《Critical Reviews in Oncology/Hematology》杂志2024年8月1日在线发表澳大利亚The University of Sydney的Gabrielle J Williams , Angela M Hong , John F Thompson 等撰写的《放疗和免疫治疗或靶向治疗治疗黑色素瘤脑转移:行荟萃分析的系统综述。Treatment of melanoma brain metastases with radiation and immunotherapy or targeted therapy: a systematic review with meta-analysis》（doi: 10.1016/j.critrevonc.2024.104462）。
重点
•对于黑色素瘤脑转移，没有放疗伴新的全身药物的随机数据。
•在本综述中对多变量分析产生的风险进行汇总分析是新颖的。
•与单独免疫治疗相比，SRS联合免疫治疗的生存率提高了30%。
背景:
黑色素瘤脑转移患者现在经常接受免疫治疗(IMT)或靶向治疗(TT)。本系统综述的目的是确定放疗(RT)联合IMT或TT后的相对生存结果。
发生黑色素瘤脑转移是一个不祥的事件，预示着一个糟糕的结果。这是一个常见的问题，因为20-40%的晚期黑色素瘤患者被诊断出脑转移瘤，并且在尸检中发现高达73%死于黑色素瘤的患者存在脑转移。放射治疗(RT)一直是并且仍然是治疗黑色素瘤脑转移患者的重要组成部分，就像手术一样。立体定向放射外科(SRS)治疗单个或寡转移瘤，但在一些中心可多达20个病灶，是目前用于黑色素瘤脑转移的主要放射治疗方式，全脑放射治疗(WBRT)通常保留针对有广泛颅内转移疾病的患者。最近一项针对黑素瘤脑转移的系统综述报道，SRS治疗后中位生存期为7.5个月(IQR -6.7-9.0个月)，WBRT后中位生存期为3.5个月(IQR-2.4-4.0个月)。
过去，全身治疗对黑色素瘤脑转移患者几乎没有益处。然而，最近可用的转移性黑色素瘤的全身治疗，包括免疫检查点抑制剂(抗PD1和抗CTLA4抗体)和靶向治疗(BRAF和MEK抑制剂)已显示出对黑色素瘤脑转移的活性。因此，将RT与免疫治疗(IMT)或靶向治疗(TT)相结合的方法已在实践中建立起来，但该策略尚未在随机对照试验(RCTs)中进行评估。临床指南对联合不同治疗的建议力度各不相同。例如，最近美国NCCN针对皮肤黑色素瘤的指南指出，基于非随机队列研究，许多黑色素瘤脑转移患者将需要全身治疗和局部脑定向治疗，而当前的欧洲指南没有提供建议，但声明最近的出版物支持SRS+IMT的同时使用。放射治疗指南报告了高质量的证据，表明在表现良好的患者中使用SRS治疗最多4个病变，而当患者有资格接受全身治疗时，使用SRS治疗的证据质量较低。
此前，28篇系统综述汇总了使用不同方法(比较、非比较、仅IMT+RT、仅TT+RT)报道黑素瘤脑转移患者联合RT+IMT或RT+TT治疗结果的研究结果，并纳入了数量差异很大的研究(n=2至n=46)。正如从不同的方法和研究数量中所期望的那样，结果是可变的，这种评论的持续产生表明了这个问题的重要性，并强调了识别所有不断增长的研究报告结果的努力。因此，本系统综述的目的是汇编和分析广泛而全面的最新证据基础的结果，并尽可能使用多变量分析的估计。
方法:
通过检索Medline, Embase和Cochrane CENTRAL(截至2023年8月7日)，确定126项研究。
