《Neurosurgery》杂志2024年7月11日在线发表美国、加拿大、意大利、巴西、瑞士、英国、日本的Christopher S Graffeo , Rupesh Kotecha , Arjun Sahgal ,等撰写的《立体定向放射外科治疗Spetzler-Martin中等级别(III级)或高级别(IV-V级)动静脉畸形:国际立体定向放射外科学会实践指南。Stereotactic Radiosurgery for Intermediate (III) or High (IV-V) Spetzler-Martin Grade Arteriovenous Malformations: International Stereotactic Radiosurgery Society Practice Guideline》（doi:10.1227/neu.0000000000003102.）。
背景和目的:
对立体定向放射外科(SRS)在Spetzler-Martin III-V级动静脉畸形(AVMs)患者治疗中的作用尚无共识指南。基于对已发表文献的批判性系统综述，我们试图建立SRS治疗III-V级AVMs的实践指南。
方法:
系统评价和荟萃分析的首选报告项目-1986年至2023年Medline,Embase和Scopus中，对报告SRS治疗后结果≥10例III-V级AVM，中位随访≥24个月的出版物进行了符合要求的检索。主要终点是AVM闭塞和SRS治疗后出血。次要终点包括剂量学变量、Spetzler-Martin参数和神经病学预后。
结果:
共筛选摘要2463篇，审稿196篇，其中9篇符合严格的纳入标准。1634例AVM包括1431例III级病变(88%)，186例IV级病变(11%)和11例V级病变(1%)。SRS治疗后总体中位随访时间:III级为53个月，IV-V级为43个月(范围:2-290；12-262)。III级AVM的粗算闭塞率为72%，IV-V级病变的粗算闭塞率为46%。SRS治疗后出血发生率为7%的III级病变，而IV-V级病变的SRS治疗后出血发生率为17%。86例III级(6%)和22例IV-V级AVM(12%)发生了主要永久性缺损或因出血或辐射引起的并发症死亡。
结论:
大多数Spetzler-Martin III级AVMs患者具有良好的SRS治疗效果；然而，IV-V级AVM的闭塞率小于50%。现有的研究是异质性的，缺乏细致的、长期的、针对分级的结果。
引言
脑动静脉畸形(AVMs)是复杂的脑血管病变，估计发病率为每10万人年1.12至1.34例。尽管复杂病变与出血的高风险相关，但总的来说，年AVM破裂率为2%至4%。AVM的治疗选择包括观察、显微外科手术切除、立体定向放射外科(SRS)和血管内栓塞(单独或以各种组合。治疗风险评估的关键参数包括患者年龄、畸形血管巢大小、神经解剖位置、血管结构特征(如引流模式和畸形血管巢紧密度)以及破裂与未破裂的表现，这些参数在患者临床状态、合并症和个人偏好的个体化背景下共同解释。
SRS治疗是一种安全有效的治疗AVM的方法，有超过30年的临床经验，包括很大一部分不能切除的中、高级别病变。以单次或几次分割的SRS治疗为AVM畸形血管巢提供了高度适形的放射外科治疗，这预示着病变的时间依赖性闭塞，与治疗相关的毒性最小。最近，对文献进行了系统综述和荟萃分析，以制定Spetzler-Martin I级和II级AVM的SRS治疗原则；III-V级AVMs缺乏基于证据的共识指南。考虑到这些因素，本系统综述的目的是总结SRS治疗III-V级AVM的现有证据，并代表国际立体定向放射外科学会(IS)提供临床指南。
方法
我们按照系统综述和荟萃分析指南的首选报告项目对文献进行了系统综述;该分析未进行预注册。机构伦理审查委员会对公开数据的分析不予批准。所有数据均摘自原始出版物(例如，没有报告的主要临床数据或程序)，并且不需要特定于患者的程序同意。
检索策略与数据收集
在Embase和Scopus数据库中查询报告SRS治疗III-V级AVM后疗效的稿件
