《Journal of Neurooncology》杂志2024 年7月 29日在线发表美国University of Pittsburgh Medical Center的Suchet Taori , Othman Bin-Alamer  , Anthony Tang ,等撰写的《对初始主要的伽玛刀放射外科治疗后出现进展的前庭神经鞘瘤的再次立体定向放射外科治疗。Repeat stereotactic radiosurgery for progressive vestibular schwannomas after primary gamma knife radiosurgery》（doi: 10.1007/s11060-024-04761-9.）。

目的:

有限的数据为对初始主要的伽玛刀放射外科(GKRS)后出现进展的前庭神经鞘瘤(VSs)的治疗提供指导。本文报告了我们用GKRS治疗单纯的初始GKRS治疗后持续进展的VS的长期经验。

由于肿瘤控制率高，很少有发表的系列研究调查了前庭神经鞘瘤(VS)患者在初始主要的GKRS治疗后出现持续进展而再次接受伽玛刀放射外科治疗(GKRS)的结果。Albano等人证实，肿瘤大小无论是Koos 1级还是Koos 4级，9.4%的接受初始主要的GKRS治疗的患者会出现一过性增大。因此，需要额外的治疗是基于初始主要的GKRS治疗后2-3年持续肿瘤进展的发展。显微外科切除和再次GKRS治疗都被提倡作为补救方法。许多已发表的再次GKRS治疗的前庭神经鞘瘤文献包括具有不同治疗史的患者，包括在初始GKRS治疗之前手术切除失败的患者。

在这个专注于单中心的经验中，我们报告对单纯初始主要GKRS治疗后出现持续进展的VS重复再次GKRS治疗后的结果。

方法:

回顾性分析1987- 2023年间收治的1997例患者。18例患者在初始主要的GKRS治疗后持续肿瘤进展，并接受了再次GKRS。再次GKRS边缘剂量中位数为11 Gy (IQR: 11-12)，肿瘤体积中位数为2.0 cc (IQR: 1.3-6.3)，听力保留患者耳蜗受照中位剂量为3.9 Gy (IQR: 3-4.1)。初始和再次GKRS之间的中位时间间隔为65个月(IQR: 38-118)。

患者纳入标准和数据参数

使用我们前瞻性维护的数据库，对1997例接受初始主要的或术后切除补救性伽玛刀GKRS治疗的VS患者进行了36年的回顾性研究。若患者在GKRS治疗前已行手术切除，而神经纤维瘤病2型(NF-2)则被排除在外，对结果分别进行分析。我们确定了18例在连续影像学检查证实肿瘤持续进展后接受重复(再次补救性)GKRS治疗的患者。这18例患者中有8例在VS持续和继续（ sustained and continuous）生长后尽管肿瘤体积很大，但由于年龄大、症状严重和/或存在多种合并症，使得他们不适合手术，选择接受再次GKRS治疗。评估患者特征，包括患者性别、年龄、既往治疗管理、临床症状、相关听力学数据、初始和再次GKRS治疗参数和临床结局。

GKRS技术

GKRS治疗已在以前的出版物中记录。简单地说，将Leksell立体定向头架应用于每位患者，静脉镇静和局部麻醉。在符合MRI条件的患者中，每位患者在放置立体定向框架后获得高分辨率T1加权脑磁共振成像(MRI)序列(1.5 mm薄层)和对比剂(钆)。附加轴位快速旋转回波T2加权图像用于细化肿瘤边界和邻近颅神经的轮廓勾画。除非进展部分的界限被明确划定，能够仅聚焦于出现进展部分为靶体积，靶向出现进展的VS的整个肿瘤体积。在选定的患者中，计算机断层扫描成像被用作替代或附加的成像方式。根据36年的时段里，具体使用过特定的U、B、C、4c、Perfexion和ICON 型伽玛刀(Elekta, AB)。所有可识别肿瘤的剂量计划使用种迭代GammaPlan软件各来创建。手术在神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理师的指导下进行。

