轻型非心源性缺血性卒中患者静脉溶栓与早期双重抗血小板治疗的比较

本文来源于公众号：神经内科及重症医学文献学习

前言

高达50%的脑卒中患者在入院时表现为轻度神经功能障碍(NIHSS评分≤5)。需要强调的是，低NIHSS的卒中并不一定是非致残性的。考虑到安全性问题可能超过再通治疗的假定获益，临床实践中表现为轻型卒中症状的患者通常排除在静脉溶栓(IVT)之外。然而，高达30%的轻型卒中患者最终可能遗留相关功能缺陷。大型非随机研究表明，IVT对NIHSS≤5的轻型脑卒中患者有益。然而随机对照研究PRISMS并没有证明与阿司匹林治疗相比，IVT治疗NIHSS≤5的非致残性卒中患者的功能结局有获益。相反这项研究表明，IVT组症状性脑出血的发生率增加会造成危害。然而由于这项试验过早停止，得出结论应谨慎解读。与此同时，最近的观察性研究表明IVT在极低NIHSS亚组(0-1分)中可能存在危害，其中非致残性卒中患者的可能性更高，但在NIHSS2-5亚组中则没有发现。因此，IVT在伴有轻微和/或非致残症状的卒中中的应用仍存在争议。轻型卒中患者急性期的另一种治疗选择是早期双重抗血小板治疗(DAPT)。已经证明早期DAPT可以预防进一步的血管事件，并且与抗血小板单药治疗相比，对轻型卒中后的功能结局有更好的影响。在这里，我们的目的是在一个前瞻性的全国队列中，分析IVT与DAPT在入院NIHSS评分为0-3的轻型非心源性卒中中的实际经验。我们假设在入院时NIHSS评分为0-3分的轻型非心源性卒中患者中，IVT并不优于早期DAPT。

方法

研究设计和人群

奥地利卒中中心登记处是一个前瞻性数据库，收集了奥地利38个卒中中心接受治疗的所有卒中患者的数据。该登记处成立于2002年，由联邦卫生部管理，使用基于网络的界面，包括匿名患者数据(流行病学、人口统计学、临床、治疗和结果变量)。数据收集，临床评分和数据输入在各自的卒中中心在入院和出院时使用标准化的变量和评分定义进行。采用美国国立卫生研究院卒中量表评分(NIHSS)评估入院时和24小时的卒中严重程度。根据Org 10172在急性卒中治疗（TOAST）标准中的试验对卒中病因进行分类。功能评估在卒中中心出院时和卒中后3个月使用改良Rankin量表(mRS)进行。如果3个月后不能亲自复诊，可以用电话面试代替。卒中的分类、临床评分和结果评估必须由经过认证的神经科医生进行。关于奥地利卒中中心登记处的更多细节，变量的定义和评级已经在前面描述过。

标准方案批准，注册和患者同意

奥地利卒中中心登记是政府全国卒中治疗质量评估方案的一部分，由联邦卫生部资助。所有数据都是匿名的，并由第三方Gesundheit Oesterreich gmbh集中管理，Gesundheit Oesterreich gmbh是国家卫生保健研究和规划研究所，是健康促进的能力和资助中心。作为质量评估方案的一部分，奥地利立法不要求收集数据的知情同意。本研究的所有科学分析均由国家学术审查委员会批准和监督。

