简介：丛集性头痛的特点是发作严重，反复发作，单侧头痛和同侧颅自主神经症状，仍然是一个难以捉摸的病理生理学的原发性头痛。最近的进展介绍了有效的治疗方法，拓宽了对丛集性头痛临床特征的认识。这些特征在全球患者中是相似的，但在患病率和负担方面存在区域差异。国际合作已确定了8个与丛集性头痛相关的基因位点。其病理生理机制尚不完全清楚，但最近的研究表明，通过神经刺激靶向三叉神经自主反射，或靶向神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)，可能减轻发作负担。美国食品和药物管理局已批准galcanezumab，一种靶向CGRP的单克隆抗体，作为发作性丛集性头痛的首个特异性预防性治疗。然而，慢性丛集性头痛的预防效果没有得到复制，欧洲药品管理局没有批准galcanezumab，限制了其在欧洲的可用性。由于丛集性头痛的患病率较低，通过多中心临床试验和数据共享的持续合作将是在理解和管理方面取得进一步突破的必要条件.

关于其他类型头痛整体治疗的介绍可参考此推送慢性复发性头痛（大总结）（头痛的诊断思路）

Introduction

丛集性头痛是一种原发性头痛疾病，其特征是单侧剧烈疼痛，主要发生在眼眶区域，并伴有同侧颅自主神经症状、烦躁不安或两者兼而有之丛集性头痛发作的疼痛被描述为已知的最痛苦的状态之一，超过分娩、骨折或枪伤。因此，认识丛集性头痛的临床特征对诊断和减轻这些严重头痛发作具有重要意义。

丛集性头痛的描述可以追溯到三个世纪前，从1926年开始就与偏头痛有明确的区分。因此，在过去的一个世纪里，丛集性头痛作为一种独特的疾病被广泛研究。过去6年的科学进步进一步加深了我们对丛集性头痛的临床特征的认识，特别是在东亚和印度人群中。在丛集性头痛中发现了8个基因位点，其中只有3个与偏头痛有关，这为全面了解其病理生理学提供了希望。在此期间，出现了针对丛集性头痛病理生理已知因素的新治疗方法。

本文综述了集束性头痛的流行病学、诊断、临床特征、遗传学和病理生理学方面的最新进展。此外，我们提出了一种综合的方法来管理集群头痛，我们认为可以在全球范围内应用。

流行病学

流行病学研究发现丛集性头痛的发病率为41-381 / 1000,一项荟萃分析发现一生发病率为124 / 100000 (95% CI 101-151)，而后来的两项流行病学研究发现一生发病率较低，为41-87 / 100000,。丛集性头痛的患病率与帕金森氏病的年龄标准化全球患病率相似，每10000人中有98人(95% CI为90-107)。然而，丛集性头痛的诊断延迟时间长，患者经常被误诊，因此患病率可能被低估。

丛集性头痛以男性为主;据报道，东亚和印度人口的男女比例为3:1，而欧洲和北美人口的男女比例为2-3:1。由于慢性丛集性头痛的男女比例低于阵发性丛集性头痛，因此观察到的区域差异部分可以解释为亚洲慢性丛集性头痛的患病率低于阵发性丛集性头痛。在过去的四十年中，在欧洲和北美的研究中，丛集性头痛患者的男女比例逐渐下降。但女性对丛集性头痛意识的提高可能也起到了作用。

分类与诊断

丛集性头痛的诊断完全依赖于仔细获得的临床病史。根据第三版《国际头痛疾病分类》(ICHD-3)，丛集性头痛被定义为持续15-180分钟的眶、眶上或颞区复发性单侧严重头痛，并伴有颅自主神经症状、烦躁不安或两者兼而有之丛集性头痛分为两种亚型:发作性，发作期(阵发性)持续7天至1年，以过去一年内至少持续3个月的无发作期(缓解期)分开;  慢性，发作没有缓解期或缓解持续不到3个月在过去一年内(图1)。

图1:丛集性头痛的临床谱丛集性头痛分为两种亚型:发作性和慢性。在发作性丛集性头痛中，个体必须在过去一年内至少有3个月的缓解。在慢性丛集性头痛中，发作无缓解或在过去一年内缓解持续时间少于3个月，尽管随时间可能出现一些变化。用BioRender.com创建的图。*月数代表发作性丛集性头痛患者报告的发作和缓解的平均持续时间，但可因人而异(最短为3个月，最长可达数年)。

诊断阵发性丛集性头痛所需的缓解期从ICHD-2中的1个月延长到ICHD-3中的连续3个月;随着这一延长，3 - 12%的阵发性丛集性头痛患者的诊断改为慢性丛集性头痛。这个缓解期的基本原理是基于临床专家的意见。在未来，慢性和发作性头痛之间的任意区分可能会随着对丛集性头痛背后的病理生理学的理解的增强而调整。

在鉴别诊断方面，需要排除类似丛集性头痛的继发原因(图1)。由于疼痛的极端强度，患者可能会到急诊科就诊。伴有自主神经症状的眼痛被归类为继发原因的危险信号，因此需要进一步检查。CT血管造影可以排除颈动脉夹层，如果临床表现不明确，耳鼻喉专科医生或眼科医生可能会介入。根据欧洲神经病学学会的指南，新发作的头痛类似丛集性头痛应该进行脑部MRI扫描，以排除脑部病理。一项对376名有丛集性头痛症状的参与者的研究发现，系统的垂体病理筛查对任何个体都没有明显的益处，但当与视觉或内分泌症状或体征临床相关时，应该进行筛查。