(补充数字内容1[http://links.lww.com/NEU/E391]，
补充数字内容2[http://links.lww.com/NEU/E392]，
补充数字内容3 [http://links.lww.com/NEU/E393])。
我们纳入了符合以下标准的所有研究:
(1)病例系列、队列研究或临床试验；
(2)报告至少10例使用单次或体积分期SRS(VS-SRS)治疗的Spetzler-Martin III、IV或V级脑AVM(例如，Spetzler-Ponce B-C级)患者；
(3)报告的结局至少包括处方剂量、闭塞率、出血率3个主要参数，并按AVM分级进行排序；
(4)SRS治疗后最小中位随访时间为24个月；
(5)研究期间发表的英文文献:1986年1月1日至2023.14年4月30日，通过数字减影、计算机断层摄影或磁共振血管造影证实的AVM闭塞和治疗后出血是主要终点。包括描述多级别AVM的结果的研究，只要主要结果是按级别分析的：纳入了有足够数据来推断出血率或其他描述性统计数据(如人口统计学或随访时间)的研究，并酌情加以注释。由于研究的异质性，复合临床-放射影像学终点被推迟。报告了VS-SRS状态，但由于缺乏分级和分期策略分析的数据，因此未进行分析。对于符合纳入标准的重叠队列，研究者自行决定确定最可靠的纳入队列。在重复数据删除后，研究检索策略确定了2463篇摘要，其中196篇进行了全文和参考文献审查(图)。在全文审查后，9项符合所有标准的研究被确定并纳入。使用牛津循证医学中心(CEBM)指南(补充数字内容4,http://links.lww.com/NEU/E394)对所有纳入的手稿进行了证据水平的正式评估)。从所有纳入的研究中提取的次要结局包括Spetzler-Martin参数、基于放射外科的AVM评分(RBAS)、最大剂量和边缘剂量、等剂量体积、到闭塞的时间、神经病学结局，包括新的永久性主要缺陷或死亡和放射性并发症(RICs，定义为可归因于放射效应而非出血的永久性症状性神经病学障碍)，以及总随访时间。在主要结局(如完全闭塞和出血)水平上对所有纳入的研究进行客观和独立的偏倚评估，并使用Cochrane偏倚风险汇总表(补充数字内容5,http://links.lww.com/NEU/E395)进行报告。
图。系统综述和荟萃分析的首选报告项目流程图。
统计分析
汇总统计以频率/比例报告分类变量，中位数/范围报告连续变量;简单而不是加权汇总统计是首选，以保持重点描述性分析。统计检验包括连续数据的Student t检验和分类数据的χ2或Fisher精确检验。采用RStudio 2021.09.0 (RStudio, PBC)软件进行统计学评价，所有检验均为双侧检验，采用0.05的alpha阈值定义统计学显著性。考虑到研究样本量小，研究间异质性高，正式的荟萃分析被推迟，支持简单的描述性统计。
实践指南的制定
对包括出版物的主要结果和推论进行了额外的评估。所确定的证据水平由一个独立的研究调查小组进行了二次证实。主要结论进行了定性概述，按证据水平加权，并代表ISRS实践指南委员会汇编为共识声明。
结果
研究队列概述
本研究纳入了9项研究，共涉及1634例脑动静脉畸形。排除主要是由于主要结局数据不完整、未按Spetzler-Martin分级分析的数据或随访不充分的。按Spetzler-Martin分级分布:III级1431例(88%)，IV级186例(11%)，V级11例(1%)。
SRS治疗Spetzler-Martin III级AVM
9项纳入的研究中有8项报告了III级AVM的数据(表1)，共1431例患者接受治疗，中位年龄为35岁(范围3-82岁)。五项研究报告了先前的数据。
表1。Sptzler - Martin III级AVMs的SRS治疗结果