影像学和临床随访及研究终点

患者通常在6个月、12个月、24个月、48个月进行临床和影像学随访，然后每4年进行一次随访。研究肿瘤体积和临床表现，以确定反应包括消退(肿瘤体积缩小> 20%)，稳定性(肿瘤体积在再治疗体积的±20%内)或持续的肿瘤体积进展。持续肿瘤进展被定义为在初始GKRS治疗后至少连续两次放射影像学评估中VS持续和继续的生长，并且最终超过初始GKRS时肿瘤体积的20%以上，症状恶化或发展。观察到肿瘤表现出最初的进展，随后稳定下来。一过性的肿瘤增大，定义为肿瘤体积逐渐增大，随后体积稳定或缩小，不被认为是真正的VS肿瘤进展。

本研究的主要终点是补救性GKRS治疗后的肿瘤控制。次要终点包括新的神经症状或体征发展和放射副反应(ARE)。ARE被定义为由T2 MRI改变定义的症状性肿瘤周围反应性水肿的发展，或在没有肿瘤进展的情况下出现新的或加重的临床症状。精算肿瘤反应从重复再次GKRS治疗日期开始计算。神经症状比较包括再次GKRS治疗前后的神经症状。对于听力保存的患者，采用Gardner-Robertson量表评估听力。评估面神经功能时，采用House-Brackmann量表评估面神经功能。评估的其他临床症状包括耳鸣、平衡或平衡障碍(前庭病变)和三叉神经功能障碍。

统计分析

使用Excel version 2022 (Microsoft, Washington)进行基本计算。在Prism version 9 (GraphPad, California)上创建Kaplan-Meier曲线，并用于绘制肿瘤控制。采用R 4.2.1版本(RStudio, Massachusetts)的生存包进行单变量Cox比例风险分析。连续变量汇总为中位数和IQR (25%ile-75%ile)，分类变量汇总为计数和百分比。所有分析均认为p < 0.05具有统计学意义。

结果:

中位随访70个月(IQR: 23-101)。再次GKRS治疗后，2例患者在4个月和21个月时肿瘤进一步进展，需要部分切除肿瘤。再次GKRS治疗后10年精算肿瘤控制率为88%。13例在再次GKRS治疗时具有House-Brackmann 1级或2级功能的患者保留了面神经功能。在再次GKRS治疗中，有两名听力保留(Gardner-Robertson 1级或2级)的患者随后保留了听力功能。在耳鸣、前庭功能障碍和三叉神经病变患者中，分别有16/16、12/15和10/12的患者症状保持稳定或改善。1例患者在再次GKRS治疗后21个月肿瘤未生长时出现面肌抽搐（facial twitching）。

患者人口统计学和GKRS管理特点

本研究纳入了18例VS患者(10例男性)(表1)。在初始GKRS治疗之前，没有患者接受过部分或完全切除或放射治疗。初始GKRS治疗时，中位年龄为54岁(IQR: 44-63)。2例为Koos 1级肿瘤，8例为Koos 2级肿瘤，2例为Koos 3级肿瘤，4例为Koos 4级肿瘤。在最初的GKRS中，2名患者无法获得Koos分级，因为这两名患者属于早期经历的一部分，并且医疗记录中没有影像学记录。

初始GKRS治疗的中位边缘剂量为12.5 Gy (IQR: 12-13)，最大剂量为25 Gy (IQR: 24-26)。初始GKRS治疗时中位肿瘤体积为1.1 cc (IQR: 0.5-2.6)，中位等剂量线为50% (IQR: 50-50)。在这个研究系列中，首次放射外科疗后持续肿瘤进展的中位时间为64个月(IQR: 33-118)(表1)。在确认持续肿瘤进展的三个月内进行重复再次GKRS。4例患者在至少2次随访中记录到进展后，在初始GKRS治疗的36个月内再次发生GKRS治疗。4例患者中有3例影像学进展伴症状恶化，1例影像学进展伴新症状出现。由于高龄和多重合并症，这4例患者选择了重复再次GKRS治疗。其余14例患者在初始GKRS治疗后36个月接受治疗。在重复GKRS治疗中，14例患者因肿瘤生长导致神经系统症状恶化而接受治疗，4例患者因肿瘤扩大导致新的神经功能障碍而接受治疗。在初始和重复再次GKRS治疗之间，有1例患者在再次GKRS治疗前2个月接受了次全切除术。