遵循PRISMA指南，该协议已在普洛斯彼罗注册(ID CRD42022311630)。涵盖黑色素瘤、脑转移瘤、放射治疗和药物治疗的术语已在MEDLINE(至2023年8月7日)、Embase(至2023年8月7日)和Cochrane Central Trials Registry(至2023年8月7日)中确定。详情载于补充表1。没有使用语言限制;会议摘要和未发表的数据也符合纳入条件。对比研究和非对比研究报告了黑素瘤脑转移患者在脑转移瘤诊断后接受RT和当代IMT和/或TT治疗的生存结果(中位数、年发病率、死亡风险比(HR))。当代IMTs是抗CTLA4、抗PD -1和抗PDL -1抗体，TTs是BRAF和MEK抑制剂。将放疗与干扰素、疫苗和白细胞介素等较旧形式的IMT或替莫唑胺和福莫司汀等化疗联合使用的研究被排除在外。如果研究报告了黑色素瘤脑转移患者的生存结果与其他肿瘤组织学的患者分开，则包括混合癌症类型的患者群体。同样，对黑色素瘤患者的研究中，并非所有患者都有脑转移，但脑转移瘤患者的生存数据与无脑转移患者的生存数据是分开报告的。排除了单个病例报告。将完整的搜索结果导入Endnote，删除重复的内容，并由一名作者(GJW)对每篇参考文献进行编码，以便纳入/排除。检查已确定研究的参考文献清单、综述文章和指南，以确定其他研究。
数据由单一作者(GW)提取，包括文章标识符、设计特征、纳入标准、影像学结果、症状、患者性别和年龄、治疗细节(类型、剂量、时间)、随访时间、不良事件、临床结局和死亡。非随机研究采用Newcastle-Ottawa量表进行质量评估，随机对照试验采用Cochrane偏倚风险评估。在没有报告中位生存率或时间点生存率但提供了生存曲线的研究中，使用digitieit软件从曲线中计算这些中位和生存率。
从研究中提取中位生存时间，进行对数变换，用1/√N估计标准误差[16]。为了进行比较研究，生成了不同治疗组的中位生存时间的比率，并进行了对数转换以进行分析。HR也进行了对数变换，如果没有明确报告，则从95%置信区间或P值估计标准误差。当≥3项研究报道相同的两组时，计算生存率的百分比差异。为了避免分析重复的患者信息，如果有多个研究周期重叠的出版物，则合并分析只包括来自任何一个中心的最大的研究。使用Cochrane软件Review Manager生成森林图，并对多变量分析(MVAs)的固定效应和单变量分析(UVAs)的随机效应的总风险使用通用逆方差选项进行分析。异质性评估采用I2测量方法，当I2≤65%时，报告了汇总估计，表明异质性为低至中度。来自同一中心的较小的研究，报告了相同治疗组的相同结果，被排除在汇总估计之外，但仍列在森林样地中。较小的重复中心研究并没有被普遍排除，因为它们通常包含不同的结果或不同的时间点，而不是更大的纳入研究。通过排除<10例患者的研究，仅作为摘要发表的研究，以及包括接受BRAF或MEK抑制剂以外的tt治疗的患者的研究，进行敏感性分析。亚组分析通过分组研究进行，分组研究根据治疗时间(仅并发，仅非并发，混合)，并发的定义(间隔1-2周，间隔最多6周，未定义)，非并发治疗的时间(1个月内，2-12个月，未说明)以及为进展添加了什么治疗(仅RT，任何手术/药物/RT添加，未报道)。生成漏斗图来评估发表偏倚。
结果:
多变量分析显示，与单用IMT相比，立体定向放射外科(SRS)+IMT联合治疗的死亡风险降低了30%，SRS+抗PD1治疗的死亡风险降低了65%，SRS+抗CTLA4和/或抗PD1治疗的死亡风险降低了59% (HR 0.41, 95%CI 0.31-0.54)。四项研究将SRS+抗CTLA4与SRS+抗PD1进行了比较，显示SRS+抗PD1治疗的死亡风险降低了42%。与单独SRS相比，SRS+TT联合治疗的风险降低了59%。
3.1. 检索结果
检索确定了126项初步研究(见图1)，并在补充表2中全面记录。在126项研究中，似乎有66个独特的招募中心/数据来源。这些中心的患者招募期经常重叠，表明存在患者重复。只计算来自不同中心的患者，总共有6518名患者。一项研究是比较TT (万德他尼vandetanib)与单独WBRT的随机对照试验。97项研究是非随机对照研究，分别报告了至少两个不同治疗组的生存结果。最常见的“对照”组仅接受RT(38项研究)或IMT或TT(27项研究)。28项研究是非随机和非比较的，报告了IMT/TT与RT的单一治疗组合的生存率。
