提示
前言
小儿神经外科泛指18岁以下需外科治疗的神经系统疾病的亚专科。主要疾病范围包括：儿童脑肿瘤（颅咽管瘤、生殖细胞瘤、胶质瘤等）、儿童脑血管病（脑动静脉畸形、烟雾病、海绵状血管瘤等）、发育畸形（脊髓栓系综合征、狭颅症、Chiari畸形、蛛网膜囊肿等）、颅脑外伤、脑瘫运动障碍、脑积水、难治性癫痫等。浙大二院小儿神经外科由徐锦芳主任负责，每年手术患者约500例。浙大二院有完善的儿科、儿童麻醉、儿童护理等团队，有神经外科各个亚专科做支撑，多学科协作治疗从婴幼儿到各个年龄段的小儿神经外科疾病，很多是鞍区、松果体区、脑干等复杂疑难脑肿瘤，以及复杂脊髓疾病、烟雾病、难治性癫痫等。从466期开始系列报道该专业组的相关病例，与同道共享，并希望同行们提出宝贵意见和建议，加强合作与交流，推动小儿神经外科诊治水平的共同提高。
病史简介
图2. 第一次术后头颅MRI复查显示肿瘤基本全切。
术后出现眼球活动障碍，双眼不能闭合，肢体协调能力下降，跛行，予康复治疗。
病理诊断：第四脑室髓母细胞瘤（经典型）。镜下见肿瘤细胞丰富，核呈杆状，深染，区域坏死，部分形成菊形团样结构。免疫组化：肿瘤细胞GFAP-，EMA-，CK-，NSE+，SYN+，INI-1+，Ki-67（20～40%)。基因检测分子分型为Group4。
术后行放疗（全脑全脊髓PTV：36Gy/20F，1.8Gy/F，瘤床区局部加量至50.4Gy/28F，1.8Gy/F），及替莫唑胺联合顺铂方案化疗2个周期，环磷酰胺+顺铂+长春新碱方案方案化疗5个周期。
2年多前当地医院复查，头颅增强磁共振提示：“左侧额部脑膜增厚伴强化，较前片新见，脑膜转移不能除外”。当地医院行伽马刀治疗（具体不详）。半月前再次出现头痛，伴胃纳差，有恶心，无呕吐，无发热，无抽搐，至当地医院住院，查头颅+全脊髓增强磁共振考虑双额叶及椎管内肿瘤复发、多处转移（图3），予甘露醇等治疗后症状稍缓解，为进一步诊治来我院就诊，拟“髓母细胞瘤复发伴脑脊液播散”收住入院。
查体：神清，精神软，对答不配合，伸舌不能，双侧眼球居中，闭合不能，双眼球上下活动尚可，余眼球活动方向受限，辐辏反射消失。双侧瞳孔等大等圆，直径约2mm，对光反射存在。后枕部见一陈旧性手术疤痕，愈合可。两肺听诊无殊，心音中，心率不齐，心前区未闻及杂音，腹软，无压痛及反跳痛，四肢肌张力正常，四肢肌力V-，双侧巴氏征阴性。辅助检查（外院）：头颅+脊髓MR增强：小脑半球术后表现，小脑蚓部异常强化，考虑复发，两侧额叶、胼胝体异常强化团块，磁敏感加权成像（SWI）显示脑内散在出血灶，左侧脑膜中动脉增粗，颈椎MR增强颈髓前后缘脊膜轻度线样强化，与前片比较，颈胸脊髓后缘强化新增，考虑肿瘤播散或转移，胸腰段脊髓、脊膜线样、结节状或斑片状异常强化，考虑转移，与前片对比病变范围扩大。
诊疗经过
入院后头颅MRI增强显示：两侧额叶、胼胝体区可见巨大囊实性肿块，约73mm×45mm×41mm，T2WI呈等-稍高信号、T1WI呈稍低信号，增强后可见实性成分及囊壁明显强化，DWI及ADC可见实性成分弥散受限，病灶突向前颅底，累及嗅路区域，周边脑实质水肿，侧脑室前角受压，中线部分左偏。右侧小脑蚓部呈术后改变，右侧小脑半球萎缩，第四脑室扩张，左侧小脑半球近术区脑表结节样强化（图4）。
患儿入院27小时突发双侧瞳孔不等大，伴头痛、四肢震颤，右侧瞳孔约2mm，对光反射存，左侧瞳孔约5mm，有变形，对光反射迟钝，患者呼之能应，但不配合查体，考虑脑疝可能，立即急诊开颅肿瘤切除术，术中见肿瘤组织质地不均匀，部分鱼肉样血供丰富质地软，部分灰白色血供中等质地韧，部分囊性变，肿瘤与周围脑组织边界不清，沿边界全切肿瘤（图5）。术后常规预防感染、补液对症支持等治疗。
术后患儿清醒，双眼瞳孔等大等圆，约3mm，对光反射灵敏，双眼球上下活动可，余眼球活动受限，肢体可自主活动，查体与术前基本相同。
术后复查头颅CT及头颅MR增强显示肿瘤全切（图6）。
病理报告
图7. 髓母细胞瘤组织学图像和Synaptophysin表达。
讨论
髓母细胞瘤（MB）是小脑原发性恶性胚胎性肿瘤，是儿童最常见的恶性肿瘤，占儿童所有中枢神经系统肿瘤的25%，在成人中极为少见[1]。髓母细胞瘤呈浸润性生长，高度恶性，常通过脑脊液播散至全脑组织及脊髓。根据MB的组织学特点，将其分为经典型、促结缔组织增生/结节型、广泛结节型、大细胞/间变型以及其他类型。近些年，基于基因测序及基因表达的数据分析，WHO中枢神经系统肿瘤分类已将MB划分为4个亚型，即WNT型、SHH型、Group 3型和Group 4型。4个亚型的组织起源、年龄分布、分子特征和临床结局均有不同[2]。本例患儿7年前外院病理诊断第四脑室髓母细胞瘤（经典型），基因检测为Group4。本次复发后手术后病理提示促纤维增生性/结节性。