再次GKRS时，患者中位年龄为60岁(IQR: 51-70)。1例为Koos 1级肿瘤，3例为Koos 2级肿瘤，6例为Koos 3级肿瘤，8例为Koos 4级肿瘤。再次GKRS治疗的中位边缘剂量和最大剂量分别为11 Gy (IQR: 11 - 12)和23 Gy (IQR: 22-24)，中位等剂量线为50% (IQR: 50-50)。肿瘤体积中位数为2.0 cc (IQR: 1.3-6.3)，听力保留患者再次GKRS治疗时耳蜗平均受照中位剂量为3.9 Gy (IQR: 3-4.1)。

表1患者特征、SRS治疗参数和影像学结果

重复再次GKRS治疗后的肿瘤控制

再次GKRS的中位放射学随访时间和临床随访时间分别为37个月(IQR: 20-79)和70个月(IQR: 23-101)。在最后一次随访时，7例患者肿瘤消退，9例肿瘤体积稳定，2例患者在接受重复再次GKRS治疗后4个月和21个月肿瘤继续进展(表1和图1)。两例肿瘤持续进展的患者均因其真实肿瘤进展和相关脑干受压迫影响颅神经功能而接受延迟的部分切除手术。这2例患者的组织病理学结果提示WHO1级前庭神经鞘瘤，Ki-67 < 5%。重复GKRS治疗后的1年、5年和10年精算肿瘤控制率分别为94%、88%和88%(图2)。没有临床因素显示与肿瘤进展有显著关联(表2)。在重复再次GKRS后的最后一次随访中，2例患者死于与VS无关的原因(表1)。

图1.一名67岁男性，以耳鸣伴听力正常为表现，大小为0.19 cc右侧前庭神经鞘瘤接受初始GKRS治疗， (图A)所示为MRI轴位和矢状面序列。肿瘤最初的靶区剂量为12 Gy, 50%等剂量线。连续监测患者，直到首次GKRS后53个月出现持续肿瘤进展(0.42 cc) (B组)。此时，患者的耳鸣和有效听力保持稳定。B组肿瘤的肿瘤边缘剂量为11Gy, 55%等剂量线，耳蜗平均受照剂量为4Gy。在最后一次随访(C组)，再次GKRS治疗后47个月，患者的前庭神经鞘瘤大小消退(0.15 cc)，所有临床症状，包括有效听力，保持稳定。

图2。肿瘤的控制。1年、5年和10年肿瘤控制概率分别为94%、88%和88%。

表2再次SRS治疗后肿瘤控制的单变量和多变量cox比例风险。

重复再次GKRS治疗后的临床结果

1例(6%)患者发生ARE。该患者在重复再次GKRS治疗 后21个月出现面神经、三叉神经和前庭神经恶化的病变，影像学上没有肿瘤进展和肿瘤周围水肿。该患者最初接受口服维生素E和己酮可可碱治疗，但没有效果。给予贝伐单抗15个周期，患者症状略有改善。患者仍有面部痉挛，但频率较低，目前正在观察治疗。重复GKRS治疗后无患者发生脑积水或恶性肿瘤转化(表1)。

重复GKRS时，2例患者的听力可维持(GR 1级或2级)(表3)。再次GKRS治疗后，2例患者均维持有效听力状态。重复再次GKRS时，6例患者表现出不同程度的面部无力(HB分级2-6)。重复再次GKRS后，HB分级2例改善，1例保持稳定，3例恶化。在两名患者中，恶化的面神经病变与持续的肿瘤进展有关，两人都接受了手术切除。两例患者在初始和重复GKRS治疗时HB均为1级，手术切除前HB为2级。1例患者在没有肿瘤进展或瘤周水肿的情况下面神经病变恶化(如上所述)。该患者在初始和重复GKRS时HB为1级，在最后随访时HB为4级。在最后一次随访中，14例初始HB等级为1或2的患者中有13例在重复GKRS后的最后一次随访中HB等级维持在1或2级。(表3)。

