发病4.5h内适合的患者推荐静脉溶栓治疗，替萘普酶（一种改良人组织纤溶酶原激活剂）已被证明不劣于阿替普酶。然而，大约67%至75%的患者就诊时超过4.5小时或发病时间未知。研究发现，如果灌注成像上存在可挽救的缺血脑组织，发病9h内阿替普酶是有益的。然而，4.5小时后使用替萘普酶的数据是有限的。

TIMELESS试验纳入了大血管闭塞以及灌注影像上存在可挽救脑组织的患者。大多数随机患者使用替奈普酶或安慰剂后立即接受了血管内血栓切除术。试验表明，替萘普酶和安慰剂在90天内较低mRS评分几率方面没有显著差异。替萘普酶组和安慰剂组的安全性结局指标没有显著差异。然而，即刻血栓切除术受到地域的限制，包括发达国家，低收入或中等收入国家甚至无法进行这项手术。

对于无法血管内血栓切除术的患者，延迟（即，发病超过4.5h）给予替奈普酶的疗效还不清楚，在世界范围内来看这一部分患者数量巨大。2024年7月来自北京天坛医院的王拥军教授等在NEJM上公布了TRACE-III试验结果，目的在于探讨存在可挽救脑组织且无法进行血管内血栓切除术的大血管闭塞性缺血性卒中，发病4.5h-24h时间窗内给予替萘普酶（0.25mg/kg）的疗效和安全性。

TRACE-III为3期，多中心，前瞻，开放标签，随机，盲法结局评价的试验，在中国58家中心进行。主要纳入标准包括，年龄>=18岁，卒中，包括醒后卒中和未知发病时间的卒中，在最后看起来正常4.5-24h内（包括醒后卒中或不明发病时间的卒中）招募。卒中前mRS 0-1分，NIHSS评分6-25分，CTA或MRA发现颅内颈内动脉或MCA M1或M2段闭塞，灌注成像（采用iStroke软件，3.13版本）上存在可挽救脑组织的证据。

不可逆损伤的缺血核心定义为CTP的CBF小于正常的30%，或灌注-弥散MRI的ADC值小于620×10e-6mm2/秒的区域。根据注射示踪剂的延迟到达的时间（残余功能Tmax>6秒）定义大脑的低灌注区域。复合纳入标准的患者要求缺血核心体积必须小于70ml，低灌注组织体积与缺血核心体积的比率至少为1.8，低灌注组织与缺血核心之间的体积差至少为15ml。

计划血管内治疗的患者排除在试验以外。

纳入的患者随机接受替奈普酶（0.25mg/kg，最大剂量25mg）或标准内科治疗。主要结局指标为90天无残疾，定义为mRS 0-1分。关键安全性结局指标为sICH和死亡。

共招募了516名患者；264人被随机分配接受替萘普酶治疗，252人接受标准药物治疗。不到2%的患者（替萘普酶组4例，标准治疗组5例）接受了挽救性血管内血栓切除术。替萘普酶组90天内mRS评分0或1分患者比例高于标准药物治疗组（33.0%对24.2%；relative rate，1.37；95%CI，1.04至1.81；P=0.03）。替萘普酶组90天死亡率为13.3%，标准药物治疗组为13.1%，治疗后36小时内sICH发生率分别为3.0%和0.8%。

最终作者认为，在这项中国大血管闭塞缺血性卒中患者的试验中（其中大多数患者没有接受血管内血栓切除术），与标准药物治疗相比，在卒中发病后4.5至24小时内给予替萘普酶治疗的残疾率更低，存活率相似，症状性颅内出血的发生率更高。

重要数据：替奈普酶组 vs 标准组，房颤 18.6% vs 19%，随机时NIHSS评分11 vs 10，醒后卒中38.3% vs 33.3%，不确定时间7.6% vs 7.5%，不可逆损伤缺血核心体积16.4ml vs 14.9ml，灌注异常体积119.1ml vs 123.2ml。72h时神经功能显著改善16% vs 6%，24h时再灌注20.1% vs 11.8%。

亚组分析：

N Engl J Med

. 2024 Jul 18;391(3):203-212. doi: 10.1056/NEJMoa2402980. Epub 2024 Jun 14.

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