5项研究报告了357例(26%)患者尝试栓塞或显微手术切除治疗的数据。畸形血管巢中位体积4.05cm3(范围0.02-50.7)，边缘中位剂量20 Gy(范围5-32)。5项研究报告了RBAS, III级AVM的总体中位数为1.45(范围0.2-5.9)。SRS治疗后总的中位随访时间为53个月(范围2-290)，在此期间观察到1028例(72%)完全闭塞，中位随访时间为36个月(范围6-187)。92例(6%)患者在SRS治疗后潜伏期出现AVM出血，86例(6%)患者因SRS治疗后出血或RIC出现新的永久性主要神经功能障碍或死亡。详细分析1333例患者的Spetzler-Martin分级参数(表2);亚型分布以IIIa型(S1E1V1)为主，占855例AVM(64%)，其次是IIIc型345例(S2E1V0);26%)， IIIb型129例 (S2E0V1;10%)，IIId型4 (S3E0V0;<1%)。
表2。Spetzler-Martin III级AVM亚型
SRS治疗Sptzler - Martin IV-V级AVM
9项纳入的研究中有5项报告了IV-V级AVM的数据(表3)，共186例IV级和11例V级患者接受治疗，中位年龄为36岁(范围3-79岁)。其中3项研究报告了VS-SRS治疗的数据，共179例患者，其中74例(41%)接受了VS-SRS治疗。两项研究报告了53例(17%)患者先前采用栓塞或显微手术切除治疗的数据。畸形血管巢中位体积5.03 cm3，中位边缘剂量20 Gy(范围10 - 26)。两项研究报告RBAS，总中位数为1.89(范围0.47-6.5)。SRS治疗后总中位随访时间为43个月(范围，12-262)，在治疗后中位37个月(范围，6-224)，共发生87例完全闭塞(46%)。SRS治疗后出血34例(17%)，导致新的永久性主要神经功能障碍19例(11%)，死亡3例(1%)。3篇文章报道了接受重复或VS-SRS的患者比例，比例从39%到50%不等。
表3。Spetzler-Martin IV-V级AVMs的SRS治疗结果
纳入研究和实践指南的特点
对所有纳入的研究都进行了大量的客观和主观评估，以更好地描述其CEBM证据水平、研究设计、主要发现和偏倚风险(表4)。两个较早的病例系列的数据未按等级进行稳健解析，被指定为4级证据;其余7项队列研究达到2b级。
表4。纳入的研究的证据表。
使用Cochrane汇总表进行偏倚风险评估，所有9项研究的主要结局均为高风险(supplementary Digital Content 5, http://links.lww.com/NEU/E395)。基于这些分析的治疗建议列于表5的ISRS的 Spetzler-Martin III-V级AVMs实践指南中。
表5。ISRS的 Sptzler -Martin III-V级AVM实践指南。
讨论
在Spetzler-Martin分级这个开创性的分级系统最初得到描述30多年的历史中，Spetzler-Martin III-V级AVM的治疗策略一直存在争议。引发这场持续争论的关键变量包括机构和个人偏见，缺乏标准化的报告实践，以及在晚期神经外科疾病背景下随机化的固有挑战。在这些分析中，针对III- V级AVM的SRS治疗，我们观察到III级病变的完全闭塞和出血率分别为72%和7%，IV-V级病变为46%和17%。虽然我们的研究结果作为汇总分析是可靠的，但它们受到证据质量低和随访时间短的限制(表4和5)。该系统综述还加强了剂量-体积关系是结果和并发症的主要驱动因素的结论，以及定量SRS分级量表在预测治疗结果方面的效用。
评定等级:判定AVM SRS治疗的中等级别与高级别的含义（Making the Grade: Implications of Intermediate vs High-Grade Designation for AVM SRS）
