《International Archieves of Otorhinolaryngology》 2024 年7月5日在线发表巴西School of Medicine, Universidade de Brasília的Matheus Pedrosa Tavares , Fayez Bahmad Jr 撰写的《射波刀治疗前庭神经鞘瘤后的听力功能:系统综述。Hearing Function after CyberKnife for Vestibular Schwannoma: A Systematic Review》（doi: 10.1055/s-0044-1787736. ）。

射波刀放射外科是治疗前庭神经鞘瘤（VS）的一种方法。

数据综合（Data Synthesis）

本研究遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)声明进行，并在国际前瞻性系统评价登记册(PROSPERO)注册，编号为CRD42021250300。纳入标准基于人群、干预、比较、结果、时间和研究设计(PICOTS)策略:人群- VS患者;干预- CK(射波刀）;比较——没有;结果-有效的HP（保留听力）：被Gardner和Robertson定义为I级或II级，或被美国耳鼻喉和头颈外科学会定义为A级或B级;时间-平均随访时间超过1年;研究设计——回顾性或前瞻性研究。排除标准为:未以英文发表的研究;2000年1月之前和2021年10月之后发表的研究;研究只包括患有神经纤维瘤病2型或曾接受过治疗的患者。使用PubMed/MEDLINE、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library、LILACS和IBECS数据库，最后检索时间为2021年10月27日。采用I2统计量评估统计异质性。评估清单用于评估纳入研究的偏倚风险。总共分析了222项研究，其中13项纳入了综合研究，这代表了干预前听力正常的493名参与者。采用随机效应模型，对照术后平均HP率为68%(95%可信区间[95%CI]: 59-76%)，平均随访42.96个月。

结论

定性合成（qualitative synthesis.）下，CK放射外科治疗VS后随访时间越长，听力保留（HP）率越低。

引言

前庭神经鞘瘤(Vestibular schwannoma, VS)，或称听神经瘤，是前庭耳蜗神经(第八颅神经)的一种良性肿瘤，其发病率的增加主要是由于神经诊断影像学检查的广泛应用。目前的发病率为每10万人年3至5例。前庭神经鞘瘤多为散发性;然而，不到5%的病例与神经纤维瘤病2型(NF2)有关，这是预后较差和发展为双侧疾病风险较高的一个因素。VS的治疗选择是等待扫描方法、放疗和显微手术。治疗的目的是控制肿瘤和控制症状。在决定采用哪种治疗策略时，需要考虑每个患者的发病率。与治疗相关的不良事件有前庭耳蜗神经、面神经、三叉神经和后组颅神经功能障碍、出血、脑脊液漏、脑积水、脑膜炎和卒中。

立体定向放射外科(SRS)是一种利用辐射直接照射病灶作为靶的方法。目的是防止肿瘤扩大，与显微外科手术的目的相反，显微外科手术的目的是在选定的病例中全部或部分切除病变。立体定向放射外科试图减弱辐射对病变周围组织的影响，从而减少与神经损伤相关的发病率。使用的辐射类型有伽玛刀(GK) -大多数关于SRS和听力保护的研究对象(HP)，直线加速器(LINAC)，质子束治疗，以及射波刀(CK, Accuray, Sunnyvale, California, United States)，一种基于LINAC的机器人无框架放射外科系统。

VS的治疗决策主要是根据患者的个体情况量身定制的。目前还没有高质量的证据来确定VS.的任何治疗方案的优越性。已经进行了研究来确定等待扫描方法、显微手术、放疗以及基于肿瘤控制、三叉神经和面神经功能以及HP的每种放射类型的有效性。

一般而言，有关放射外科技术的研究已经证实了低HP（听力保留）率与较长随访期之间的关联。虽然这些先前被引用的文章中包含了CK研究，但在文献中没有特别提到CK的这种关联。Mahboubi 等(2017)的研究是唯一一个单独包括CK研究的系统综述，它只描述了平均HP率。此外，目前还没有深入研究VS患者CK后听力方面的研究。我科对CK放射外科治疗后听力下降的个人观察促使了本研究的开展。

本研究的目的是根据纳入研究的平均随访时间确定CK治疗后HP率，并评估HP率与随访时间以及其他变量之间的关系。

文献综述

本研究是按照系统评价和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)声明的指导方针进行的。该研究方案已在国际前瞻性系统评价登记册(PROSPERO)注册，编号为CRD42021250300。