数据和终点定义

从奥地利卒中中心登记处提取年龄>18岁、入院NIHSS 0-3分且根据TOAST标准编码为非心脏栓塞的确诊缺血性卒中患者的数据。临界值NIHSS 0-3的选择与引入DAPT在轻型卒中急性期使用的随机对照试验一致。排除编码为“短暂性脑缺血发作(TIA)”或“卒中模拟”的患者、既往或新诊断的房颤患者、既往DAPT患者或IVT后DAPT患者以及机械取栓患者。以下变量进入分析:年龄、性别、IVT、DAPT、入院和出院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、改良的Rankin量表(mRS) -卒中前和3个月时，高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、既往卒中、冠心病、根据TOAST标准的病因以及根据ECASS3标准的症状性颅内出血（sICH）。为了本研究的目的，根据IVT或DAPT治疗对患者进行分组。是否使用IVT或DAPT的决定是基于治疗医师的判断。根据当地指南，DAPT治疗由阿司匹林和氯吡格雷组成，在发病后24小时内开始使用300mg阿司匹林和300-600mg氯吡格雷的负荷剂量，从第二天开始使用100mg阿司匹林和75mg氯吡格雷，直到3周。安全性终点包括症状性颅内出血（sICH）和定义为入院后24-48小时内临床恶化≥4个NIHSS点的早期神经系统恶化（END）。疗效终点定义为卒中中心出院时和3个月时mRS达到0-1分。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可在学术委员会合理审查后从通讯作者处获得。

统计分析

连续变量由中位数和四分位数范围(IQR，由第75百分位数(Q3)减去第25百分位数(Q1)计算)来概括，而分类变量由绝对频率和相对频率表示。根据IVT和DAPT给药将患者分组。采用Mann-Whitney u检验比较无正态分布的连续变量和有序变量的位置。使用Pearson卡方检验和Fisher精确检验比较分类变量的频率和分布。采用多变量logistic回归模型校正协变量，包括年龄、性别、卒中前mRS、高血压、糖尿病、既往卒中、心肌梗死、卒中病因(小血管疾病、大血管疾病、其他、未知)、卒中定位(脑前后循环)、入院NIHSS和中心敏感性分析包括1）倾向得分匹配和2）反向倾向得分加权（IPW），均基于控制上述协变量的logistic回归模型，然后分别采用logistic回归和加权广义估计方程模型。统计分析采用R统计软件4.0.2版，采用MASS软件包中的GLM函数和rpart软件包中的rpart函数，采用IBM SPSS统计软件27版。由于本研究具有探索性和假设生成性的特点，因此未采用Bonferroni校正对多重检验的效果进行调整。

结果

研究人群

在最近下载时，奥地利卒中中心登记处包括2018年至2021年奥地利卒中中心收治的53899名缺血性卒中患者的数据。我们提取了29252例(54.3%)确诊为缺血性卒中的个体数据集，年龄≥18岁，轻度卒中症状，入院NIHSS评分为0-3。在排除心脏栓塞病因和/或已知或新发现的房颤后，还剩下21264名受试者。另有259人因接受MT而被排除，438人因之前的DAPT或IVT后的DAPT而被排除，剩下20567人。其中15565人接受了血小板单药治疗，1191人接受了其他治疗。最后，1195名IVT患者和2625名DAPT患者进入分析（图1）。465例(38.9%)IVT患者和1151例(43.8%)DAPT患者可获得3个月的mRS。基线特征和危险因素在可获得3个月mRS的患者和失去随访的患者中没有差异(表1)。

表1 按静脉溶栓与双重抗血小板治疗分类的研究人群的特征。

图1 患者选择流程图

基线特征和危险因素

IVT组和DAPT组的基线特征和危险因素存在显著差异。与使用DAPT治疗的患者相比，接受IVT治疗的患者年龄更小(68.1岁对70.8岁，p<0.001)，入院时NIHSS评分更高(中位数2比中位数1,p<0.001)，卒中前残疾更少(卒中前mRS 0-1: 92%比89.7%，p=0.02)，合合症更少(表1)。IVT组小血管疾病病因较少(37%比41.6%)，大血管疾病病因较少(15.9%比25.2%)，未知病因较多(32.5%比24.2%)。此外，IVT组患者的前循环卒中综合征略低于后循环卒中综合征(前循环:77.3%对80.1%，p=0.05)(表1)。IVT组和DAPT组的平均卒中中心住院时间分别为2.99天和3.03天（p=0.9）。