表3随时间变化的听力和面神经功能。

12例患者在重复再次GKRS治疗时患有同侧三叉神经病变(图3)。4例患者三叉神经症状改善，2例患者三叉神经症状恶化(1例因肿瘤进展，1例因放射作用)，6例患者三叉神经症状稳定。肿瘤进展相关三叉神经病变患者行肿瘤切除术，最后随访时症状稳定。16例患者在重复再次GKRS治疗时出现耳鸣。3例耳鸣改善，13例耳鸣保持稳定。15例患者在再次GKRS时存在前庭功能障碍。再次GKRS治疗后，4例前庭功能改善，3例前庭功能恶化(2例因肿瘤进展，1例因放射作用[上述同一患者])，8例稳定。2例肿瘤进展相关前庭症状加重患者行手术切除，最后随访时症状稳定。没有其他患者在再次GKRS后出现新的三叉神经功能障碍、耳鸣或前庭病变(图3)。

图3.再次GKRS治疗后临床症状的变化。耳鸣、前庭病变和三叉神经功能障碍的变化，比较再次GKRS时的症状与再次GKRS后的症状。无症状/稳定是指在再次GKRS时没有相关症状，并且在最后随访时继续保持无症状的患者。

讨论：

由于GKRS治疗VS后肿瘤进展罕见，相对较少的研究检查再次GKRS治疗肿瘤持续进展后的患者预后。没有初始主要GKRS患者预后的单独报道。本研究建立在我们2010年的研究基础上，该研究评估在持续扩大VS中再次GKRS治疗的作用。与2010年的研究相比，目前的研究将目标限制在对初始GKRS治疗的再次GKRS治疗后的结果，将样本量从6个扩大到18个，将临床随访时间从29个月增加到70个月，并检查再次GKRS治疗后与肿瘤控制相关的预后因素。在再次GKRS后，我们发现10年精算肿瘤控制率为88%，新发颅神经功能障碍和ARE的合并风险为6%。

初始GKRS治疗后重复再次GKRS治疗进展的VS

虽然初始主要性GKRS治疗VS与良好的肿瘤控制有关，但据报道，2-5%的病例失败和进展。据报道，从初始GKRS到持续VS进展的时间范围为12至185个月。在本系列中，从最初的GKRS到识别持续进展的中位时间为64个月(IQR: 33-118)。初始GKRS后延长的时间间隔强调了GKRS治疗后长期随访的重要性。重复再次GKRS治疗提供了高的肿瘤控制率，同时减少了主要并发。在重复再次GKRS治疗后37个月的中位随访中，我们发现10年肿瘤控制率为88%。在无症状的肿瘤进展，随后的体积稳定或缩小的情况下，我们主张观察。对于至少超过两次连续放射影像学评估肿瘤持续和继续进展并出现神经系统恶化或新的症状的患者，我们建议采用逐案方法，对中小型肿瘤患者进行重复再次GKRS。然而，对于症状严重、肿瘤大、进展迅速、持续和继续且具有良好手术候选性的紧急病例，应进行显微外科手术切除。

Iorio-Morin等人报道了76例因接受不同参数治疗出现肿瘤进展而再次GKRS治疗的患者。中位边缘剂量为12 Gy时，重复再次GKRS治疗后的5年和10年肿瘤控制率也较高，为92.2%。在重复再次GKRS后的中位随访时间为75个月时，Fu等报道了100%的肿瘤控制。他们使用的中位边缘剂量为11.8 Gy。Lonneville等治疗了27例患者。在中位随访时间为46个月时，他们报告重复再次GKRS后肿瘤控制率为85%。重复GKRS后中位随访时间为43个月，Liscak等报道肿瘤控制率为92.3%。

先前的报道发现，较低的耳蜗受照平均剂量与听力功能的保存显著相关。虽然对于耳蜗受照平均剂量的最佳临界剂量仍没有明确的共识，但许多研究和组织指南建议耳蜗受照的平均剂量< 4 Gy以保持听力。本研究中，中位边缘剂量为11 Gy，中位平均耳蜗剂量为3.9 Gy。在重复再次GKRS治疗后听力维持正常的2例患者中，重复GKRS治疗时中位平均耳蜗剂量分别为3.9和4 Gy。2例患者在重复GKRS治疗时听力正常;重复GKRS治疗后，两例患者均保留了有用的听力。Iorio-Morin等人报道了30%、8%和5%的患者在首次GKRS、重复GKRS和最后一次随访时的有效听力。Liscak等报道了1例在重复GKRS治疗时有有效听力的患者在重复再次GKRS治疗后失去了有效听力。Lonneville等报道了5例在重复GKRS治疗时有有效听力的患者在重复再次GKRS治疗后失去了有效听力。然而，他们使用的中位边缘剂量为12Gy。除了其他已发表的研究外，我们的数据显示了精确剂量计划的重要性，并说明了考虑低于初始GKRS程序所提供剂量的益处。