检索策略

为了确定纳入的研究，在以下数据库中对文献进行了系统检索:PubMed/MEDLINE、医学摘录数据库(EMBASE)、Web of Science、Cochrane图书馆、拉丁美洲和加勒比健康科学文献(LILACS)和西班牙健康科学书目索引(IBECS)。所有数据库最后一次搜索是在2021年10月27日。在搜索中没有使用自动化工具、过滤器或限制。所有数据库中使用的搜索策略为:(前庭神经鞘瘤或听神经瘤)和(射波刀)。手工检索其他研究的参考文献。

检索后，每个数据库的结果导出到Zotero(开源;https://www.zotero.org)和Rayyan (Rayyan Systems Inc.， Cambridge, MA, usa;https://www.rayyan.ai)软件。使用这两种软件的目的是增加文章选择的可靠性，并在合格阶段之前识别重复研究。

合格标准

本研究的综述问题是:“VS患者CK放射外科治疗后HP率是多少（What is the HP rate after CK radiosurgery in patients with VS）?”根据回顾问题，采用人群、干预、比较、结果、时间和研究设计(PICOTS)策略来确定入选标准。纳入标准为:人群- VS患者;干预- CK放射外科;比较——没有;结果- Gardner和Robertson (GR)的听力分类系统将可用或有效的保留听力(HP)定义为I级或II级，美国耳鼻喉和头颈外科学会(AAO-HNS) 将其定义为A级或B级(表1)，或纯音平均(PTA)≤50 dB，或言语辨别评分(SDS)≥50%;时间-平均随访时间超过1年;研究设计——临床试验、队列和病例对照研究、病例系列、回顾性或前瞻性研究。

表1.根据Gardner-Robertson (I-II) 和AAO-HNS (A-B) 听力分类系统定义有效听力。

排除标准为:未以英文发表的论文;2000年1月之前和2021年10月之后发表的研究，因为2000年之前的治疗方案与现代剂量不同;不完整的研究(如会议摘要);动物实验和体外实验;病例报告;仅包括NF2患者或曾接受过治疗(如放疗或显微手术)的患者的研究;使用CK以外的放射源(如GK、LINAC、质子束治疗);关于治疗前后听力正常的患者数量或随访记录时间的数据报告不足;并重复了之前研究的数据。

我们最初计划排除NF2患者和以前接受过治疗的患者的研究，因为这两个变量是HP可能性较差的潜在因素。由于几乎所有的研究都纳入了至少具有上述一种情况的患者，并且大多数具有这些情况的患者在CK之前不会有有效听力，因此我们决定不将其作为排除标准。

研究的后续阶段由相同的两位盲法审稿人独立完成。每个审稿人的决定记录在单独的文件中。他们之间的任何分歧都通过讨论解决了。

研究选择

研究选择分两个阶段进行。在第一阶段，在删除重复后，通过标题和摘要分析对研究进行识别。在下一阶段，对筛选的研究进行全文分析。符合入选标准的研究纳入定性分析。

数据提取

以下数据分别从每项研究中提取:作者姓名;出版年份;地理位置(国家);前瞻性或回顾性设计;患者总数;辐射剂量方案;用于定义有用听力的听力分类系统;治疗前后听力正常的患者人数;HP率(百分比);曾接受过放疗或显微手术治疗的NF2患者人数;随访时间(以月或年为单位)，最好是平均值而不是中位数，如果第一次随访未报道，则代表听力随访或研究的一般随访;以及与HP相关的变量。

方法学质量评估

纳入研究的偏倚风险分析由两名盲法审稿人根据乔安娜布里格斯研究所病例系列研究的评估清单（ the appraisal checklist for case series studies of the Joanna Briggs Institute）(JBI;https://jbi.global/critical-appraisal-tools)。在这份清单中，关于研究方法的十个问题中的每一个都必须通过四个选项来回答:是(Y)，否(N)，不清楚(U)或不适用(NA)。偏倚风险通过Y个答案的个数来计算，分为高(≤49%)、中(50-70%)和低(≥71%)。NA的答案不考虑在计算中。考虑到每个研究设计是否与本研究中使用的PICOTS策略相匹配，评估了证据的直接性。

统计分析

对纳入研究的数据进行定性分析，并使用CK前后听力正常的患者人数。为了计算平均HP率，决定是否使用固定或随机效应模型是基于研究的统计异质性，并使用I2统计量进行评估。对I2统计量的解释基于Higgins 等(2003)的以下修正阈值:< 25% -无显著异质性;≥25% -低;≥50% -中等;≥75% -高。根据Higgins等的建议，在异质性的定性分析中，在评估中考虑了每个研究的以下临床和方法学方面的多样性:治疗方案;参与者的临床特征，包括NF2患者的数量和之前接受过治疗的患者的数量;以及后续阶段。如果在临床和方法学方面存在高度或中度的统计异质性和相当大的多样性，则在荟萃分析中使用随机效应模型，在异质性较低的情况下使用固定效应模型。p < 0.05为差异有统计学意义。所有统计测试都使用Jeffreys's Amazing Statistics Program (JASP，开源)0.14.1版本和R软件(R Foundation for statistical Computing, Vienna, Austria) 4.0.5版本的“meta”包进行。