安全结果

IVT组17例(1.4%)患者发生sICH，而DAPT组3例(0.1%)患者发生sICH (p<0.001)。在IVT治疗和DAPT治疗的患者中，END分别出现在47例（3.9%）和32例（1.2%）（p<0.001）（表2）。调整后，与DAPT相比，IVT与sICH（调整后比值比（aOR）10.3，95%置信区间（CI）2.7-39，p＜0.001）和END（aOR 3.7，95%CI 2.3-6.4，p＜001）相关（表3）。

表2静脉溶栓和早期双重抗血小板治疗的安全性和有效性结果

表3 多变量模型中IVT/DAPT治疗与安全性和有效性结果的关联

功能性结果

所有IVT和DAPT患者在卒中中心(SU)出院时均可获得mRS。IVT组SU出院时mRS 0-1为794例(66.4%)，而DAPT组为1943例(74%)(p<0.001)。345例IVT患者(74.2%)和925例DAPT患者(80.4%)在3个月时出现0-1的mRS (p=0.007)(表2)。调整后，IVT与SU出院时0-1的mRS (aOR 0.97, CI 0.8-1.2)和3个月时0-1的mRS (aOR 0.83, CI 0.6-1.1)无显著相关性(表3)。

使用倾向得分匹配的敏感性分析

在倾向评分匹配后，队列包括322名IVT和396名DAPT患者。两组之间没有显著差异（见表2）。IVT组中有4例（1.2%）患者发生sICH，而DAPT组为0例（0%）（p=0.04）。调整后与DAPT相比，IVT与END相关（aOR 2.8，95%CI 1.1-7.5，p<0.001）（表4）。在SU出院时，IVT组232例（72.3%）观察到mRS 0-1，而DAPT组299例（75.7%）观察到（p=0.3）。IVT组120名患者和DAPT组192名患者在3个月时可获得mRS 0-1。IVT组和DAPT组分别有102个（85%）和157个（81.8%）出现了3个月的mRS 0-1。调整后，两组在SU出院时和随访3个月时的功能结果没有显著差异，见表5。

表4倾向评分匹配后静脉溶栓和早期双重抗血小板治疗的安全性和有效性结果

使用反向倾向得分加权的敏感性分析

使用反向倾向评分加权模型，与DAPT相比，IVT与sICH（aOR 10.3，95%CI 2.2-47.5，p=0.003）、END（aOR 2.1，95%CI 1.2-3.6，p=0.01）、SU出院时的mRS 0-1（aOR 0.9，95%CI 0.7-1.1，p=0.02）和3个月时的mRS0-1（aOR1.2，95%CI 0.9-1.6，p=0.03）相关，见表5。

表5倾向评分匹配或反向倾向评分加权后多变量模型中IVT/DAPT治疗与安全性和有效性结果的关联

小血管与大血管病因的作用

我们探讨了小血管和大血管病因对END和功能结果的影响。在腔隙性病因的患者中，93例（1.4%）发生END，而大血管病因的患者为62例（2.7%）（p<0.001）。在接受IVT的患者中，16例（3.6%）腔隙性病因的患者出现END，而12例（6.3%）大血管病因的患者则出现END（p=0.01）。

在多变量模型中，病因（腔隙或大血管疾病）在3个月终点时对mRS 0-1没有显著影响（腔隙：aOR 1.31，95%CI 0.95-1.79；大血管疾病：aOR 0.97，95%CI 0.68-1.39）。然而，当将腔隙或大血管病因作为与IVT/DAPT治疗的相互作用纳入模型时，效果具有统计学意义(腔隙x IVT: aOR 1.59, 95%CI 1.01-2.5，大血管病因x IVT: aOR 0.42, 95%CI 0.24-0.74)。

证据的分类

这项研究提供了III类证据，证明在急性轻型（NIHSS≤3）非心源性栓塞卒中患者中，IVT并不优于双重抗血小板治疗。该研究缺乏统计精度，无法排除任何一种疗法在临床上的重要优势。