图1。文献检索结果PRISMA格式流程图。
3.2. 病人
RT+IMT/ TT治疗患者的样本量从3到861不等(中位数38，- IQR-21-77)。38项研究纳入了有症状和无症状的患者，中位数为36%的患者有症状。3项研究仅纳入有症状患者，2项研究仅纳入无症状患者，83项研究未报道这一细节。58项研究纳入了既往手术的患者，但只有43项研究报告了有多少患者既往手术(总共1002例患者)。
3.3. 放射治疗
大多数纳入的研究都将SRS作为放疗技术，64项研究完全采用SRS，只有3项小型研究(共72例患者)单独使用WBRT。SRS的照射剂量为10-38 Gy, WBRT的辐射剂量为20-37.5 Gy。
3.4. 药物治疗
70项研究仅将IMT药物与RT联合使用，14项研究仅将TTs与RT联合使用，42项研究包括RT+IMT或RT+TT治疗的患者组。
103项研究中接受RT+ IMT治疗的患者总数为7732例;其中，1874名患者仅接受抗CTLA4, 1441名患者仅接受抗PD -1, 928名患者同时接受抗CTLA4和抗PD-1。未指定的IMT用于3489例患者，但有相当大的数据源重叠，表明只有2441例独特患者。在44项研究中，总共1099例患者接受了RT+TT治疗，其中487例患者仅接受RT+ BRAF抑制剂，263例患者同时接受RT+BRAF抑制剂和MEK抑制剂，291例患者单独接受BRAF抑制剂或RT+BRAF抑制剂+ MEK抑制剂。
3.5. 治疗的选择
一项研究随机分配治疗方案，95项研究没有说明如何分配治疗方案。10项研究报告了使用某些治疗方法的原因，例如，所有新诊断的黑色素瘤脑转移患者都接受了SRS治疗，但没有解释选择全身治疗类型的基本原理。49项研究给出了治疗进展的一些细节。
3.6. 治疗时间和顺序
有44项研究报道了RT+药物联合治疗脑转移瘤，没有将其分为当前组和非同时组。只有同时接受治疗的患者被纳入23项研究，并且在大多数情况下，RT和全身治疗之间的间隔小于30天。54项研究同时纳入了并行组和非并行组，其中大多数将并行组定义为< 30天，非并行组的上限为2-12个月。
3.7. 随访
91项研究报告了随访时间(中位13个月，-IQR-7.7-23.9个月)。从不同的起始点计算生存时间;在69项研究中，它是从治疗开始测量的，在23项研究中，它是从脑转移的诊断开始测量的，在34项研究中，它是可变的或没有报告的。
3.8. 报告结果
59项研究报告了接受RT+药物治疗的患者相对于另一组的死亡风险比，22项研究报告了其他结果，包括脑无进展生存期(PFS)、局部控制/局部失败、远程控制、总体疾病控制、全身PFS。报告或估计了111项研究的中位生存期。73项研究报告了1年生存率，44项研究报告了其他1年结果(局部控制、远程控制、脑控制、全身PFS、颅外进展、新病变和无病变出血)。56项研究获得了2年生存率，16项研究报告了其他2年结果(局部控制、远程控制、脑控制和PFS)。有14项研究报告了或估计了三年生存率。
3.9. 偏倚风险评估
图2总结了单项RCT和125项队列研究的偏倚风险评估结果。该随机对照试验设计良好，细节报告清晰，但累积性差(18例随机患者)，导致缺乏有效性和不精确的生存估计。非随机研究中的一个主要问题是无法确定如何做出治疗选择。一项研究说明了为什么同时使用放射和药物治疗，16项研究给出了部分细节，通常是选择SRS而不是WBRT的原因，而不是选择特定药物的原因。其余109项研究没有给出选择RT和药物联合治疗的原因。另一个值得关注的问题是不同治疗组预后特征的差异。19项研究显示或陈述了治疗组中各种预后特征的频率相似，然而3项研究报告了非常不同的分布，19项研究报告了治疗组之间预后特征的中度不同分布。在54项研究中，没有详细报道不同治疗组预后特征的扩散。大多数研究没有报告诊断验证方法等细节，或者没有探讨患者样本的代表性。许多研究也没有报告他们的随访时间，也没有说明在规定的时间点已知的存活或死亡的患者人数。由RT+IMT与单独RT、RT+IMT与单独IMT、RT+TT与单独RT的研究生成的漏斗图没有显示出明显的不对称性，表明发表偏倚有限(Supplementary-Figure-1)。
