MET新视界｜汪洋教授：脑胶质瘤精准治疗的突破，伯瑞替尼的应用与展望

近年来，神经肿瘤临床诊疗进展日新月异，随着神经肿瘤精准治疗时代的来临，越来越多的靶向治疗、免疫治疗临床探索不断涌现，基于分子病理诊断下的神经肿瘤综合治疗往往能为患者带来更多获益。MET基因异常是近年来新发现的具有靶向价值的致癌驱动基因，其对多种肿瘤的治疗均具有重要临床价值。

基于此，脑医汇-神外资讯携手鞍石生物共同推出“MET新视界”栏目，联合神经肿瘤领域多学科专家，共同探讨神经肿瘤靶向治疗前沿进展，规范神经肿瘤诊断和治疗，促进多学科交流和发展。

由我国独立自主研发的小分子靶向药物伯瑞替尼脑胶质瘤的适应症的完全获批，不仅实现了中国脑胶质瘤精准治疗零的突破，也为胶质瘤患者提供了新的治疗选择，带来新的希望。

在本期栏目中，复旦大学附属华山医院放疗中心汪洋教授接受脑医汇-神外资讯专访，就脑胶质瘤精准治疗以及新型MET抑制剂伯瑞替尼在脑胶质瘤中的临床应用进行了详细介绍与展望，内容丰富，欢迎阅读、分享。

问题一

脑胶质瘤作为最常见的颅内原发性恶性肿瘤，其具有哪些特点？整体预后情况如何？有哪些新兴的药物治疗正在从科研逐步走向临床，并取得了良好疗效？

汪洋教授：

脑胶质瘤是成人中枢神经系统发病率最高的原发性恶性肿瘤，年发病率约为6.4/10万左右，其中胶质母细胞瘤的发病率最高，占所有中枢神经系统恶性肿瘤的50%左右。脑胶质瘤的确切病因尚不明确，可能与多种因素有关，比如遗传因素、生化因素、环境因素、电力辐射等。其临床症状主要表现为颅内压增高，神经功能、认知功能障碍及癫痫发作等。由于肿瘤的浸润性生长方式，胶质瘤与脑组织之间往往没有明显的边界，手术难以完全切除，易复发。对于高度恶性的胶质母细胞瘤来讲，其中位生存期一般在15个月左右，5年生存率一般是在5%~10%左右。

目前针对胶质瘤，有很多新兴治疗药物正从科研走上临床，比如伯瑞替尼，这是目前我国脑胶质瘤领域首个小分子靶向药物，适用于既往治疗失败具有PTPRZ1-MET融合的IDH突变型星形细胞瘤或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者；另外一种口服的IDH1/2抑制剂，用于治疗IDH1/2突变的低级别胶质瘤，目前还未获批；以及ACT 001，正在开展临床试验。以上是我和大家介绍的一些新药临床研究现状，可以供大家了解参考。

问题二

放疗作为脑胶质瘤综合治疗中不可或缺的重要手段，您认为它在当前综合治疗方案中扮演着怎样的角色？放疗与哪些药物治疗的联合，可以起到增敏作用，为脑胶质瘤治疗带来更好的效果？

汪洋教授：

放疗在脑胶质瘤的综合治疗方案中扮演着至关重要的角色。它不仅可以杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长患者生存期，而且对于高级别胶质瘤，放疗已经成为标准疗法的一部分。放疗的时机、剂量分割方案、靶区勾画等都是治疗成功的关键因素。同时放疗与多种药物治疗联合使用时，可以起到增敏作用，提高治疗效果。

首先放疗可以与化疗联合。放疗与替莫唑胺的联合在高级别胶质瘤的标准治疗方案当中，已经被证实能显著延长患者生存。除了替莫唑胺之外，其他一些化疗药物，包括卡铂、顺铂、长春新碱都可以与放疗联合使用。在有些研究当中，贝伐珠单抗与放疗联合使用，显示出能够延长患者PFS的趋势。同时放疗也可以与免疫治疗联合，放疗能够通过调节免疫微环境来增强免疫治疗的效果。

再者，放疗与靶向治疗的联合也在研究当中，比如针对BRAFV600E突变的BRAF抑制剂，可以和放疗联合使用，治疗具有特定靶向基因突变的脑胶质瘤患者。另外目前针对MET基因异常的靶向药物—伯瑞替尼，它与替莫唑胺的联合使用能增强替莫唑胺的敏感性，这已经有一定的理论依据，它与放疗的联合使用是否能增强放疗敏感性，也是未来我们可以探索的方向。

问题三

北京时间2024年6月3日，首都医科大学附属北京天坛医院江涛院士团队在ASCO作精彩口头报告，向全球汇报了伯瑞替尼Ⅱ/Ⅲ期 FUGEN研究进展，展示了令人鼓舞的疗效和安全性，请您为大家解读其亮眼的数据以及它为脑胶质瘤治疗带来了哪些新的探索方向？

汪洋教授：

今年6月3号，首都医科大学附属北京天坛医院江涛院士团队在ASCO会议上做了一个非常精彩的口头报告，汇报了伯瑞替尼Ⅱ/Ⅲ期FUGEN研究的进展：相较于替莫唑胺剂量密度方案或含铂化疗方案，伯瑞替尼单药方案的mOS 6.31个月对比对照组3.38个月，延长患者生存近一倍，降低了48%的死亡风险，显著改善了ZM融合脑胶质瘤患者的生存情况。在基线病灶最大直径≤3cm的患者亚组中，使用伯瑞替尼的中位OS可达32.5个月，与对照组相比，生存期延长了约8倍，效果非常好，提示我们尽早使用伯瑞替尼可能会为患者带来更大的获益。

