《Journal of Medical Case Reports》杂志 2024 年7月20日在线发表比利时UZ Brussel的Randa Kamel , Dirk Van den Berge 撰写的《室管膜下巨细胞星形细胞瘤的放疗:是时候挑战过去禁令了?病例报告及文献综述。Radiotherapy for subependymal giant cell astrocytoma: time to challenge a historical ban? A case report and review of the literature》（doi: 10.1186/s13256-024-04649-2.）。
背景:
室管膜下巨细胞星形细胞瘤是一种良性脑肿瘤，多发生于结节性硬化症患者。手术切除是传统的治疗方法，专家意见强烈反对使用放射治疗。最近，mTor抑制剂依维莫司在缩小肿瘤体积方面取得了成功，但在减少剂量或停止使用后观察到肿瘤再生长。
室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)是一种非侵袭性的世界卫生组织(WHO) 1级胶质瘤，发生在20%的结节性硬化症(TSC)患者中，通常发生在生命的前20年。它们主要位于脑室周围区域，20%的病例为双侧。SEGA最常发生在伴有TSC的患者中，TSC是一种常染色体显性遗传的神经皮肤疾病，由TSC-1或TSC-2基因突变引起，涉及脑、皮肤、眼睛、肺、肝脏和肾脏。在没有TSC其他临床特征的患者中，仅报道了38例SEGA，但在进行分子分析的9例患者中，仍有7例在肿瘤组织中检测到TSC-1或TSC-2突变。TSC的脑受累包括神经认知发育的延迟和良性肿瘤的生长，这些肿瘤可分为实质内错构瘤和室管膜下结节。后者可以表现为加速生长，然后被称为SEGA，尽管它们在组织学上与室管膜下结节相同。SEGA已被证明要为25%的TSC患者的额外死亡率负责，它会引起脑积水和猝死。
症状性SEGA的标准治疗是完全手术切除。目前唯一的替代治疗方案是依维莫司的药物治疗，仅在无法治愈切除的情况下才得到欧洲药品管理局和食品药物管理局的批准。
最近，研究已转向药物治疗，如依维莫司等mTOR抑制剂可诱导显着反应，一项多中心随机、安慰剂对照的3期试验(existi -1)表明，至少35%的患者在使用依维莫司治疗6 - 9个月后SEGA体积至少减少50%。
虽然分割立体定向放疗(FSRT)是治疗其他低级别胶质瘤的标准治疗方式[UpToDate, Post TW (Ed)， UpToDate, Waltham, MA;最后访问日期为2022年12月30日]，在SEGA治疗中没有使用FSRT的经验。似乎有一个广泛的共识，即不应将任何形式的辐射用于这一适应症，如果作为一种治疗方法被提及，它也被描述为“无效”，“被证明无效”，并声称“从逻辑上讲，应该观察到某种辐射抵抗性”。在2012年国际结节性硬化症共识会议的建议报告中，指出对放疗缺乏反应性(没有支持性参考文献)。在同一份报告中，与许多其他报告一样，对TSC因放疗和化疗而发生继发性恶性肿瘤的潜在风险增加表示关注。
我们报告一例双侧SEGA，参考神经外科团队决定不进行手术，并在mTor抑制剂可用之前进行放射治疗。经过近8年的随访，我们观察到双侧肿瘤体积显著减小，当依维莫司开始治疗肾脏血管平滑肌脂肪瘤时，SEGA体积进一步减小。
受这一有利结果的激励，我们决定准确记录肿瘤对放疗和依维莫司的体积反应，对有关SEGA放疗的文献进行系统回顾，并回顾反对使用放疗治疗SEGA的共识背后的基本原理。
病例报告:
