《Journal of Clinical Medicine》杂志. 2024年7月14;日在线发表波兰华沙 Bródnowski Masovian Hospital的Grzegorz Turek , Sebastian Dzierzęcki , Paweł Obierzyński , 等撰写的《立体定向放射外科治疗后再按计划次全切除Koos 3级和4级前庭神经鞘瘤。Planned Subtotal Resection following Stereotactic Radiosurgery of Koos 3 and 4 Vestibular Schwannomas》（doi: 10.3390/jcm13144107.）。
背景/目的:
手术切除中至大型前庭神经鞘瘤(VSs, koos 3级和4级)是一种广泛使用的方法，尽管立体定向放射外科(SRS)越来越多地被提议作为初始治疗方法。在SRS无法控制肿瘤生长的情况下，以生命为中心的方法的质量受到挑战，因此需要挽救性手术。我们报告了连续8例因SRS治疗后肿瘤持续生长而需要手术的患者。
前庭神经鞘瘤(VSs)约占所有颅内肿瘤的6%至8%。在诊断时，甚至高达45%的VSs触及或压迫脑干，因此被归类为“较大”肿瘤(根据Koos分级为3级和4级)。手术切除通常是首选的治疗方法。根据高度专业化的中心报道的大量临床系列的良好结果，通常推荐用于中至大肿瘤。虽然仍然是金标准，但这种侵袭性方法最近受到以生命为中心的放射手术作为初始治疗的质量的挑战。
领先中心描述的近乎完美的结果很难复制:许多作者报告，即使采用最先进的显微外科手术和神经监测技术，也只有27%至58%的患者在全切除术后面部功能良好。今天，当患者期望症状完全解决时，如此低的功能成功率可能令人失望，并且与现代外科手术所能达到的流行观念不一致。同时，立体定向放射外科(SRS)已被证明具有较高的肿瘤生长控制率(高达87%)和较低的并发症发生率，即使对于较大的VSs，也鼓励将其作为治疗选择。然而，在与主要神经血管结构相邻的中大型VSs中(因此限制了手术操作的可用空间)，即使在经验丰富的中心可以使用这两种技术，确定SRS和显微手术的资格也是具有挑战性的。其中一个潜在的问题是，如果SRS无法控制肿瘤生长并需要手术，则技术难度高，死亡率和发病率风险也会增加。
一些临床报告已经解决了SRS治疗后肿瘤切除相关的挑战，但关于更大的VSs的证据很少。文献中为数不多的病例报告主要集中在全切除与次全切除方法在肿瘤再生长风险方面的差异。然而，在这些病例中，哪种治疗方式是最佳的问题在很大程度上仍然没有答案。
为了解决这一知识空白，我们提出了基于146例最初接受SRS治疗的中至大VSs患者中的8例患者的数据的研究结果，这些患者由于肿瘤大小控制不足而需要后续手术。在所有病例中，次全部分切除都是经过深思熟虑的计划和实施的，在平均63个月的随访中，保留了VIIth神经功能，没有肿瘤生长。
方法:
在146例最初接受SRS治疗的3级和4级VS患者中，只有8例患者(平均年龄54±7.2岁;范围42-63岁)需要后续手术。平均肿瘤体积9.9±3.2 cm3。从SRS到首次肿瘤进展和计划次全切除的平均时间分别为23±5.9个月和45±17.5个月。手术后不进行SRS治疗，采用“等待并重新扫描”的方法。随访核磁共振成像监测肿瘤残留。所有患者在计划的次全切除后，肿瘤生长控制维持在63±19.8个月。