图2。放射和免疫治疗/靶向治疗治疗MBM患者研究的偏倚风险评估*单一RCT-Gupta 2017。*125项队列研究。
3.10. 结果分析-比较研究(28项研究)
3.10.1. 死亡风险比
使用UVA估计的死亡hr分析通常会得到I2值>65%的高度异质性结果，使得合并估计不合适(补充表3)。发表类型和研究设计的亚组和敏感性分析很少减少异质性(可要求提供数据)。使用MVA估算的死亡率分析通常给出了更一致的结果(见表1)。有三项研究将SRS+IMT与单独IMT进行了比较，结果显示，与单独IMT相比，联合SRS+IMT的风险显著且一致地降低了(i2%)(HR-0.70-95%CI-0.58-0.84, p=0.0002)(图1)。3)。
表1。死亡风险比，尽可能使用多变量分析(MVA)产生的风险比，在没有MVA分析(仅来自独特中心的研究)时使用单变量分析(UVA)产生的风险比。
图3。来自多变量分析的死亡风险风险比的汇总分析(数据来自与另一项研究相同的中心，但被排除在分析之外，但被列入“不可估计”列表)。
与单独SRS相比，IMT联合SRS可将死亡风险降低10-87%。仅限抗CTLA4 +SRS的研究结果不一致(I2 74%)，风险范围从0.18到0.89不等，但方向一致，均表明与单独使用SRS相比，抗CTLA4 +SRS的死亡风险降低(图2。3 b)。与SRS相比，抗PD1 +SRS的研究更加一致(I2 50%)， HR为0.35-(95%CI-0.28-0.45)， p<0.0001，表明与单独接受SRS治疗的患者相比，抗PD1 +SRS治疗的患者死亡风险显著降低65%(图3C)。抗pd1 +SRS与抗ctla4 +SRS的比较显示，抗PD1 +SRS治疗的患者死亡风险一致(i2%)且显著(p=0.0001)降低48% (HR-0.58，-95% ci -0.43-0.76，-)。3 d)。
接受RT+TT治疗的患者的死亡风险比在UVA和MVA方面均显示出较低的异质性(补充表3和表1)。对MVA死亡风险的汇总估计显示，与单独使用SRS或SRS+化疗相比，BRAF抑制剂联合或不联合mek抑制剂+SRS的风险显著降低;人力资源- 0.41 (95%CI, 0.31 - 0.54, p < 0.0001) (图-3E)。
很少有研究分析了治疗顺序以实现合并分析，只有一个比较合并;与放疗后IMT相比，放疗前IMT的死亡风险比为1.12-(95%CI-0.87-1.45, p=0.37)，表明治疗顺序的风险无差异(图3f)。两项研究对同时治疗与非同时治疗IMT+SRS进行了MVA，其中一项研究表明同时治疗可降低死亡风险(HR-0.63，-95%CI-0.41-0.95)[25]，另一项研究表明同时治疗与非同时治疗之间无差异。一项研究对86例患者进行了MVA合并SRS+IMT与SRS前IMT相比，报告了并发治疗组64%的死亡风险降低(HR-0.36，-95%CI-0.18-0.72)。两项研究报告了同时抗PD1 +SRS与非同时抗pd1 +SRS的UVA，并显示同时治疗的死亡风险一致(I20%)降低约25%。
3.10.2. 其他结果的风险比
使用HR比较了7个非死亡结局，但在同一治疗组的3个或更多研究中没有报告(补充表4)。
3.10.3. 多变量分析中的协变量