在新的探索方向方面，MET融合基因是脑胶质瘤从低级别进展到高级别的关键靶点基因之一，以MET融合基因为基础，可进一步探索各类MET异常为脑胶质瘤的分子分型和药物治疗提供的提示和参考。另外还有伯瑞替尼与替莫唑胺及放疗的联合使用等。伯瑞替尼作为我国自主研发的高选择性c-Met抑制剂，为患者提供了新的靶向治疗选择。

问题四

伯瑞替尼作为全球脑胶质瘤领域首个完全获批的小分子靶向药物，您认为它为脑胶质瘤治疗领域带来了哪些突破？您对伯瑞替尼的临床应用还有哪些展望？

汪洋教授：

首先，我认为这个药物是精准治疗的突破。伯瑞替尼为患者提供了一种精准的靶向治疗手段，这是基于特定遗传学变化的治疗策略。其次，这个药物能够显著延长患者生存期，特别是对于基线病灶较小的患者，生存期的延长尤为显著。再者，伯瑞替尼不良反应多为1-2级，可通过临床管理得到有效控制，具有良好的耐受性。

关于未来的展望，我想伯瑞替尼的开发给我们带来了更广泛的适应症探索，其可能会在更多的脑胶质瘤亚型中进行研究，以确定该药物在不同患者群体中的疗效和安全性。同时我们可以开展伯瑞替尼与其他治疗手段的联合使用，包括放疗、化疗、免疫治疗等，以期进一步带来临床疗效的提高。

再者，随着伯瑞替尼在中国的成功获批，其在国际市场上的应用和推广也将成为可能，为全球脑胶质瘤患者提供新的治疗选择。另外，我们可能还要对这个药物进行长期的随访研究，评估伯瑞替尼治疗的长期效果和安全性，特别是在生存期延长和生活质量改善方面。我们还可以有更多的个体化治疗策略，根据患者的基因组特征，以及其他一些临床信息，以最大化使用或发挥伯瑞替尼的疗效。

问题五

放疗是脑胶质瘤MDT诊疗模式中的必要手段，您认为脑胶质瘤MDT诊疗相对于传统诊疗的核心意义和优势体现在哪里？伯瑞替尼在胶质瘤MDT个体化治疗方面会带来哪些影响？这种多学科合作是否会促进治疗方法的创新？

汪洋教授：

相对于传统的诊疗，MDT诊疗模式对患者和医生来说，的确都提供了很大的便利。MDT具有几个特点：首先，它能够允许我们在治疗前对患者进行一个全面的评估；此外，我们可以为患者制定更个体化的治疗计划，通过多学科专家讨论，我们能够制定出针对患者个体情况的个性化治疗方案；再者，我们可以提高治疗效率，减少患者等候时间，加快治疗决策过程，提高治疗效率。并且MDT可以帮助我们优化资源配置，合理分配医疗资源，确保患者得到最合适的治疗。MDT模式能够促进资源和信息共享，有助于提高诊疗质量和科研创新。

伯瑞替尼在胶质瘤MDT个体化治疗方面也可能会带来一些显著的影响。首先，对一些新型靶向治疗的引进，我相信伯瑞替尼作为一种国产靶向药物，可以为具有特定基因突变的脑胶质瘤患者提供新的治疗选择。第二，伯瑞替尼会优化我们的治疗策略，MDT团队可以根据伯瑞替尼的疗效和安全性数据，优化患者的综合治疗策略。第三，伯瑞替尼能帮助改善患者预后，因为伯瑞替尼的疗效可能与患者的基因组特征密切相关，MDT团队可以利用这些信息更准确地评估患者的预后。

这种多学科的合作会促进治疗方法的创新，包括跨学科研究， MDT模式鼓励不同学科的专家进行合作研究，来推动新的治疗方法和药物的研发。并且MDT能促进手术技术、放疗技术、影像技术等诊疗技术的进步，也有助于我们更新治疗理念，比如从单一的治疗方法向综合治疗转变，从经验治疗方法向精准治疗转变。

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专家简介

汪洋教授

复旦大学附属华山医院

华山医院肿瘤放疗中心副主任，党支部书记；华山医院东院射波刀中心主任医师；担任中国医师协会胶质瘤放疗专委会副主委、中国抗癌协会小儿神经肿瘤专委会副主委。1991年考入上海医科大学临床医学专业，1996年毕业并免试直升上海医科大学附属肿瘤医院肿瘤学专业研究生，1998年硕转博，2001年复旦大学肿瘤学专业博士研究生毕业，获医学博士学位。毕业后进入复旦大学附属华山医院工作。肿瘤学博士，擅长中枢神经肿瘤（胶质瘤、生殖细胞肿瘤、髓母细胞瘤、脑干肿瘤、垂体瘤和脑膜瘤等）的放疗和化疗，以及鼻咽、乳腺、食管、肺和骨软组织等肿瘤的诊断、放疗、射波刀、伽玛刀和化疗。2003年在美国哈佛大学医学院B.I.D.医院放疗中心进修。2004年晋升肿瘤治疗学副主任医师。2006年，获教育部科技进步一等奖(第四完成人)。2007年在美国参加射波刀技术培训。2016年在美国Thomas Jefferson大学医院进修。2016年晋升主任医师。2016年获上海市科技进步一等奖（第四完成人）。在国内外权威期刊发表论著40余篇，10余篇被SCI收录。获国自然、上海市科委和卫健委等科研基金多项。2009年获“优秀华山人”。

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