颅内动脉瘤是一种常见脑血管病，表现为脑动脉局部囊性扩张，其最大危害是可能破裂。一旦其破裂形成蛛网膜下腔出血，致死致残率很高。目前手术治疗（包括开颅夹闭和微创介入治疗）是其主要的治疗手段，尚缺乏有效的治疗药物，这与颅内动脉瘤的致病机制尚未完全清楚有关。

近年随着高通量测序技术的快速发展，基于大样本、高通量、多组学的研究为颅内动脉瘤机制研究提供了新的手段。尽管此前全基因组关联研究（GWAS）已识别出多个颅内动脉瘤相关的遗传位点，但这些遗传效应背后的生物学功能和机制有待进一步阐明。

2024年8月1日，海军军医大学附属第一医院刘建民/赵瑞教授团队在国际顶级学术期刊《Brain》（IF:10.6 Q1/TOP）上在线发表了题为Identifying novel risk genes in intracranial aneurysm by integrating human proteomes and genetics文章。海军军医大学第一附属医院脑血管病中心博士研究生吴从严、硕士研究生刘翰辰以及左乔副教授为本文共同第一作者，脑血管病中心刘建民教授和赵瑞副教授为本文共同通讯作者。

研究将颅内动脉瘤GWAS与人脑和血浆蛋白质组进行全蛋白质组关联分析（PWAS），筛选出颅内动脉瘤发生和破裂的高风险基因，并通过孟德尔随机化（MR）和贝叶斯共定位分析进行因果关系验证以及去除基因连锁不平衡。同时在转录组层面，利用单细胞数据明确PWAS风险基因的细胞定位情况；利用人颅内动脉瘤组织转录组测序数据验证PWAS风险基因的差异表达及功能富集情况；并使用全转录组关联研究（TWAS）探索驱动颅内动脉瘤GWAS信号的重要基因。

图1 研究设计和工作流程

图2 颅内动脉瘤风险基因的气泡图和山脊图。（A）来自发现的全蛋白质组关联研究（PWAS）的颅内动脉瘤风险基因细胞富集分析的气泡图。（B-E）对4个基因（CNNM2、GPRIN3、UFL1和ISLR）以山脊图的形式进行基因富集分析。

最终，研究发现了3个与颅内动脉瘤发生相关的风险基因（CNNM2、GPRIN3和UFL1），其中CNNM2与颅内动脉瘤破裂相关，这提示了颅内动脉瘤可能的发生及破裂新机制以及潜在治疗新靶点。

论文信息：Wu C, Liu H, Zuo Q, et al. 2024;doi:10.1093/brain/awae111

课题资助情况：本研究由国家自然科学基金项目（82001262、81671137、82371316）；国家重点研发计划（2023YFC2412804）；上海市“医苑新星”青年医学人才培养资助计划（2023-62）资助