结果

研究选择

研究选择的摘要如图1所示。6个数据库共检索到222篇研究，未从参考文献列表中入选。删除99个重复后，123篇文章提交了标题和摘要分析，77篇被排除。其余46篇文章全文阅读，33篇文章因以下原因被排除:未使用或使用不当(例如:将GR III级或AAO-HNS C级视为可使用的听证会);研究设计不足;未完成的研究;使用另一辐射源来自其他研究的相同人群;和数据不充分的报告(我们联系了这些研究的通讯作者，要求提供更多信息，但没有得到答复)。然后，共纳入13项研究。

图1。根据系统综述和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)声明修改的研究选择流程图。

研究特点

从各研究中提取的数据见表2。总的来说，在研究设计方面，11篇(85%)是回顾性的，2篇(15%)是前瞻性病例系列。关于用于定义可使用听力的听力分类系统，8项(61%)研究采用GR, 3项(23%)研究采用AAO-HNS, 1项研究采用AAO-HNS和GR, 1项研究采用PTA≤50 dB。平均辐射剂量范围为17-24.78 Gy，几乎所有病例均采用分步治疗方案。研究的平均疗程数在2.5到4.89次之间。各研究的具体给药方案见表3。

表2纳入研究的特征总结。

表3辐射剂量和耳蜗受照剂量。

定性合成

所有纳入的13项研究共包括493名CK前和346名CK后有有效听力的患者。粗算的平均HP率为70.18%(标准差[SD]:±12.64)，范围为36.36 - 92.86%。加权平均随访42.96个月(SD:±17个月;3.58年)，16.4 - 101个月(1.36 -8.41年)。

纳入研究间的统计异质性为中等，为66% (p < 0.01)。临床和方法学方面存在差异，特别是NF2患者和接受过既往治疗的患者的百分比，以及随访范围，这在许多研究中有所不同，其中一些研究没有报道。因此，我们决定使用随机效应模型来确定总HP率，其为68%(95%置信区间[95% ci]: 59-76%)。所纳入研究的森林图如图2所示。

图2。森林图的纳入研究和各听力保存率。

定性综合（Qualitative Synthesis）

随访时间

Gallogly等(2018)中，通过Kaplan-Meier方法计算的HP率在随访3年时为51.1%，在随访5年时为17.5%。在Pialat 等(2021)中，1年HP率为75.6%，2年为64.3%;听力退化的平均时间为29.4个月(95%CI: 23.5-35)。在Puataweepong等(2021)的研究中，5年和8年后的HP率分别为87%和65%，听力退化的中位时间为71个月(范围:24-92个月)。Morimoto等(2013)52报道92%的患者PTA进行性恶化;对照前后的ean PTA水平分别为29.8和57.1 dB，差异无统计学意义。Lin 等(2013)报道了CK前后平均PTA水平分别为55 dB和66 dB，差异无统计学意义(p > 0.05)。

年龄

在Hansasuta 等(2011)和Çakır 等(2018)中，患者的年龄与HP率无关(p分别为0.692和0.06)，尽管在前者中，年龄越小，HP越好。

肿瘤体积

Çakır等没有描述肿瘤大小与HP率之间的关联(p = 0.532)。在Hansasuta等中，较小的肿瘤体积(作为一个连续变量)与较高的HP率相关(p = 0.001)，特别是小于3 cm3的肿瘤(p = 0.009)。在Tsai et al. 53等(2013)中，较大的肿瘤大小与较差的HP率相关(p < 0.001)。

辐射剂量

Çakır等描述了辐射剂量与HP率之间没有相关性(p = 0.286)， Tsai等描述了高剂量与低HP率之间的关联(p < 0.001)。

Koos 1级

Hansasuta等 Koos II、III、IV级肿瘤的HP率(73%)明显低于Koos I级肿瘤的HP率(83%);P = 0.019)。Karam等(2013)报道，Koos分级I级患者的HP率为100%，而Koos分级II、III和IV级患者的HP率为72% (p值未报道)。

耳蜗体积

Tsai等报道了较小的耳蜗体积与较差的HP率之间的关联(p < 0.001)。Pialat 等描述了耳蜗体积和HP之间没有关联。无统计学差异。

CK前听力分级

Tsai等描述了92%的听力从正常听力下降到无法正常听力的患者在CK前为GR II级。Vivas 等(2014)根据AAO-HNS分类，77%的射波刀治疗前（pre-CK）A级听力患者检测到听力保留（HP）, 33%的射波刀治疗前B级听力患者检测到HP。无统计学差异。Çakır等报道了85.7%的射波刀治疗前PTA≤20 dB的患者和70%的射波刀治疗前SDS≥80%的患者存在HP。