在报告MVA使用的40项研究中，有3项研究没有报告分析的协变量，另外3项研究只报告了具有统计学意义的协变量。最常考虑的协变量是;年龄(33项研究)、性别(29项研究)、脑病变数目(26项研究)、颅外疾病状态(22项研究)、东部肿瘤合作组(ECOG)状态(12项研究)、BRAF突变状态(13项研究)、手术(12项研究)、乳酸脱氢酶水平(11项研究)、脑疾病前使用IMT或TT(12项研究)和脑病变症状(12项研究)。进一步考虑了45个协变量，其中每一个都在少于10个研究中进行了分析(补充表5)。除治疗外，最常报道的MVA显著特征是颅外疾病状态(12项研究)、年龄(9项研究)、ECOG状态(7项研究)、Karnofsky一般表现评分(6项研究)和脑病变数量(6项研究)。在≤5项研究中，有13项其他特征在MVA中被认为是重要的。
3.10.4. 中位生存比
研究报告了不同治疗组的中位生存期，以产生中位生存比来比较治疗。与hr的UVA一样，数据过于异构，无法进行有效的池化，除了一个之外，所有数据的I2值都>77% (补充- 表 6)。
单次比较，同步RT+IMT与IMT前的RT相比，显示出中度异质性(I2=60%)，合并估计为0.87-(95%CI-0.66-1.13，-p=0.30)，这意味着两个治疗组的中位生存估计相同。
敏感性分析，排除≤10例患者的研究或仅作为会议摘要发表的研究，对减少异质性几乎没有影响。同样，排除除BRAF -抑制剂和MEK -抑制剂外使用TT的三项研究，对异质性的估计没有显著变化。亚组分析显示，根据放疗与药物治疗之间的时间或不同治疗方法对进展进行分组的研究在一致性方面几乎没有改善(可要求提供数据)。
3.10.5. 其他比较结果
治疗组间1年生存率的差异非常不均匀，因此汇总估计不合适(补充表7)。只有三个比较是一致的，与单独使用SRS相比，抗PD1 +SRS的1年生存率提高了40%，与单独使用SRS相比，抗CTLA4 +抗PD1 +SRS的1年生存率提高了约53%，同时使用IMT+RT的1年生存率与IMT前的RT相比没有差异(表2)。
表2。1年生存率、局部控制率和全身无进展生存率的差异以及2年生存率的差异，其中汇总结果相当一致(I2≤65%)(仅在独特的中心)。
3个比较的1年局部控制率差异基本一致;与单独使用SRS相比，SRS+TT改善了5%;SRS+IMT与SRS+TT相比，与IMT后的RT相比，同期RT+IMT改善了2%，1年局部控制改善了9%(表2)。
1年后的其他结果很少报告或不一致(补充表8)。
对于特定治疗比较，2年生存率很少有超过3项研究报道，以便进行汇总分析(补充表9)。只有在三项研究中报道的RT+anti-CTLA4与RT+anti-PD1的比较是合理一致的(I2 56%)，并且显示RT+anti-PD1治疗患者的2年生存率提高了17%(表2)。
>3项研究未报道治疗组比较的3年结果，无法进行合并分析，单个研究结果见附录-表10。在<3项研究中报道的其他比较结果，因此没有汇总在补充表11中。
3.11. 结果分析——非比较估计(n=28)
3.11.1. 生存中值
表3和补充表12总结了最相关治疗的中位生存估计。在17项研究中，SRS+抗CTLA4治疗后的生存期各不相同，从4.5-33.9个月不等，而接受SRS+抗PD1治疗的患者估计中位生存期为19个月(95% ci -15.2-22.9个月，补充图2a)。接受SRS+抗CTLA4 +抗PD1治疗的患者中位生存期为23个月(95% CI -19.5-26.3个月)(补充图2B)。其他治疗组的估计值变化很大。治疗序列的数据很少，但有6项研究报告了同时接受SRS+抗CTLA4治疗的患者的中位生存期，持续时间为15个月(95%CI-11.8-19.0个月)，具有合理的一致性(I2 50%)(见表3和补充表12)。
表3。中位、1年、2年和3年生存率以及局部和远处控制的非比较估计，其中合并分析显示合理的一致性(I2≤65%)(仅针对特定中心)。
3.11.2. 1年生存率