在中等级别(III级)和高级别(IV-V级)AVM之间观察到有临床意义的差异。根据Spetzler-Martin分级系统的定义，并在显微外科文献中反映了AVM切除术结果，III级病变非常不均匀，具有广泛的解剖结构和相关风险特征。总体而言，在单次SRS治疗III级AVM后的闭塞率相对较高，为72%，Kano等和Nguyen证明在IIIa级病变中这一比例较高。这些趋势与之前由Lawton、Morgan等人对III级AVM进行的大型显微外科系列研究相呼应，他们同样发现，与缺乏重要功能区位置标准或不存在深静脉引流的中型IIIb级或IIIc级病变相比，小的、深部的、重要功能区的IIIa级病变的良好预后比例增加（which similarly identified an increasing proportion of favorable outcomes in small, deep, and eloquent IIIa lesions,as compared with medium-sized IIIb or IIIc lesions that lacked either the criteria of an eloquent location or the presence of deep venous drainage）。尽管对于III级AVM患者的最佳初始治疗方式的明确决策超出了本研究的范围，但我们得出结论，SRS基治疗本上是一种安全有效的III级AVM治疗方法。
相比之下，在所有纳入的研究和终点中，IV-V级AVM的结果比中等级别AVM的差，中位闭塞率为50%。这包括几项纳入VS-SRS或重复SRS治疗的研究，这代表了数据的额外异质性。观察到的适度闭塞率提出了几个具有挑战性的问题，涉及对这种疾病的最佳治疗策略的一般立场。坦率地说，很明显，高级别AVM的SRS治疗反应性是多样的，异质性的，并且基本上难以预测，这表明在治疗计划策略中需要最高水平的个体化，将剂量、体积和先进的剂量学优化(如体积分期的生物效应剂量)结合起来。
评估SRS结果:一项合格的系统综述
然而，由于缺乏原始数据，最近的几项荟萃分析被排除在本研究之外，但提供了重要的背景细节，有助于告知和解释我们的结果。2022年，China等报道了一项针对脑AVM的SRS治疗的全面系统综述，其中包括所有SpetzlerMartin等级。根据分级，III级和IV-V级病变的闭塞率分别为69%和32%。对所有纳入的AVM进行正式的荟萃分析，以汇总的方式报告出血率和RICs，加权出血患病率和RICs分别为6.11% (95% CI, 5.2- 7.01)和2.08% (95% CI, 1.32-2.97)。这些反映了更广泛文献中确定的比率。这些结果与本研究和低级别AVM的结果一致。
Sattari等进行了最新的荟萃分析，直接比较了SRS和显微外科手术，纳入了8项研究。基于817例患者的汇总样本，与SRS组相比，切除组的闭塞率更高(优势比[OR] = 18.5, P < 0.0001)，治疗后出血率更低(OR = 0.47, P = 0.04)，永久性神经损伤风险增加(OR = 2.9, P = 0.0002)。重要的是，这并没有导致死亡率的增加或功能状态的下降。在他们的分析中缺少诸如补充的Spetzler-Martin分级或RBAS等评分系统限制了结论。
SRS治疗优化的途径
脑动静脉畸形有4种不同的治疗策略——观察、切除、栓塞和放疗，每一种都在不同的单独或联合治疗组合以及一线或补救环境中进行了研究。AVM栓塞作为外科或放射外科新辅助治疗是高度有争议性的，因为它有很大的潜在致病率和有限的潜在益处。与SRS联合栓塞相比，大多数当代SRS系列显示单独SRS治疗的闭塞率不变或恶化。来自至少3个近期分析的荟萃数据一致反映了SRS治疗前栓塞的显著劣势。
2022年，Chang等人报道了一项荟萃分析，包括43项研究，7103例患者接受SRS治疗前栓塞治疗与单独SRS治疗。联合治疗组总闭塞率为52%，单独SRS治疗组的为62% (OR = 0.64, 95% CI = 0.54-0.75)。神经功能下降或出血的发生率无显著差异，但并发症发生率高达13%。这一数字几乎肯定低估了SRS治疗前栓塞后致病率和死亡率的真实发生率，因为Wu等在2019年发表的一项单独的荟萃分析强调单一栓塞疗法报告了24%的总体并发症发生率，并与AVMs分级有很强的相关性，这表明一些SRS治疗前栓塞患者有主要的手术并发症或死亡，可能不会继续接受SRS治疗。
