帕金森病（PD）是第二大神经退行性疾病。目前，PD的治疗方案主要包括口服左旋多巴（L-DOPA）、多巴胺激动剂或单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂，以及采用脑深部电刺激（DBS）、神经消融手术等外科手段。然而，这些治疗方法均属于对症治疗，无法阻止PD的进展，且可能伴随显著的副作用。因此，探索新的治疗途径显得尤为重要。基因疗法作为一种潜在的治疗手段，可通过引入治疗基因或替换、沉默、纠正错误基因来治疗疾病，为改善现有疗法提供了新的可能。

基于此，我国上海天泽云泰生物医药有限公司及其全资子公司上海泰昶生物技术有限公司自主研发并生产了一款创新性、重组腺相关病毒（AAV）基因治疗产品——VGN-R09b注射液，使用AAV作为基因治疗载体，通过递送具有功能的血芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC），以恢复多巴胺的生成，从而发挥潜在的治疗作用。VGN-R09b采用局部纹状体注射的方式，使药物能够直接作用于发病部位，有效减少全身的给药剂量，进而降低相应不良反应的发生率。理论上，基因治疗仅需一次注射即可实现长期的疗效。

VGN-R09b已于2024年4月19日获得国家药品监督管理局签发的药物临床试验批准通知书，同意其开展治疗原发性PD和芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCD）的临床试验。其中，针对原发性PD的I/II期注册临床试验已在复旦大学附属华山医院顺利启动。2024年7月26日，VGN-R09b获得美国食品药品监督管理局（FDA）的新药临床试验（IND）默示许可，批准其在美国开展治疗原发性PD的临床研究。

根据美国Clinicaltrials.gov的最新消息，由天泽云泰公司发起的双盲、开放标签、剂量递增和扩展试验——“评估VGN-R09b在帕金森病患者中的耐受性、安全性和有效性的Ⅰb/Ⅱ期研究”（NCT06480461）已于2024年7月5日正式启动，该研究计划招募39人，并于2027年7月完成主要终点工作，2031年7月完成整体研究。该研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。在剂量递增阶段，将探索三个剂量组，分别为8.0×10^¹¹ vg、1.6×10^¹² vg、3.2×10^¹² vg，每组设3名受试者，并至少在输注后进行4周的观察。值得注意的是，每组均遵循“哨兵给药”的原则，即每组首先将有1名受试者入组并接受给药。如果在给药后4周内未观察到显著的安全风险，则其余2名受试者将接受给药。额外的组别和/或安全的低剂量和高剂量将由安全审查委员会（SRC）决定，以启动第二部分。在剂量扩展阶段，研究将设立一个假手术组和两个剂量组；每组将招募10名受试者。

患者的入组标准包括：

. 筛选时年龄在≥40岁且<75岁的男性或女性患者。

. 患者根据英国脑库的标准诊断为原发性帕金森病。

. 筛选期间经帕金森病患者日记确认，在接受优化治疗后仍存在平均每天≥2.5小时的OFF时间，且连续3天未能充分控制运动症状的患者。

. 接受左旋多巴治疗持续时间≥1年，在筛选前至少4周内帕金森症状稳定且采用最佳的帕金森药物治疗方案，“OFF”状态下霍恩-雅尔分级为2.5~4的患者。

. 患者若具有生育潜力，必须愿意在签署知情同意书之时起，至研究药物给药后一年内，使用至少一种高效的避孕方法。

. 患者必须同意在接受研究药物后至少一年内不捐献精子或卵子。

. 患者必须了解研究的目的和风险，在知情同意书上签字并注明日期，并授权根据国家和地方隐私法规使用受保护的健康信息。

. 患者有可靠的研究伙伴/信息提供者（如家人、朋友）愿意并能够参与研究，作为患者健康状况、认知能力和功能能力的信息来源（包括为评分量表提供信息）。

排除标准包括：

. 非典型或继发性帕金森综合征的患者，包括但不限于被认为是由创伤、脑肿瘤、感染、脑血管疾病或其他神经系统疾病，或由药物、化学物质或毒素引起的症状，具体由研究者决定。

. 已知致病基因突变包括GBA1、PINK1和Parkin的患者。

. MoCA评分≤16的患者。

. 筛选前12周内有活动性感染或严重感染（如肺炎、败血症、中枢神经系统感染[如脑膜炎、脑炎]）的患者。

. 活动性HBV、HCV或TP感染，或筛选时HIV阳性的患者。

. 筛选前6个月内患有不稳定的自身免疫性疾病，或需要长期接受免疫抑制治疗的患者。

. 糖尿病控制不佳（筛选时糖化血红蛋白[HbA1C] ≥ 7%），或高血压未得到控制的患者。

. 筛选前1年内有卒中或短暂性脑缺血发作、不稳定型心绞痛、心肌梗死、慢性心力衰竭（纽约心功能分级为III级或IV级）或具有临床上显著的传导异常（如不稳定型心房颤动）病史的患者。

. 筛选后1年内出现新的或不稳定的精神状况（如精神病、严重抑郁或目前有自杀倾向或企图自杀）的患者。

. 筛选前3年内有恶性肿瘤病史的患者，不包括已完全切除的非黑色素瘤皮肤癌、非转移性前列腺癌和已完全治愈的原位癌，但前提是病情稳定至少6个月。

. 有研究者认为可能干扰研究相关过程（包括安全进行椎管内注射）的任何疾病，如可能干扰药物注射的严重运动障碍/冲动控制障碍/惊厥、脑植入物、出血性疾病、临床上显著的凝血功能障碍、血小板减少症或颅内压增高的患者。

. 曾接受任何类型的基因或细胞疗法的患者。

. 曾接受脑深部电刺激、聚焦超声波、输液治疗或任何其他脑部手术治疗帕金森病，或计划在进入研究后一年内接受脑部手术治疗帕金森病的患者。

. 注射研究药物前无法停止使用抗凝剂或抗血小板疗法的患者。

. 筛选前4周内接种过任何活疫苗的患者。

. MRI显示存在显著的结构异常或病变、出血或>1 cm³的梗死的患者，该类疾病经研究者认定为脑实质内注射的禁忌症。

. 筛选时经调查员认定实验室检测值出现临床重大异常的患者。

. 有MRI/PET及其使用的药物禁忌证的患者。

. 有全身麻醉或深度镇静禁忌症的患者。

. 怀孕或哺乳的女性。

. 筛选前3个月内参加过另一项治疗性试验药物或器械研究的患者，除非有文件证明患者接受的是安慰剂治疗。

. 筛选前2年内有物质滥用（毒品、酒精）的患者。

. 体质虚弱或患有研究人员认为不符合患者最佳利益的任何疾病，或有可能导致研究期间无法继续参与的任何疾病的患者。

研究的主要终点是注射后52周内不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的数量。次要终点包括注射后52周内临床结果的变化，具体指标为“ON”和“OFF”状态下统一帕金森病评定量表（UPDRS III）的评分、受试者的左旋多巴等效每日剂量（LEDD）；以及注射后的免疫原性，即血液中具有AAV9/AADC/胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）阳性抗体的受试者数量。

关于天泽云泰

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。

投稿邮箱：NAOYIHUI@163.com

未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。