我们报告一名40岁的亚洲女性患者，在依维莫司可用之前，用分割立体定向放疗成功治疗了双侧室管膜下巨细胞星形细胞瘤。术后随访8年，给予依维莫司治疗肾血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipoma），放疗后随访13年。连续磁共振成像显示放射治疗后体积缩小80%，依维莫司增加到90%。利用Medline通过PubMed进行文献回顾，我们收集了1298篇文献参考和780篇全文文章的数据库，以寻找室管膜下巨细胞星形细胞瘤禁忌证的证据。在13例病例中描述了单次放射外科的不同结果。只有两个已发表的病例提到了分割放疗的辐射剂量。一份单独的出版物提到了全脑放疗后8年诱发的继发性脑瘤。
我们所报告的一位40岁的亚裔女性患者，根据典型的皮肤病变合并精神运动和智力发育迟缓，自童年以来被诊断为TSC。当她10岁时，在脑成像上观察到双侧脑室周围错构瘤;图2中的计算机断层扫描(CT)给出了在出现时和随访期间肿瘤大小的详细概述。TSC的临床诊断随后被证实在TSC2基因突变的演示。
患者22岁时因头痛加重和表现为进袭性的行为改变被转证到神经外科。在那个时候，依维莫司还没有用于治疗SEGA。他们采取了3年的等待和扫描方法，在此期间，两侧SEGA的体积都增加了1倍。25岁时，患者因梗阻性脑积水出现颅内压升高的迹象，经脑室-腹膜引流，症状迅速改善。由于存在双侧肿瘤，脑室扩张不足以进行内镜切除，且神经认知状态受损，转诊神经外科医生不愿行双侧额叶手术，并要求放射治疗建议。
当时，关于这一适应症的放疗数据非常有限，但人们认为，对总肿瘤体积以2mm外扩为计划靶体积(PTV)，以60Gy (2Gy的30次分割)剂量进行分割立体定向放疗是合理和安全的。
这种治疗耐受性良好，不需要预防性皮质治疗，也不会引起急性副作用。
在超过16年的17次放疗前和放疗后MRI中，我们通过1或2 mm T1钆增强磁共振成像(MRI)逐片描绘总靶体积(GTVs)，通过体积评估来跟踪肿瘤反应(图1)。第一年观察到肿瘤缓慢消退，但在放疗后第二年，SEGA消退加速并持续，直到放疗后近8年。它们的体积分别下降了72%和82%。
图1。左侧SEGA(上排)和右侧SEGA(下排)的钆剂增强T1图像。列对应于图2所示的时间点。A放疗开始;B: 4.3年后;C 7.6年后，开始依维莫司;D 12.5年后。
图2。放疗前后SEGAs的体积。图1提供了指示时间点的说明性MRI。A点:放疗开始，C点:依维莫司开始，D点:当前体积。
在那个时间点，依维莫司(2.5 mg/d)开始治疗生长的双侧肾血管平滑肌脂肪瘤。值得注意的是，较大的SEGA的残留物对依维莫司有显著的反应(图2)，在1年内其剩余体积也减少了50%，而较小的肿瘤的体积减少的速度似乎不受药物的影响(图1)。在放疗后13年和依维莫司治疗5年的随访中，两个肿瘤的残余体积都小于10%。我们从未观察到肿瘤或肿瘤周围炎症或脑水肿增加的迹象，患者也没有任何癫痫发作的迹象。
文献综述
为了找到与SEGA辐照的疗效和毒性相关的出版物，我们使用Endnote 20通过Pubmed搜索Medline，搜索词为:“SEGA的治疗”、“SEGA的放疗”、“SEGA的SRS”、“结节性硬化症的治疗”和“低级别星形细胞瘤的放疗”。下载了所有免费获取的和收费获取的全文文章，并对内容进行了索引。第二步，查阅文献，查询“放疗”、“诱导肿瘤”、“恶性肿瘤”等词汇。次要引用被添加到数据库中，并以与最初发现的引用相同的方式重新处理。关于继发性辐射诱导肿瘤的综述也被添加到数据库中。特别关注了含有放射性SEGA和TSC患者高级别脑肿瘤数据的报告的潜在痕迹。该数据库于2022年1月12日锁定，包含1298篇文章参考文献和780篇全文文章。
最后，筛选所有数据库字段以及所有全文文章的索引内容，以找到关于辐照SEGA和TSC患者恶性脑肿瘤以及TSC患者辐射诱导肿瘤的报告。
用放射外科和放疗控制肿瘤