估计SRS+抗-CTLA4的1年生存率为56% (95%CI-47.5，-65.6%)， RT+抗-PD1的1年生存率为67% (95%CI-59.3-75.0%)。两项研究报道SRS+抗-CTLA4+抗-PD1的1年生存率分别为68%[32]和100%。两个中心报告SRS+BRAF抑制剂+ Mek抑制剂治疗的患者1年生存率为62%[32]和70%[33]。同时接受SRS+抗CTLA4治疗的1年总生存率为62% (95%CI-53.3-70.3%)，同时接受BRAF -抑制剂+/- Mek -抑制剂+RT治疗的1年总生存率为63% (95%CI-50.1，-76.4%)。
3.11.3. 2年生存率
汇总分析13项研究报告RT+抗-CTLA4治疗患者的2年生存率估计为29%-(95%CI-21.1-37.1%)， 5项SRS+anti-PD1研究;45% (95%CI, 37.4 - 52.9%)。SRS+BRAF抑制剂的三项研究估计为41%-(95%CI-24.4-57.8%)。对于治疗顺序分析，数据很少，且存在很大的不一致性(补充表13)。
3.11.4. 3年的生存
4项研究报告了RT+抗CTLA4治疗患者的3年生存率，估计为21% (95%CI-4.6-7.4%)， 3项研究报告了RT+抗pd1治疗患者的3年生存率;40% (95% ci, 30.5 - 49.9%)。RT+抗CTLA4 +抗pd1联合治疗仅有两项研究报道，其中一项研究的3年生存率为37%[34]，另一项研究的3年生存率为52%[35]。RT+ braf抑制剂+/- mek抑制剂治疗后的三年生存率估计为17%-(95%CI-2.9-31.1%)。两项研究报道了SRS后接受IMT的患者3年生存率，估计为35%和40%。
3.11.5. 1年局部控制
在SRS+抗CTLA4和SRS+抗PD1治疗的患者中，1年的局部控制(LC)是可变的(表2)。两项研究报道了SRS+anti-CTLA4+anti-PD1治疗的患者1年LC，估计为86%和94%。SRS+BRAF抑制剂治疗的1年LC率为92%-(95%CI-85.1-97.9%)(表2)。对于治疗序列分析，只有在SRS之前的IMT给出了一致的结果79%-(95%CI-63.2，-95.1%)。
3.11.6. 2年局部控制
三项研究报告了RT+抗CTLA4 -治疗患者的2年LC率为40%-(95%CI-28.4-51.1%)。两项研究报告了单独接受SRS治疗的患者2年LC，估计为0%和18%(表3)，两项研究报告了SRS+IMT同时治疗的估计为61%和85%。
3.11.7. 颅内控制1年
来自4个中心的RT+anti-CTLA4治疗估计1年颅内控制率为23%-(95%CI-16.8，-29.5%)，两项研究报告了SRS+抗-PD1的控制率;46%和63%。两项研究报告了SRS+ BRAF抑制剂治疗患者一年的颅内控制率;23%和35%。只有单个研究报告了治疗序列分析的数据(补充表13)。
3.11.8. 颅内控制2年
两项研究报告了61例RT+IMT治疗患者的2年颅内控制率，分别为35%和55%，两项研究报告了SRS+抗-PD1治疗患者的2年颅内控制率，分别为50%和73%。两项研究报道了同时进行SRS+IMT治疗，2年颅内控制率为55%和83%。
3.11.9. 其他结果
另外有26个结果被报道，但很少且在合并方面存在异质性;详见附录表14。
3.12. 不良事件
82项研究报告了不良事件。总的来说，整个队列报告了统计事件，只有12项研究报告了治疗组内的不良事件。50项研究报告了放射性坏死(定义多变)，中位发生率为9.0%-(IQR-3%，-16%)。五项研究分别报告了不同治疗组的放射性坏死率，其中四项研究报告了RT+ BRAF -抑制剂+/- Mek -抑制剂治疗患者的放射坏死率，中位数为4%-(IQR-3-9%)，四项研究报告了RT+IMT治疗患者的放射性坏死率，中位数为3%-(IQR-2-5%)。在25项研究中，放射性坏死是唯一报告的不良事件，在20项研究中，不良事件没有具体说明。18项研究报告了出血，5项研究报告了水肿，3项报告了头痛，4项报告了神经功能障碍。其他报告的事件包括中风、疲劳、运动/言语/认知和记忆缺陷、免疫相关事件。32项研究报告了3级或更高级别的不良事件(中位率为13%，IQR为7.7-21.2%)。