VS-SRS是一种允许将更高的物理剂量传递到整个病灶体积，同时将接受≥12 Gy剂量的脑组织体积最小化的技术。Pollock等报道了从1997年到2012年接受VS-SRS治疗的34例患者，随访时间中位数为8.2年(1-13.3年)。大多数AVM为III级(n=8)或IV-V级(n=24)，中位体积为22 cm3，中位边缘剂量为16 Gy(范围14-18)，分为2至4期。3年的闭塞率为14%，5年的为54%，7年的为75%，在此期间，6例患者(18%)进行了重复SRS治疗，总体闭塞率为71%。出血罕见，6例患者在7年内发生11例事件(19%)，2例患者观察到RICs(其中1例在指数VS-SRS治疗之外接受重复SRS治疗)。
Nagy等报道了2007年至2013年期间接受治疗的76名患者(92%为III-V级)的类似队列，并将其与接受单次SRS治疗的122名AVM患者的平行机构队列进行了比较。畸形血管巢中位体积为18 cm3，中位边缘剂量17.5 Gy，除3例外均为2次VS-SRS剂量。在随访至少4年的44个病灶中，61%的病灶完全消失;SRS治疗栓塞和较高的Spetzler-Martin分级与治疗失败显著相关。与单次治疗队列相比，闭塞率和出血率无显著差异。然而，在大型AVM队列中，VS-SRS治疗后的RICs显著降低，为7%，而单次分割SRS治疗后的RICs为15% (P=0.03)。
Ilyas等汇总了299例VS-SRS患者的11个单中心经验数据，其中285例为III-V级病变(95%)。在平均60个月的随访期间(44-75个月)，41%的患者完全闭塞。SRS治疗后出血占19%，有症状的RICs占14%。虽然汇总结果似乎不如关键的单中心队列有利，但这可能反映了纳入了多个研究，随访时间较短或不完整程度较低，以及对患者的选择和治疗不严格。在当前的系统评价中，大多数研究包括排除VS-SRS或重复SRS治疗。
局限性
基于这一综述和ISRS专家的共识意见，指南总结如表5所示。加强我们方法稳健性的关键因素包括:坚持系统综述和荟萃分析的首选报告项目以及CEBM对循证研究的建议，结合使用经过验证的工具进行正式的偏倚风险评估，以及在纳入研究时强调质量而不是数量的选择标准。尽管如此，这些数据受到一些重要的限制，如偏倚、研究异质性和由于当地实践中不受控制的变化而引起的混淆。此外，纳入的研究普遍被确定为低质量或中等质量，这限制了结果的解释和推广。同样，考虑到纳入的研究在方法和报告实践中观察到的多样性，无法进行严格的荟萃分析，也无法对发表偏倚(例如，森林样地)、异质性(例如，I2)或小研究偏倚(例如，Egger和Begg检验)进行正式评估。不同研究的定义和报告实践不一致，影响了几个关键参数，如AREs，甚至是闭塞率，因为用于确认湮没的治疗后成像策略没有普遍标准化。只有一些纳入的研究纳入了详细的剂量学、治疗史和按分级分层的结果，而重复SRS、VS-SRS或预先照射前栓塞的SRS治疗的方案和报告实践在研究之间差异很大，限制了我们对这些重要亚组进行有意义分析的能力。纳入了代入策略，以部分减轻报告数据中的这些缺点;然而，仍然注意到许多不一致之处，例如高级别AVM的治疗体积相对较低，这可能反映了未经调整的转诊或报告偏差，或者仅仅是一个虚假的观察结果。
结论
我们对SRS治疗III-V级AVM的结果进行了系统综述，并提供了相关的ISRS临床实践指南(表5)。现有的证据是低确定性和高偏倚脆弱性。然而，我们得出结论，SRS治疗是一个对于许多中高级别脑AVM的安全有效的治疗策略，III级比IV-V级的预后更有利。虽然在潜伏期仍易发生出血或罕见但潜在的严重急性脑梗死，但与单纯切除、栓塞或观察相比，SRS治疗似乎在疾病特异性和治疗特异性危险因素之间取得了相对有利的平衡。将这些发现推广到特定的患者层面的决策需要注意超出荟萃研究范围的广泛参数，并且所有的治疗决策都应该针对患者和病变进行个性化。需要进一步研究VS-SRS，以更好地确定其在大型动静脉畸形管理中的作用。