偏倚风险与证据质量评估

综上所述，所有研究均发现偏倚风险较低。每个纳入的研究都根据JBI病例系列评估清单进行分析。所有研究的设计都符合PICOTS策略。因此，证据的直接性很高。

讨论

综合13项研究的结果显示，使用随机效应模型，在 CK放射外科治疗VS后随访43个月时，HP率为68%。Mahboubi等(2017)专门对CK研究进行了系统综述:HP率为79.1%，未报告平均随访时间。Yang等(2010)对GK研究进行了荟萃分析，在平均44.4个月的随访中，HP发生率为51%。Fong 等(2012)在对LINAC研究的荟萃分析中发现，SRS研究在平均随访45个月时的平均HP发生率为66.3%，而分割SRS研究在38.5个月时的平均HP发生率为75.3%。Coughlin等8(2018)在另一篇系统综述中纳入了关于LINAC和GK放射外科的论文。在平均46.6个月的随访中，HP率为58%。

Coughlin等也描述了随访不到2年的HP发生率为73%，随访2 - 5年为60%，随访5 - 10年为48%，随访10年以上为23%。结果差异有统计学意义(p = 0.00001)。Carlson等(2018)在一份指南中报道，接受放射外科的患者中，72%的患者在随访2年时听力仍可正常使用，随访5年时为63%，随访10年时为33%。基本上，这些研究表明，随着随访时间的增加，HP会逐渐恶化。

在定性综合中，5项研究显示进行性听力退化。大多数评估变量(患者年龄、肿瘤体积、辐射剂量和耳蜗受照体积)与HP无关，或者研究结果相互矛盾。在定性综合中，Koos分级和CK前听力分级是唯一与听力相关的变量:在两项研究中，Koos I级肿瘤，在三项研究中，CK治疗前I级或A级患者表现出更好的HP率。Carlson等也观察到了后一项发现，他们报告了以下因素与放射外科治疗后HP的有效保留相关:良好的干预前SDS评分或PTA水平;肿瘤体积较小;肿瘤边缘剂量≤12 Gy;耳蜗受照剂量≤4 Gy。Yang 报道了较低辐射剂量(≤13 Gy;P < 0.0005)。在Fong的研究，63个较大的肿瘤(≥3cm 3)在接受分割立体定向放射外科治疗时，较小的肿瘤有较好的HP率(p = 0.004)。

局限性

由于数据不恰当，无法进行调查HP概率与随访时间之间关系的荟萃分析。主要原因是纳入研究的异质性，听力报告不一致，以及随访偏倚损失，因为研究样本可能在随访期的较长时间点上较小。

有一些地方可能会影响本研究证据的质量:1)在一些纳入的文章中，报告了整个样本的一般随访时间，但没有描述听力学测试的随访时间，也没有具体提到可用的听力样本;2)所有纳入的研究均为非随机研究，无对照组;3)大多数纳入研究的设计是回顾性的。

由于上述几点，研究之间的异质性相当高，特别是因为研究之间HP发病率和随访时间的范围相当广泛。在每项研究中，I级/ A级和II级/ B级听力的患者比例不同，或者Koos I级和其他分级的患者比例不同，可能是HP率差异较大的原因，因为这些变量与较好的听力预后相关。此外，每项研究的广泛随访期提出了关于损耗和报告偏差的可能性的问题，因此，关于某些发现的有效性。研究中的利益冲突也应被视为偏见的来源。

未来的研究

需要前瞻性设计的多机构随机对照试验来更好地评估CK在放射外科治疗后听力退化中的作用。需要对原始听力数据的结果进行标准化报告，以提高我们对CK导致的听力结果的理解，并更详细地描述HP。进一步的研究还应该有更长的随访期，以评估CK治疗后听力退化受时间的影响程度。分析变量的平均值或中位数是相对于总样本而言的，而不是特定于可使用的听力样本。因此，不能在荟萃分析中对这些变量和HP的概率进行比较。关注CK资料前有有效听力的患者并充分报告这些数字的研究可能为将来进行荟萃分析提供手段。此外，它将有助于确定，凭借一致的结果，哪些因素与HP的可能性有关。

最后的评论

在定性综合研究中，随访时间较长，CK治疗前听力分级较差，Koos分级为II级或更高级的，与CK放射外壳治疗VS后HP率较低相关。