在2011年3月至2021年3月期间，我们三级神经外科中心的肿瘤委员会将1587名VSs患者转诊接受SRS治疗。所有患者都被告知可用的治疗方式(即显微手术和放射外科)以及放射外科的潜在后遗症，包括肿瘤体积控制不足、听力损失、面神经功能障碍和脑干压迫引起的症状加重。1587例患者中有146例VSs被划分为中至大(根据Koss分级为3级和4级)，其中1级为小的管内肿瘤;2级:小的肿瘤突入桥小脑池;3级，中等大小肿瘤，占脑桥小脑池，无脑干移位;4级，大肿瘤伴脑干移位)。在146名患者中，8名患者对放射外科没有反应，并接受了补救性肿瘤切除术，以减少与肿瘤进一步生长和/或与脑水肿相关的临床症状。
这项研究是按照有关人体实验委员会的伦理标准和《赫尔辛基宣言》进行的，并得到了波兰华沙研究生医学教育中心伦理委员会的批准(议定书代码155/2022;批准日期:2022年)。
2.1. 伽玛刀放射外科
放射外科的主要目标是控制肿瘤生长，保持面神经功能和听力(如果仍然可用)。所有手术均使用(瑞典斯德哥尔摩，Elekta，)Leksell Gamma Knife Perfexion型装置进行，该装置含有192个钴-60源。使用Leksell Gamma plan (Elekta)构建具有4mm等中心的适形平面。使用1mm层厚3D T1加权、FSE T2加权和FISTA加权磁共振图像进行计划。沿肿瘤前缘以及靠近耳蜗的内耳道底部的高度适形计划被认为特别重要。在所有8例患者中，处方的肿瘤剂量为12Gy按50%等剂量线。特别注意耳蜗剂量测定，密切监测最大剂量和平均剂量。平均耳蜗受照剂量为7.5 Gy，范围为5.6 - 9.9 Gy。
所有146例中至大的VS患者在GKS治疗后12个月进行常规随访，之后每12个月进行一次随访。随访检查由外科医生(GT)与放射科医生合作进行。面神经功能评分采用House-Brackmann评分系统，纯音测听和言语辨别测试结果采用Gardner-Robertson量表表达。在Elekta Gamma Plan 10随访模块中，通过轴向增强T1加权磁共振图像手动划定肿瘤边界来评估肿瘤体积。一个良好的放射手术结果被定义为肿瘤大小的减小或稳定。任何肿瘤体积增加超过照射当天测量体积的20%被认为是肿瘤生长控制不足，因此是补救手术的合格标准。对肿瘤生长的患者进行密切随访，排除短暂性肿胀(假性进展)(除非患者出现脑干压迫症状)后才决定是否进行补救性治疗。在所有146例患者中，9%的患者报告了短暂性肿胀(假性进展)。
2.2. 挽救性手术
肿瘤切除采用乙状窦后入路，强制面神经监测。在所有病例中，外科医生面临的挑战并不是神经的识别，而是将其从每个患者身上存在的牢固粘连中剥离出来。由于任何对面神经的严重损伤都被认为是不可接受的，因此所有患者都采用了故意肿瘤次全切除的方法。因此，内耳道内的任何操作都是避免的，因为该结构的“唇(LIP)”被证明是最容易受到面神经损伤的部位。因此，在面神经附近始终保留一层薄薄的肿瘤包膜，以保证神经的解剖和功能的连续性。这在所有患者中都实现了。
手术中的另一个问题是处理肿瘤肿块与脑干的明显粘连，这在所有8名患者中都存在。然而，与剥离面神经不同的是，经过精心准备，肿瘤可以与脑干分离，而脑干损伤的体征和症状没有明显恶化。
每位患者在出院时、6个月和12个月时评估术后临床状况。在随访期间，评估患者的面部和耳蜗神经功能以及有无新的体征和症状。治疗后6个月首次评估肿瘤体积，之后每12个月评估一次肿瘤体积。
结果:
146例患者均无严重并发症。在8例需要手术的患者中，SRS治疗后26至84个月内肿瘤生长22%至212%(平均4 cm3)。在挽救手术前，他们在House-Brackmann量表上得分为1分。行次全切除术，所有患者均保留面神经功能。在63±19.8个月时，House-Brackmann评分为1分的患者有3例，2分的患者有4例，3分的患者有1例。
3.1. 学习小组的基本特征