讨论：
黑色素瘤脑转移患者的治疗模式正在迅速发展，本系统综述汇编了126项研究的结果，这些研究报告了RT和较新的全身治疗联合治疗的结果。来自66个中心的125项研究是非随机研究，主要来自美国，并且有相当多的患者重叠。在缺乏随机研究的情况下，最可靠和一致的发现是经一系列患者因素和治疗差异调整后的MVAs产生的死亡HR。将分析限制为仅包括来自独特中心的结果，以避免患者重复，结果显示，与SRS治疗合并或不合并化疗相比，SRS+抗PD1治疗可降低65%的死亡风险。很少有研究单独使用IMT作为比较物，但对报告SRS+IMT与单独IMT相比MVA风险的三项研究的汇总分析表明，添加SRS可使死亡风险降低30%。与单独SRS相比，SRS+BRAF抑制剂联合或不联合Mek抑制剂治疗可使死亡风险降低约60%。只有三项研究报告了RT+IMT与RT+TT的正面比较，结果变化太大，无法解释。很少有研究报告了各种治疗顺序选择的数据，这意味着数据对任何特定选择的益处缺乏信心。研究表明，与非同时治疗相比，同时SRS+抗PD1治疗的获益率为25%，并且考虑到同时治疗通常被定义为在30天内，因此在这一时间段内联合SRS和抗PD1治疗可能是有利的。在进行MVA的40项研究中，只有30项研究提供了随访时间，随访时间从4- 42个月不等，中位数为13个月。因此，这些分析中的死亡风险与不同的时间框架有关。
报告了许多其他临床结果，但未根据患者因素进行调整，而且大多数结果变数太大，无法汇总。结果显示出合理的一致性，与HR的模式一致，SRS+抗PD1可提高生存率，1年生存率约为40%，相对于单独SRS。与接受SRS+抗-CTLA4治疗的患者相比，接受SRS+抗-PD1治疗的患者实现1年PFS的可能性也高出14%，并且存活至2年的几率也高出近17%。
生存时间的非比较性估计是高度可变的。大多数(77%)定义计算生存起始点的研究使用治疗起始日期。然而，治疗开始的时间可能因中心而异，这可以解释观察到的一些可变性。只有四组的中位生存估计是一致的，这些表明SRS+抗CTLA4 +抗PD1治疗导致最长的生存期(22个月)，而RT+抗PD1治疗的患者生存期为17个月，而SRS+ BRAF抑制剂或SRS+ BRAF抑制剂+ Mek抑制剂治疗的患者生存期为15-20个月。单独使用SRS或单独使用药物后的生存估计变化太大，无法解释，这表明中心可能对预后非常不同的患者使用这些选择。
我们对发表类型、样本量、BRAF和/或MEK抑制剂以外的TTs的使用、并发治疗的定义、治疗顺序、治疗间隔和发生进展时的治疗选择等因素的敏感性和亚组分析对高度异质性的影响非常有限。我们考虑的其他问题，如手术的使用，以及有症状和无症状的患者状态，很难探索，因为在治疗分组和这些亚类别中很少报告患者的结果。57项研究纳入了接受手术治疗的患者，但只有3项研究提供了手术、放疗和全身治疗联合治疗的中位生存估计。由于治疗分组不同，这三项研究不能合并。一项研究计算了接受手术+SRS+IMT的患者相对于仅接受SRS+IMT治疗的患者的死亡风险比，结果表明，接受手术的患者死亡风险降低了20%，但这仅基于23例患者。一项研究报告了治疗组内无症状和有症状患者的生存率，但患者人数较少(TT+RT 7 vs 3, IMT+RT 8 vs 5)。
大多数研究来自美国，那里的治疗选择可能因保险范围而异。三项研究将保险状况纳入MVA，其中两项研究(第三项研究未知[27])，保险状况是UVA对生存的重要影响因素，但只有一项研究对MVA有重要影响。除治疗外，被确定为对生存有重大影响的最常见特征是颅外疾病状态(活跃/控制/转移部位数目)和表现状态评分((Karnofsky和ECOG)。因此，在考虑管理决策时，这些问题很重要，应在今后的研究中加以记录。