目前还没有专门针对SEGA分割放疗后肿瘤反应的出版物。我们发现总共有34例SEGA患者接受过某种形式的放疗(表1)。7例患者在完全切除后接受了分次辅助放疗，因此在完全切除后没有肉眼残留肿瘤的情况下，这些病例对放疗没有直接反应。分割放疗剂量仅在两篇文献中被提及:25 × 2 Gy和28 × 1.8 Gy;在这两项研究中，SEGA在上述随访期间都没有进一步发展;随访时间分别为8年和1年。14例患者接受单次放射外科治疗，并采用伽玛刀治疗。综上所述，很明显SEGA有时确实对辐射有反应。然而，大范围的剂量和分割，报告中缺乏细节，加上随访时间短，这些因素都不允许我们得出关于SEGA放射敏感性的可靠结论。
表1 SEGA放疗和放射外科的报告结果
TSC中恶性和潜在辐射诱发的颅内肿瘤
1987年，一名患者接受全脑放疗(20 × 2 Gy)加5 × 2 Gy对侧8 × 9 cm野推量治疗，发现了一例已发表的放射诱导胶质瘤病例。胶质母细胞瘤在放射治疗后8年发生在颞叶，可能在50 Gy区域。受辐射的SEGA在这8年里没有成长。这篇文章被引用了28次(Web of Science，检索于2017年9月1日)，没有一篇参考文献提到其他辐射诱发恶性脑肿瘤的病例。Shepherd等描述了脑膜瘤是一名患者在接受19年颅脑照射后死亡的原因;脑膜瘤被认为是放射的晚期继发性副作用。
在未接受放射治疗的TSC患者中，还有7例恶性胶质瘤被报道。
一篇专门研究TSC患者恶性肿瘤发生率的文章对240例TSC患者进行了14年的调查，结论是只有肾癌的风险增加，而颅内肿瘤的风险没有增加。
讨论：
虽然完全切除已被认为是SEGA的一线治疗方法，但完全安全的手术切除可能存在问题。流行病学研究也许最能说明这一点，这些研究对现实生活中的治疗效率、安全性和成本提供了公正的看法。一项针对美国三个大型医疗索赔数据库的研究调查了2000年至2009年间接受SEGA手术的TSC患者的SEGA手术结果。48.9%的患者出现术后并发症。SEGA的术后诊断率为100%，再手术率高，这表明许多患者切除不完全、再生长或对侧再生长。作者得出结论，应考虑其他治疗策略。此外，即使安全完全切除是可能的，手术中不可避免的组织损伤，特别是对于双侧深部肿瘤，也可能导致神经认知能力下降，从而可能部分抵消肿块缩小和解决或预防脑积水的积极神经认知作用。
由于SEGA的一线治疗与手术相关的问题，免疫抑制药物依维莫司对SEGA的活性的发现(发表于2006年)受到了相当大的热情。在6年内，发表了一项多中心随机试验，表明至少35%的患者在治疗2年后SEGA体积减少了50%或更多。在随后的一篇报道中，同一患者队列在最初或交叉治疗后接受了至少一剂依维莫司，结果和毒性报道了近5年的治疗。12个月后SEGA体积的中位数变化为- 37.8%，并没有明显改善，在继续治疗期间保持在- 50%以下。这个有点令人失望的观察结果尤其值得注意，因为30%的病例是安慰剂组的交叉病例，因此可能仍然处于依维莫司的初始反应阶段，而不是延长反应阶段。在这一行中，大多数应答发生在最初的几个月内，平均应答时间为5.32个月，并且没有超过大约2.5年的应答。在13名进展的患者中，5名患者最初对治疗有反应。毒性很显著，有36%的3级不良反应:口腔炎、肺炎和中性粒细胞减少，4.5%的4级不良反应，包括中性粒细胞减少、肺炎、发热性感染、肠胃炎和气胸。9.9%的患者因治疗出现严重不良事件而停药。
值得注意的是，SEGA通常会在停用依维莫司后重新生长，癫痫的控制可能在很大程度上依赖于药物的持续使用，这意味着需要持续用药，可能是终身用药。关注长期毒性是合理的，因为代谢(血脂异常、高甘油三酯血症)和免疫抑制副作用可能危及生命。终身治疗的费用可能也是一个问题，特别是在发展中国家[36]。这些担忧促使一些作者进行手术切除，以避免即使在对mTOR抑制剂有显著和持续的反应时也必须继续用药。Trelinska等研究了标准给药至少12个月后的减剂量维持治疗，得出结论:在依维莫司减剂量维持治疗期间，需要密切监测SEGA体积，因为大多数SEGA体积增加，对标准剂量无显著反应的患者不应推荐减剂量。