146例Koos 3型和Koos 4型VSs患者的特征和结局见图1。8例(5女3男)行挽救性手术患者的临床状况及肿瘤影像学结果见表1和表2。8例患者诊断时的平均年龄为54±7.2岁。在伽玛刀手术(GKS)之前，所有患者都经历了进行性听力损伤和耳鸣。5例患者报告了前庭综合征，4例患者报告了第v神经分布的疼痛/感觉不良。GKS治疗前平均肿瘤体积为5.9±2.5 cm3 (3.2-10.2 cm3)。2例患者报告Koos 3级VS, 6例患者报告4级VS。从放射手术到首次出现肿瘤进展的放射影像学迹象的平均时间为23±5.9个月(范围12-32个月)。从放射外科到显微抢救手术的平均时间为45±17.5个月(范围26 - 84个月)。
图1。初始SRS治疗Koos 3和4级前庭神经鞘瘤146例的特点和预后。F,女;M,男;SRS，立体定向放射外科。
表1。8例接受挽救性手术患者的特点:临床状况。
表2。8例接受挽救性手术患者的特点:肿瘤影像学。
3.2. 伽玛刀放射外科治疗的结果
146例接受GKS治疗的患者中有8例出现肿瘤进展，这些患者在本病例系列中被进一步评估。在GKS治疗后的26 - 84个月内，肿瘤体积从最小的22%增加到最大的212%。肿瘤体积平均增大4.0±2.7 cm3:从5.9±2.5 cm3增大到9.9±3.2m3, p = 0.015(图2)。3例患者肿瘤实性部分体积增大，1例患者肿瘤囊性室体积增大。在其余4例患者中，由于肿瘤中心坏死部分的扩张，肿瘤体积增加(表2)。此外，在SRS治疗后42、50和84个月，有3例患者报告邻近脑干和/或小脑水肿(表2)。
图2。1号病人。磁共振增强图像显示2016年伽玛刀手术时右侧巨大前庭神经鞘瘤进展，2017年首次随访时肿瘤体积缩小，2019年手术切除前最后一次随访时肿瘤体积进展。
GKS未对任何患者的脑干和/或小脑功能造成任何严重损害，也未对面神经造成任何持久的功能损伤。具体而言，没有观察到肿瘤周围这些主要神经结构的任何先前体征和症状的恶化。几乎所有患者在GKS治疗前后的House-Brackmann量表得分均为1分(表1)。
第VIII颅神经对GKS的功能比第VII神经更敏感。根据Gardner-Robertson分级量表，8名患者中有5名听力恶化(GKS治疗后平均3.6±0.7，基线时平均2.9±1.6)(表1)。SRS治疗和挽救性手术之间的中间听力显示，首次就诊时听力恶化至无法使用，其中3名患者在SRS治疗前听力正常，但肿瘤体积仍在扩大。然而，GKS治疗前伴有耳鸣或眩晕的患者没有表现出症状的恶化。此外，没有患者在GKS治疗后出现耳鸣或眩晕的新症状。在三叉神经分布有感觉缺陷的5例患者中，1例患者在GKS治疗后36个月出现三叉神经痛。另一名患者在24个月时出现共济失调和步态障碍。然而，由于这些新症状在SRS后明显延迟出现，因此可以认为是肿瘤扩大的结果，而不是放射外科的直接结果。
3.3. 手术结果
如上所述，所有患者在切除肿瘤时的House-Brackmann评分均为1分。出院时，2例患者保持1分，3例患者保持2分，3例患者保持3分。在平均63个月后的最后一次随访中，3例患者的第VII颅神经功能得到改善:1例患者的评分从2分提高到1分，2例患者的评分从3分提高到2分。其余5例患者，第VII颅神经功能保持稳定:2例患者在House-Brackmann量表上保持1分，2例患者保持2分，1例患者保持3分。
在挽救性手术时，所有患者根据Gardner-Robertson量表表现为听力水平不正常:3例患者为3级(听力不正常)，4例患者为4级(听力差)，1例患者为5级(无/聋)(表1)。最后一次随访时，观察到听力进一步恶化:6例患者为4级，2例患者为5级。