髓母细胞瘤治疗基本策略是手术联合全脑全脊髓放疗和辅助化疗。经手术及放化疗等规范治疗后，患儿5年生存率最高可达80%以上[3]。但仍有三分之一的患儿会出现肿瘤复发，而一旦复发，即使予以积极手术干预、放化疗等治疗，预后仍较差，长期总生存率依然很低，只有约10%的患者在复发后生存超过5年[4-5]。
髓母细胞瘤患者复发的中位时间是诊断后的1-2年。复发的时间取决于分子分型，Group4型复发时间较晚，而Group3型则进展迅速，两者通常为转移复发，SHH型肿瘤原位复发更常见[6-7]。该患儿在7年前诊断明确后先后予以手术干预、术后经放疗、化疗等治疗。2年前出现复发转移，在外院行伽马射线治疗。半月前因头痛纳差半月就诊，发现肿瘤再次出现复发伴转移。
复发髓母细胞瘤的治疗取决于初诊治疗模式和复发转移部位。对于局部复发病灶，如能手术尽量争取手术切除肿瘤。如肿瘤广泛，不能手术，建议活检病理确诊后行挽救化疗，肿瘤缩小、转移病灶消失后再作手术评估[6]。该患儿此次就诊中查头颅MR增强提示两侧额叶、胼胝体区见73mm×45mm×41mm巨大囊实性肿块，入院27小时突发双侧瞳孔不等大，伴瞳孔变形，考虑脑疝可能，因此立即行急诊手术治疗，术后复查头颅影像学检查提示额叶肿瘤全切除，患儿瞳孔恢复正常，意识状态恢复。
但总体来说，髓母细胞瘤复发后再次手术获益低。但可以通过手术以获取组织病理进行重新检测，明确髓母细胞瘤复发或出现其他肿瘤，同时还可以对肿瘤组织行基因检测，指导后续治疗[8]。
对于髓母细胞瘤复发的放疗治疗，既往未接受过放疗的病人，复发后可进行放疗，采取初诊高危患儿放疗方案，有所获益。对于既往已接受过放疗者，再次放疗仍有获益。但是广泛转移的患者，相较局部复发者来说，放疗治疗的获益较小[9]。本例患儿初诊时已给予足剂量放射治疗，根据NCCN 2024版指南，不建议再次放疗治疗。
化疗治疗对于髓母细胞瘤复发患儿仍是有效的治疗，治疗方案多采用含伊立替康、替莫唑胺、依托泊苷、卡铂等方案，复发后的化疗治疗可改善生存[10]。节拍化疗即小剂量化疗药物多频次给药，可联合非化疗药物如沙利度胺，塞来昔布，非诺贝特等，在复发髓母细胞瘤患儿中亦有研究，目前已有研究数据支持其耐受性良好，部分患儿有获益[11]。另外，鞘内化疗，如阿糖胞苷及依托泊苷鞘内注射治疗，根据文献报道该治疗方法对既往接受过放疗的复发性髓母细胞瘤患者有良好疗效[11-12]。
靶向药物治疗，如贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体，目前有报道其针对复发MB患者有效[11,13]。瑞博西尼是一种口服小分子CDK4/6抑制剂，通过降低成视网膜细胞瘤基因磷酸化水平诱导G1细胞周期停止，而根据一项小鼠模型的研究，针对上述靶点的治疗可能适用于所有非WNT型肿瘤[14]。
免疫治疗是难治/复发髓母细胞瘤探索性研究之一。主要包括：免疫检查点抑制剂、PD-1、B7-H3、CAR-T及NK细胞等。然而，大部分免疫治疗仍处于临床试早期阶段，尚无有效数据证实其对髓母细胞瘤的有效性。
综上所述，复发髓母细胞瘤预后差。初诊经规范化综合治疗（手术+放疗+化疗）后复发患者的生存率非常低。随着相关研究的进步，目前已有多种药物及方案应用于复发髓母细胞瘤的治疗。本例患儿已经历2次复发，复发间隔时间逐渐缩短，且肿瘤病灶出现颅内及脊髓多灶转移，此次复发，颅内局部复发病灶已经手术完整切除。因初诊时放疗已足剂量，拟下一步行全身化疗，根据NCCN2024版指南，对复发儿童髓母细胞瘤的挽救化疗目前以下几种方案可能获益：1.替莫唑胺和伊立替康+贝伐珠单抗[10]；2.替莫唑胺和拓扑替康[15]；3.抗血管生成节拍疗法：沙利度胺，塞来昔布，非诺贝特，口服依托泊苷，口服环磷酰胺，贝伐珠单抗，鞘内注射依托泊苷[11,16,17,18]；4.卡铂联合依托泊苷[5]。鉴于患儿初诊时已先后使用替莫唑胺、顺铂、环磷酰胺、长春新碱化疗药物治疗，结合2022年发表于cancer一篇临床研究，该研究共纳入93例复发髓母细胞瘤患者，且大部分出现脊髓转移，经卡铂联合依托泊苷强化全身化疗±鞘内注射依托泊苷治疗，患者OS显著提高，显示出生存优势，对该患儿我们拟采用上述方案进行治疗。根据后续治疗疗效，调整治疗方案。
参考文献
往期回顾
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