放射治疗虽然是治疗毛细胞星形细胞瘤的标准方式，但在SEGA中历来似乎被排除在治疗方案之外。我们发现很少有数据支持强烈而广泛的专家意见，反对使用分割立体定向或任何其他形式的辐射治疗SEGA。一例全脑放疗后发生的辐射诱导的胶质母细胞瘤被系统地引用为反对使用辐射的论据，即使已知现代适形辐射技术可以将健康脑组织的辐射负担降低几个数量级。
由于TSC患者没有先验地增加恶性颅内肿瘤的风险，因此没有证据表明与其他患者群体相比，他们更容易患辐射诱发的颅内肿瘤。
可以认为，高度适形放疗技术不会降低SEGA本身可能变成恶性的风险。事实上，在毛细胞星形细胞瘤中，有少数病例被描述为放射是恶性变性的原因。自发恶性转化也有描述，很可能是肿瘤接受放疗的选择引起了不良的偏倚。在2级胶质瘤中，分割放疗实际上延缓了恶性转化。此外，SEGA本身的临床恶性行为似乎极为罕见，文献中仅报道过3例，且均未发生在放射治疗后的病例。
在使用依维莫司之前，我们用FSRT治疗双侧SEGAs，剂量为30 × 2 Gy，在8年的时间里反应缓慢而渐进，并减少到原始体积的20%。这种缓慢的反应在低级别或良性颅内肿瘤中很常见，并且以前导致了关于脑膜瘤放射耐药的错误结论。
值得注意的是，在开始使用依维莫司治疗TSC颅外表现后，其中一个SEGA的体积反应迅速加速，这表明受照射的SEGA可能没有被辐射完全灭活，SEGA对依维莫司的反应可能涉及不同的细胞杀伤机制，可能涉及细胞凋亡，正如在体外实验和异种移植中所描述的那样。
在我们的患者中，放疗作为SEGA的初始治疗，随后是依维莫司，这些治疗的相反顺序可能更有利。首先，依维莫司的反应似乎比放疗更快，因此可以更有效地避免甚至治疗体积依赖性并发症，如脑积水。其次，较小的辐射目标将减少对周围健康大脑的辐射负担。
应该记住，在这种情况下，FSRT的目标可能仅仅是防止再生，甚至可能不需要进一步减少体积。
结论
手术切除是目前SEGA的治疗选择，美国和欧洲的药物机构都只在不能切除时批准依维莫司治疗。
然而，对于SEGA亚群的非手术治疗选择的需求尚未得到满足，正如对mTor抑制剂依维莫司的相当热情所说明的那样。开始使用依维莫司时，可以看到相当可靠和快速的反应，它甚至被用于脑积水患者的症状缓解。然而，为了维持肿瘤控制，终身维持治疗可能是必要的，这导致了对患者持续暴露于其免疫抑制作用和代谢副作用以及治疗累积成本的担忧。
SEGA似乎没有充分的理由将辐射排除在治疗武库之外，并且从未真正研究过。我们用FSRT治疗的双侧SEGA的长期良好结果表明，与其他低级别颅内肿瘤类似，这些肿瘤对分割放疗的反应缓慢而渐进。此外，其中一名SEGA患者对依维莫司联合用药的进一步反应表明，辐射的附加效应，该药物可能在临床上被开发利用。事实上，依维莫司的反应特别快，导致肿瘤体积减小，与全颅照射相比，这有助于更集中的辐射，减少辐射引起的副作用。不需要继续全身治疗治疗结节性硬化症的其他疾病表现的患者可能在与FSRT巩固后停用该药。
需要多次或双侧开颅手术的无脑积水患者可能是依维莫司诱导治疗后分割立体定向放疗可替代手术的人群。
分割放疗治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤无禁忌证和排除证据。我们的经验表明，室管膜下巨细胞星形细胞瘤和其他良性颅内肿瘤一样，对放射治疗的反应缓慢但渐进式，这表明分割立体定向放射治疗有望巩固mTor抑制剂获得的反应，避免停药后再生长。