所有患者在麻醉后恢复时均表现出过渡性眼球震颤，在手术后数天或数周内逐渐消失。手术前后均未发现后组颅神经(IX-XII)障碍。
术后6个月常规行磁共振成像。所有患者的肿瘤体积均从9.9±3.2 cm3显著减小至1.5±0.6 cm3, p < 0.001(表2，图3)。此外，在63个月时，所有患者的肿瘤残余进一步减小至平均0.9±0.6 cm3 (p = 0.142，表2)。
图3。1号病例。增强磁共振图像显示右侧前庭神经鞘瘤6个月后计划的次全切除。随访57个月未见肿瘤体积增大(右侧图)。
组织病理学检查显示所有患者均为典型的良性VS。随访期间未见恶性转化。
讨论：
4.1. 初始伽玛刀手术
经过多年的争论，SRS逐渐成为VSs初始治疗的可行选择。不同的临床系列报告81% - 98%的患者肿瘤得到控制(保留面神经功能)。此外，最近的一项荟萃分析显示，该方法对3级和4级VSs患者有效[23]。然而，这些乐观的发现必须谨慎解释，特别是在处理较大的肿瘤时。研究一致表明，肿瘤体积是SRS治疗成功预后的唯一独立阴性预测因子。小于0.5 cm3的肿瘤SRS治疗有效率为94.1%，大于6 cm3的肿瘤SRS有效率仅为80.7%。此外，SRS治疗后3年甚至可能出现肿瘤进展，而在手术后第一年肿瘤体积增加(假性进展)相对常见。因此，进行挽救性手术的决定必须慎重考虑，特别是当重复低剂量GKS治疗的选择也是可以接受和可行的时候:Yomo等提出了重复SRS治疗的非常好的结果，但主要是针对较小的肿瘤(Koos 1-2级)。根据Mindermann等的研究，GKS治疗后至少18个月应考虑是否进行手术，而Nonaka等建议将这一时期延长至3年。在我们的患者中，尽管在放射外科治疗后平均25个月检测到肿瘤生长，但除1例患者在12个月检测到肿瘤生长外，在GKS治疗后45±17.5个月决定进行挽救性手术。
在我们的研究中，146例中大型VSs (Koos 3-4级)行GKS的患者中，只有8例患者需要挽救性手术，肿瘤生长控制率为94.5%。Lee等报道了不同大小肿瘤的成活率为98%，600例患者中有13例进行了手术(GKS治疗后3 - 107个月内肿瘤体积增加21%至743%)。重要的是，在我们的研究中，没有患者在GKS治疗后出现脑干或小脑压迫症状恶化或面神经功能受损。所有患者放疗前后的House-Brackmann评分均为1分。因此，我们对中到大VSs的研究结果与对不同大小肿瘤的研究结果一致。Aboukais等和Huang等报道无并发症，而Wise等的37例病例中，术后4个月有3例出现脑积水，1例出现迟发性面瘫。
在我们的研究中，第VIII颅神经似乎对放射外科更敏感，所有患者的听力都在SRS治疗后下降。这与Wise等的研究结果一致:在17例听力正常的患者中，只有1例患者维持了这一听力水平，而15例患者在SRS治疗后40个月内出现了完全听力损失。
4.2. SRS治疗后显微手术效果
尽管SRS的成功率很高，但对于相对较少的对初始放射外科没有反应的患者来说，哪种方法是最佳的，这仍然是一个问题。临床医生不愿意使用放射外科作为一线治疗选择，因为担心如果需要对更大的VSs进行二次手术，未来的挑战。同时，有必要解决长期存在的问题，即手术应该如何根治才能有效地控制肿瘤，同时保持神经功能。
为了回答这些问题，我们回顾性分析了146例中至大VSs患者中的8例，这些患者在初始放射治疗后由于肿瘤生长控制不足而需要进行挽救性手术。8例患者均采用乙状窦后入路进行肿瘤次全切除，结果满意。该入路的使用受到先前世界领先的VS手术经验的指导，他们承认缺乏共识来支持任何手术策略在VS切除程度方面的优势，并得出结论，大型VSs治疗的主要目标应集中在维持生活质量并尽一切努力保留面部或耳蜗功能[3]。