讨论

本研究的主要发现可总结如下：1）与早期DAPT相比，在入院NIHSS≤3分的轻型非心源性栓塞卒中患者中，IVT的表现似乎并不优越；2）与早期DAPT相比，IVT与症状性颅内出血和早期神经系统恶化的风险增加相关；3）急性治疗和卒中病因之间的相互作用表明对功能结果产生了不同的影响：在腔隙性卒中患者卒中患者中，静脉溶栓治疗后有利的结果更为常见，而在大血管病因卒中患者中，双抗血小板聚集治疗后有利的结果更为常见。

我们的观察结果与之前的研究一致，表明低NIHSS评分脑卒中患者接受溶栓治疗无优越性且有危害性。在这种情况下，早期缺血性神经退化(END)的现象似乎特别令人感兴趣。我们的END发生率远低于之前所描述的未选择的卒中患者(6.7%)，接受溶栓治疗的腔隙性卒中患者(16%)或大血管闭塞(LVO)的患者(12%)。这可以通过入院时NIHSS评分较低、不同的END定义和不同的样本量来解释。在之前的研究中描述的END的重要预测因素是大血管疾病，更近端部位的闭塞或血栓长度。这与我们的结果是一致的。与腔隙性病因相比，大血管病因显示出两倍的END风险。有趣的是，在我们的队列中，DAPT似乎降低了两种病因的END频率。DAPT可能降低END频率的观察结果也在前面描述过。

值得注意的是，尽管sICH和END的频率增加，但IVT组的功能结局与DAPT组没有显著差异。我们假设，在轻型非心源性卒中人群的特定病因亚组中，IVT/DAPT有不同的效果，这些影响累积起来导致观察到的结果中性。事实上，我们观察到卒中病因和IVT/DAPT之间的相互作用导致的不同结果影响的信号。与我们的结果一致，在之前的研究中也观察到IVT对腔隙性卒中的获益。同样之前研究也证明与END相关的大血管卒中病因学可能代表从DAPT中获益更多的病因学亚群。更精确地识别从特定治疗或治疗组合(例如IVT后DAPT)中获益最多的轻型卒中患者亚组似乎是非常合理的。

我们研究的几个局限性必须加以讨论。与所有观察性研究一样，主要的局限性是指征偏倚。IVT或DAPT治疗的适应症是单独进行的，可能包括影响结果的未测量因素。所有的尝试都是为了平衡各组的平等，并使用先进的统计方法来解释偏倚。尽管所有分析结果一致，但不能完全排除指征偏倚的影响。进一步的限制来自确切病因和/或血管病理的低数据粒度，这反过来又不能包括在分析中。这限制了对数据更详细的解释。在注册中心有显著的随访数据丢失(3个月时的mRS)，使得这个特定的终点在统计上不那么稳健。然而，有随访和没有随访的亚组没有显著差异，因此人群可能被视为具有代表性。有人可能会争辩说，患者接受治疗的服务水平和环境可能在各组之间不均衡，并可能影响了结果。在奥地利，所有38个卒中中心依法享有相同水平的卒中服务，其中12个中心能提供机械取栓服务。然而，由于排除了接受MT的患者，并且对分析进行了中心调整，这种偏差来源似乎可以忽略不计。总之，考虑到上述的局限性，我们的结果必须谨慎解读。另一方面，我们研究的优势包括严格收集的大型前瞻性数据集，该数据集密切反映了现实世界的环境。

结论

在这项来自全国前瞻性登记处的分析中发现，与DAPT相比，IVT在轻型非心源性栓塞性卒中中的安全性和有效性方面似乎并不优越。急性期轻型卒中特定亚群患者可能最终受益于不同的治疗方法。由于轻型卒中约占所有缺血性卒中的50%，因此非常有必要进一步研究。

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