当前的系统综述与以前的评价不同，它分析了大量研究的信息(126对2-46)，主要目的是通过比较MVAs的风险估计来分析相对疗效，这些风险估计经其他影响生存的重要特征调整后。之前的28篇系统综述均未采用这种方法，也很少报道特定药物类型(例如抗PD1与抗CTLA4分开)的风险汇总估计。
局限性
本综述与以往的系统综述一样，依赖于一些研究的数据，这些研究报告的细节不足，无法清晰地了解研究中的偏倚。本综述纳入的研究中最重要的限制是对治疗选择和顺序的原因的文献记载非常不充分。除了一项随机对照试验外，还有一项单独的研究给出了给予患者特定治疗组合的原因。因此，考虑患者特征的MVAs是这些研究的一个重要方面，然而只有40项研究使用了该技术。
虽然MVA可以在一定程度上调整患者差异，但分配未知预后特征的随机化是解决治疗效果的理想研究设计。目前正在招募的ABC-X试验[50]将患者随机分为抗CTLA4 +抗PD1 +并发SRS或抗CTLA4 +抗PD1，将为无症状黑色素瘤脑转移患者的相对疗效提供有价值的信息。在缺乏随机试验的情况下，对常规收集的临床护理数据进行分析，并对重要预后因素进行调整，优于不进行调整的分析，并可能改善指南中非循证共识治疗建议。
在纳入的研究中，许多其他报道的局限性也很明显。目前尚不清楚，在更广泛的黑色素瘤脑转移患者群体中，患者的代表性如何，而且绝大多数研究都缺乏关于数据完整性的声明。此外，很少有研究的规模能够提供准确的生存估计;中位样本量仅为38例。
进一步的考虑是本综述中患者的重复。八项研究包括来自莫菲特癌症中心的患者，五项研究使用了美国国家癌症数据库，另外三家中心各有四项独立的研究。在所有这些病例中，患者招募期重叠，这意味着一些患者的结果被报告了不止一次。我们的分析试图通过只包括来自每个中心的一项研究来控制这一点，但是有许多研究的患者招募位置不明确，并且在分析中可能仍然存在一些患者重复。此外，国家数据库可能至少从一些独特的中心收集数据，这也导致了重复。
另一个重要的考虑因素是报告结果。本综述纳入的研究记录了51种不同的临床结果，其中许多是在不同的时间点(3个月、6个月、1年、2年等)报告的。这意味着许多结果报告的频率太低，无法进行汇总。
面对所有这些不确定性，等待随机对照试验的结果，目前最好的治疗方法可能是由一个多学科的团队来考虑每个新诊断的黑色素瘤脑转移患者，包括医学肿瘤学家、放射肿瘤学家和神经外科医生，他们在黑色素瘤脑转移患者的管理方面具有专业知识，并了解现有研究结果的优势和局限性。
这个系统评价的过程也有局限性;工作人员的可用性意味着只有一位作者审查了2559篇论文，因此可能遗漏了一些相关的研究。然而，与之前最大的一次审查最多43项相比，126项研究被确定，这表明与之前的分析相比，遗漏的研究要少得多。单个作者的数据提取也可能会引起第二个审稿人未。纠正的错误;然而，该作者是非临床的，错误很可能是随机的和无差异的
结论:
系统综述表明，SRS联合IMT或TT治疗黑素瘤脑转移患者的生存获益显著。目前，黑色素瘤脑转移患者的治疗需要多学科的投入。推荐的治疗途径取决于许多因素，包括患者的身体状况、症状、治疗的合适（fitness for treatment）、脑转移瘤的大小和数目、颅外疾病的程度和患者的意愿。使用全身药物治疗(IMT和TT)现在已经成为标准的医疗，并且正在进行的试验评估RT在无症状脑转移患者中的作用(clinicaltrials.gov NCT03340129)。
这项全面的系统综述和荟萃分析确定了126项研究进行分析，涉及9000多名患者，并尽可能使用多变量分析的估计。少数一致的结果显示，与单独使用SRS相比，SRS+抗PD1联合治疗的死亡风险降低了约65%。回顾性数据表明，在IMT中加入SRS可使死亡风险降低约30%。没有足够的数据来确定不同治疗顺序策略的效果。
在目前的临床实践中，大多数无症状黑色素瘤脑转移患者正在接受先期全身治疗，早期额外的SRS治疗可能会改善结果，但需要前瞻性随机试验数据来证实这一点。
