高级别胶质瘤（HGG）是一种起源于胶质细胞的恶性中枢神经系统肿瘤。其中，胶质母细胞瘤（GBM）的预后最差，经神经外科手术切除和放化疗后，仍会迅速复发。复发性HGG（rHGG），包括复发性GBM（rGBM）患者的生存期通常不超过10个月。肿瘤微环境（TME）的高度免疫抑制，会导致浸润性抗肿瘤淋巴细胞缺乏，传统的免疫治疗对rHGG/rGBM的疗效不佳。

Xevinapant（原名Debio 1143）是一种在研的强效口服小分子细胞凋亡蛋白（IAP）抑制剂，旨在恢复癌细胞对凋亡的敏感性，从而增强放化疗的效果。2020年2月，该药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，用于联合标准疗法治疗既往未接受过治疗的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者。2021年3月，德国默克公司从瑞士Debiopharm公司获得了Xevinapant的全球独家开发和商业化权。

根据2022年ESMO大会上发表的一项2期临床研究（NCT04459715）结果，Xevinapant联合化放疗的LA SCCHN患者五年生存率几乎是安慰剂的两倍（53% vs 28%）。

然而，德国默克公司却于近日宣布终止Xevinapant联合放化疗治疗LA SCCHN的3期临床研究。该决定是基于独立数据监查委员会的期中分析结果，此分析认为该研究不太可能达到主要终点，即延长患者无事件生存期（EFS）。此外，为确保数据完整性，默克公司还决定终止Xevinapant联合放疗治疗手术切除的LA SCCHN患者的3期X-Ray Vision研究。

也许是应了一句俗话——东边不亮西边亮，一项由美国H.Lee Moffitt癌症中心牵头，联合德国默克集团旗下EMD Serono公司开展的“1期、开放标签、机会窗试验：评估Xevinapant在复发性高级别胶质瘤（rHGG）术前受试者中的药代动力学、药效学和中枢神经系统（CNS）穿透性”研究（NCT06463184）已于2024年7月22日启动，旨在评估口服Xevinapant治疗对rHGG的影响。

在此项试验中，受试者将在接受有临床指征的肿瘤切除术之前，连续4天每天口服一次Xevinapant，每次剂量400mg。接着，研究者准备在受试者最后一次服药48小时内进行挽救性切除术，并尽可能对肿瘤组织内游离的Xevinapant浓度进行测定。

根据美国ClinicalTrials.Gov官网的最新消息，该试验的首席研究员为美国H.Lee Moffitt癌症中心的Arnold Etame博士。该试验预计招募12人，并于2027年6月完成主要终点工作和总体研究。

患者的入组标准包括：

. 在签署知情同意书（ICF）当日≥18岁（或根据国家法定成人年龄限制）的男性或女性。

. 患者必须经组织学确诊WHO III级或IV级胶质瘤、胶质母细胞瘤或胶质肉瘤，还包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤和间变性混合胶质瘤。

. 患者需具有肿瘤复发的放射学证据。

. 可进行手术切除的造影增强的肿瘤。

. 患者必须能够理解并愿意签署知情同意书。

. 患者的卡诺夫斯基功能状态评分（KPS）≥70或东部肿瘤协作组功能状态评分（ECOG PS）为0或1。

. 患者应能够吞咽液体，或已放置功能正常的喂食管、已进行胃造瘘或空肠造口。

. 患者的血液学、肾脏和肝脏功能符合方案要求。

. 有生育能力的女性必须在筛查时血清妊娠试验呈阴性，且不得哺乳。有生育能力的女性/男性及其伴侣必须同意从ICF签名到最后一次化疗后6个月或最后一次服用Xevinapan后3个月期间使用高效避孕方法。

. 受试者可能有或无存档的原发肿瘤活检、手术标本，或复发肿瘤的活检样本用于探索性转化研究。

排除标准包括：

. 患者在随机分组前14天内使用或治疗时需要使用任何在禁用药物清单上的药物。

. HIV感染的患者。

. 慢性活动性HBV或HCV感染的患者。

. 需要系统治疗的其他病毒性/细菌性/真菌性感染的患者。

. 首次接受研究性治疗前30天内接种过减毒活疫苗的患者。

. 随机分组前1周内需要静脉抗生素治疗的持续未控制的感染的患者。

. 随机分组前4周内有记录的体重下降>10%（除非已采取适当的营养支持措施），或血浆白蛋白<3.0 g/dL的患者；且随机分组前2周内不得输注白蛋白。

. 活动性炎症疾病（包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Sjögren 综合征、严重的大面积银屑病和其他自身免疫性疾病）未得到控制，需要持续使用抗肿瘤坏死因子药物治疗的患者。

. 患者使用任何已知会延长QT间期的伴随药物，且在治疗开始前7天无法停止或替换为安全的替代药物。

. 已知对Xevinapant或任何辅料过敏的患者。

. 非代偿性或有症状的肝硬化（Child-Pugh评分：B或C）的患者。

. 在研究治疗首次给药后的4周内接受实验性药物治疗或使用实验性设备的患者。

. 已知有胃肠道疾病，临床上已证实有吸收不良综合征，以及曾接受可能限制口服吸收的重大胃肠道手术的患者。

. 有活动性消化道出血，或随机分组前4周内需要输注2次以上红细胞或4个单位包装红细胞的任何其他不受控制的出血的患者。

. 有心血管功能受损或临床意义的心血管疾病的患者。

. 有症状的肺部疾病，需要持续或间歇性供氧。

. 在随机分组前的三年内有其他恶性肿瘤病史，不包括完全切除的非黑色素瘤皮肤癌（位于头颈部以外）或完全切除的I期乳腺癌，或完全切除的非肌层浸润性膀胱癌、宫颈癌和/或子宫颈原位癌的患者。

. 任何在随机分组之前有持续性疾病或障碍，包括药物或酒精滥用的患者。该类疾病在研究者的判断下认为会使患者不适合参与研究，或妨碍其遵守研究程序的能力。

研究的主要终点是最后一次服用Xevinapant后48小时内的浓度和峰浓度（Cmax），次要终点是12个月内不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率。

期待这一试验取得意外的惊喜。

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