜在途径，为中枢神经系统疾病的治疗带来了新希望。

不同于此前通过缓释体系如水凝胶在神经局部缓释治疗药物的思路，目前细菌及病毒等微生物在脑肿瘤治疗中应用是一种新兴且备受关注的领域，微生物或其产物可通过调节免疫应答，增强抗肿瘤免疫反应或逆转肿瘤相关的免疫抑制作用，从而影响肿瘤的生长和扩散，若对其进行工程化改造可更好地实现对肿瘤的直接杀伤或者协同免疫增强。

微生物治疗在中枢神经系统治疗中应用的安全性是一个重要的考虑因素。微生物治疗涉及使用外源性微生物或其产物，因此存在感染风险，同时宿主可能对外源性微生物产生免疫反应或过敏反应，此外某些微生物可能影响宿主对药物的代谢和吸收进而影响协同治疗药物的疗效及安全性。

选择安全且已在人类中广泛研究的微生物种类，如某些已在临床试验中被证明相对安全的病毒或细菌，应用灭活微生物或通过对微生物进行基因编辑改造降低其毒性，以及对其工程化改造使其具有更符合治疗目的之特性如自发性裂解等技术均可有效提高微生物应用的安全性。

神外资讯：我们了解到最近您在《Nature Communications》上发表了关于工程化鼠伤寒沙门氏菌水凝胶治疗脑胶质瘤的研究成果，请您给我们简述一下这项研究的创新点是什么？对脑胶质瘤的治疗有何重大意义？

倪石磊教授：

该研究基于减毒鼠伤寒沙门氏菌（VNP20009）设计了免疫刺激细菌递送载体（SDV），可靶向并攻击胶质瘤细胞，通过释放SDV内的细菌成分来激活先天免疫反应并重塑胶质瘤免疫微环境。该体系可同时增强吞噬作用和抗原呈递，从而激活适应性免疫反应，实现先天性免疫及适应性免疫的双重激活。我们采用阿拉伯糖诱导活菌自裂解的策略，提高了细菌治疗颅内肿瘤的安全性，是国际上首次提出应用“活”细菌载体治疗胶质瘤。

该研究研发的细菌-凝胶递送系统为抑制GBM术后复发的临床难题提供一种可行的方案，未来可广泛应用于其他易复发且免疫浸润不良的恶性肿瘤，Nature Communications编委认为“该创新疗法具有替代现阶段常规放疗和化疗的巨大潜力（The work has great implications for the treatment of GBM as it incorporates an innovative strategy that can replace radiation and chemotherapy）”。

神外资讯：当前打破学科壁垒、促进医学和各学科交叉融合是服务健康中国战略、促进医学创新的发展方向。您认为医工交叉在中枢神经系统治疗领域中的未来研究方向应是怎样的？您有无具体的计划或项目来推动这些方向的研究？

倪石磊教授：

医工交叉在中枢神经系统治疗领域的未来研究可涵盖多个创新和跨学科方向，可显著推动治疗方式的进步和提高患者的治疗效果，如基因编辑基因疗法、生物材料及组织工程技术开发、纳米材料及微生物在药物递送和治疗中的应用及智能穿戴医疗设备等，通过跨学科合作和创新，可为神经科学的基础研究和临床治疗带来新的突破和进步。

医工交叉研究离不开复合型人才的培养和多学科人才团队的建设，我们团队在齐鲁医院神经外科暨山东大学脑科学研究院构架下组建了包括医学、化学、工学和材料学等多元化学科背景的医工、医理复合人才研究团队，包括工科国际博士后加入团队合作研究，同时我们也选派优秀人才赴美国西北大学等著名中心做博后学习相关先进技术，加强国际合作研究。

未来，我们将继续推动微生物在中枢神经系统疾病治疗的应用研究及临床转化，联合基因疗法，实现中枢神经系统疾病的协同治疗；同时推动溶瘤病毒、胶质瘤局部CAR-M治疗等相关临床试验的开展；此外我们在智能穿戴装备电渗流消除脑水肿、多酚维持铁稳态抑制中枢神经局部炎症等方向也取得了一些突破性进展，目前也在稳步推进中。

专家介绍

倪石磊主任医师

山东大学齐鲁医院

主任医师，教授，专业/学术型博士生导师
泰山学者特聘专家；山东大学齐鲁医院神经外科常务副主任，神经肿瘤病区主任；美国康奈尔大学及匹兹堡大学高级访问学者；北京大学医学部博士、山东大学博士后、山东大学齐鲁医学院外科学系副主任
2019年度获得中国王忠诚青年医师奖；2022年获得山东省医学会青年科技奖、山东省医学会急危重病例诊治奖、山东省医学会新技术奖
兼任山东省医师协会神外分会候任主委、山东省医学会神外分会副主任委员、山东省疼痛医学会副理事长、中国神经科学学会神经肿瘤分会常务委员、中国解剖学会神经外科解剖分会常务委员、中华医学会神经外科分会青年委员、中国医师协会神经外科分会青年委员、《中华神经外科杂志英文版》、《中华神经医学杂志》等多家杂志的通讯编委
以通讯/第一作者在Nature Communications、PNAS、ACS Nano、Advanced Functional Materials、Biomaterials、Annals of Neurology及《中华神经外科杂志》等国际高水平学术期刊发表论文30余篇，授权国家发明专利7项。先后主持国自然基金5项（含国自然国际合作项目1项），省级项目4项（含省重大1项）

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。

投稿邮箱：NAOYIHUI@163.com

未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。