保留面神经功能是非常重要的，特别是对于没有面瘫的患者，对于目前所有进展VS的治疗方法都是具有挑战性的。在本研究中，14例患者在再次GKRS中HB等级为1级或2级。再次GKRS后，13例患者HB维持1级或2级。我们的结果与其他已发表的数据一致，表明再次GKRS治疗后有用(HB 1级或2级)面神经功能的高保存率(95-100%)。

重复再次GKRS治疗后的放射副反应

在本研究中，1例患者在重复GKRS治疗后没有肿瘤进展的情况下发生了ARE(面部抽搐和虚弱加重，感觉下降和前庭功能障碍)。该患者既往无手术治疗，重复再次GKRS治疗后无肿瘤进展，影像学检查无肿瘤周围水肿。本系列未报道重复再次GKRS治疗后脑积水或恶性转化的病例。VSs的恶性转化在文献中极为罕见，有报道称VS的转化率为0.02%。然而，该系列中重复GKRS治疗后进展的两例患者在病理报告中证实为WHO 1级VS, Ki-67% < 5%。Iorio-Morin等报道没有患者发生肿瘤放射性坏死或放射性水肿，但有4例患者发生脑积水并需要VP分流。Fu等和Dewan & Noren分别报道了1例(3.6%)和2例(18%)患者出现有症状的放射性水肿。虽然罕见，但确实存在重复再次GKRS患者的ARE风险，必须在患者整体临床状况的背景下作仔细权衡。

手术切除GKRS后进展的VS

尽管接受过初始GKRS，但仍有持续肿瘤生长的VS已采用了多种管理策略。无论是全切除还是部分切除，挽救性手术切除包括乙状窦后入路和经迷路入路。随后的肿瘤控制率都很高，但与卒中、脑脊液漏和与感染相关并发症等风险相关。对近50%的患者采用经迷路入路，导致听力完全丧失。Friedman等报道了73例GKRS治疗后延迟显微手术治疗VS进展的患者。10例(13.7%)患者有完全面神经瘫痪，只有36例(58%)患者在手术切除后保持HB 1级或2级。Nonaka等报道了既往GKRS治疗后27例(69.2%)VS肿瘤难以解剖，并报道了近20%的患者在切除术后出现新的面神经瘫痪。在这些患者中，尚不清楚相对于GKRS治疗的时机和类型的切除术时机。

局限性

本研究由于其回顾性设计和代表单中心的经验而具有固有的局限性。在GKRS机型和剂量计划技术发展的几十年中，对患者进行了管理。对于在初始GKRS后进展但未进行任何进一步手术切除的VSs，肿瘤的组织病理学不能明确证实。未来有必要进行多中心、高强度和长期的前瞻性研究，以优化GKRS管理模式，并确定在GKRS治疗后影像学显示肿瘤进展的VS患者的相关重要预后因素。此外，进一步的研究可能会评估面部和三叉神经剂量耐受性，以确定GKRS后神经剂量耐受性与神经功能之间的相关性。

结论:

本研究强调了对初始GKRS治疗后进展的VS重复再次GKRS治疗的有效性和安全性。再次GKRS治疗初始GKRS后肿瘤进展的VS，可受益于高肿瘤控制率和颅神经保存。我们的研究结果强调了紧急再次GKRS治疗作为进展性VS的主要干预措施的重要性，以防止显著的肿瘤扩大和在可能需要手术切除的情况下患者病情恶化。重复再次GKRS治疗有效地控制肿瘤生长，并保留了大多数初始主要的放射外科治疗后持续进展的VS患者的颅神经预后。