我们的病例系列显示了有希望的长期结果。所有放射外科治疗后神经功能保留的患者，在挽救性手术后也普遍表现出功能保留。患者术后House-Brackmann评分在1到3分之间，可以认为这是一个令人满意的结果。至于第VIII神经功能，8例患者中只有3例在放射外科治疗前有听力，放射外科治疗后无听力。因此，所有患者在补救性手术中均表现为听力丧失。正如预期的那样，手术后听力也没有恢复到正常水平。重要的是，在所有患者中均未观察到后组颅神经(IX-XII)障碍，这与Aboukais等在SRS治疗后接受手术的大范围肿瘤患者中的结果一致。
根据我们的发现，几个相关的问题可以更直接地解决。首先，考虑到先前SRS治疗后切除大肿瘤的技术困难，我们确实在所有患者中观察到肿瘤和面神经束之间有明显的粘连。虽然Roche等和Aboukais等分别报道了43.5%和60%的既往SRS手术患者存在技术困难，但其他作者报道了几乎所有病例都存在技术困难。辐射引起的血管增生和纤维化、肿瘤形状和一致性的改变、瘤周蛛网膜平面的丢失和/或蛛网膜增厚是常见的，被认为是手术失败的危险因素。相反，Shuto等报道放射外科与肿瘤与面神经间粘连增加之间没有一致的关联。
考虑到固有的技术困难，在处理较大的VSs时，需要谨慎的挽救手术方法。特别是，这样的手术不应该以完全切除肿瘤的野心为指导。Zhang等、Starnoni等、Gurgel等、Schwartz等、Wise等和Iwai等清楚地证明了次全切除甚至接近全切除可降低面神经损伤的发生率，我们采用了预先计划的部分肿瘤切除方法。由于文献资料的缺乏挽救切除的大VSs，很难作出任何明确的建议。然而，在63个月的随访中，我们患者的良好功能结果和肿瘤再生长的缺乏似乎支持我们谨慎的部分或近全切除方法。
重要的是，在任何时候都需要密切的神经监测以确保安全，即使目标是部分或接近全部切除而不是完全切除。最近，有人建议为了获得更好的结果，应该用功能监测取代简单的面神经映射，以便对神经存活进行预后评估。具体来说，在大VSs的情况下，监测运动诱发电位被证明在肿瘤切除晚期识别近端面神经是有用的。至于耳蜗神经监测，虽然实现起来要困难得多，但即使在切除大肿瘤时，只要在手术时保留神经功能，也应该使用。我们的患者没有使用第VIII颅神经的神经监测，因为他们在手术时都没有保留听力。
另一个重要的问题是对未切除肿瘤碎片的患者的进一步管理，以免影响其生活质量，尽管这与主要讨论的关系不大。到目前为止，我们还没有患者计划进行进一步的SRS治疗，尽管这种谨慎的方法是基于我们以前的放射外科治疗VSs的经验，而不是基于文献数据。我们只发现了一份能够解决这个问题的报告。然而，我们的患者在63个月时缺乏肿瘤再生长的证据，这似乎支持我们的方法，即定期随访，只要有保证(即通过定期监测确认肿瘤生长的持续控制)，就不进行SRS治疗。
4.3. 局限性
本研究的一个局限性是相对较少的患者在SRS治疗后需要补救性手术。另一方面，这种限制是由于SRS在控制Koos 3和Koos 4 级VSs方面的高效性。根据我们以往的经验，很难得出关于是否、如何以及何时对抢救手术后的患者进行SRS的结论。
结论:
如果采用以生命质量为中心的次全切除方法，SRS后手术切除中~大VS是相对安全的。
我们的研究结果表明，手术切除先前GKS治疗后的大VSs，尽管通常被认为是具有挑战性和风险的，但只要采用谨慎的计划次全切除方法，并关注生活质量，仍然可以相对安全地进行。我们的方法似乎是有效的:所有8例接受挽救性手术的患者在63个月的随访中肿瘤体积稳定，表明肿瘤生长得到了满意的控制。需要进一步的研究和更长的随访时间来提供更多的证据和更明确的结论，以指导初次SRS治疗后肿瘤再生长患者的管理。