临床特点

丛集性头痛的临床特征在欧洲、北美、中东和亚洲的研究中得到了广泛的描述。平均发病年龄一直被发现在生命的第二或第三个十年，但儿科发病可能被低估，因为大约22-39%的丛集性头痛患者报告他们的首次丛集性头痛发作在20岁之前。小儿临床特征与成人发作的丛集性头痛相似，大多数临床特征在两性之间是相似的，但女性有更多的偏头痛和恶心的合并症。

丛集性头痛发作的三个阶段

丛集性头痛发作有三个阶段，在一项对500次发作的前瞻性研究中有详细描述:发作前期、发作初期和发作后阶段。在前期，70-95%的丛集性头痛患者至少有一种症状。典型的一般症状是烦躁不安或难以集中注意力，普遍的局部症状是眼内和眼周的钝痛感。前瞻性数据显示，预诊期持续时间为10-60分钟。

头痛期描述得很好。疼痛强度非常高，在回顾性研究中，数值评定量表的中位评分为9-10分(满分10分)。然而，一项前瞻性研究得出结论，较低强度的发作是常见的，但较少被典型地报道，疼痛位于眶颞区，常伴有下颚、牙齿和颈部疼痛，平均攻击频率为每天1 ~ 4次，每次未经处理的攻击平均持续时间为1 ~ 2小时，没有自主神经症状的丛集性头痛并不常见，因为97%的丛集性头痛患者在发作期间至少有一种自主神经症状，平均有四种症状。流泪和结膜充血（conjunctival injection）是最常见的症状，发生在53-92%的丛集性头痛患者中。躁动的患病率从48-93%不等，东亚的研究频率低于欧洲和北美的研究频率。

关于发作后阶段的文献很少。然而，一项针对500例丛集性头痛发作的单一前瞻性研究显示，98%的参与者在头痛结束后的第一个小时内报告了发作区域感觉迟钝和精力下降等症状然而，这个阶段的症状可能代表一个真正的阳性阶段，但也可能是由于治疗的副作用。

生物钟学

丛集性头痛发作的一个显著特征是其节律性。一项荟萃分析发现，在16项研究的4953名参与者中，有3490人(77.5%)表现出发作的昼夜节律模式。攻击的可能性在凌晨2点到3点之间最高。

患有阵发性丛集性头痛的人会发作，每个人发作的持续时间和频率各不相同。对于大多数发作性丛集性头痛患者，发作持续时间少于2个月，大多数研究报告每年发生1至2次发作。丛集性头痛前症状是指丛集性头痛患者在发作前可能出现的症状回顾性研究发现，35.3%和57.0%的发作性丛集性头痛患者能够预测即将发生的发作。这种预测能力可以使早期干预和预防性治疗成为可能。然而，群集前症状并不总是伴随着发作，对于临床应用，需要验证症状的一致性和特异性。与偏头痛相比，阵发性丛集性头痛的特点是有自发性缓解期。在缓解期，丛集性头痛患者不会有严重的发作，其发作也不会由诸如硝酸甘油或降钙素基因相关肽(CGRP)等药物引起，而在其他疼痛中可以通过这种方式引起发作。

在台湾、中国大陆和韩国进行的研究发现，与欧洲和北美的研究相比，回顾性报告其发作的昼夜节律模式的参与者较少，发作与慢性比率较高，发作持续时间较短，发作次数较少。但我们需要更好地了解纬度、文化、语言、基因和环境因素的作用。

大多数发作发生在夜间，400名丛集性头痛患者中有320人(80%)认为睡眠是诱发因素。丛集性头痛发作与特定的睡眠阶段无关，丛集性头痛患者在发作和缓解期间的睡眠质量低于无丛集性头痛患者发作时，丛集性头痛患者的睡眠潜伏期比年龄匹配和性别匹配的对照组更长，这表明有失眠的迹象。时间生物学的改变可能不能完全解释丛集性头痛患者的这些睡眠变化;从理论上讲，心理变量也可能起作用，因为夜间发作会使人焦虑。睡眠呼吸暂停被认为是发作的诱因，在某些情况下，睡眠呼吸暂停的系列治疗被认为可以缓解发作，但2023年一项针对慢性丛集性头痛的随机临床试验并没有重现这些发现。

预后

丛集性头痛的自然历史和预后尚不清楚，但一个人可能患有丛集性头痛数十年。一项前瞻性研究发现，年龄的增长与发作性丛集性头痛的复发频率降低有关，这与坊间报道的随着时间的推移永久性缓解相一致。发作性丛集性头痛患者有可能过渡到慢性丛集性头痛状态，相反，慢性丛集性头痛患者可能恢复到发作性形式。向任何一个方向转变的患病率在6%到36%之间，而转变的预测因素尚不清楚。

疾病负担

丛集性头痛发作本身是非常痛苦的，发作性丛集性头痛患者担心复发，即使在没有发作的间歇期。不幸的是，丛集性头痛也是一种长期疾病，与一般人群和偏头痛患者相比，生活质量指标降低，丛集性头痛影响着日常生活的方方面面。丛集性头痛患者中有很高比例的人没有工作，与对照组相比，他们领取伤残抚恤金的风险更高因此，丛集性头痛的直接和间接成本在个人和社会层面上都很高，慢性丛集性头痛患者在直接和间接成本方面比发作性头痛患者受到的影响更大，这可能是由于发作负担更持久。

然而，集束性头痛的两种亚型都能影响重要的生活选择，比如要孩子尽管缓解减轻了许多症状，集束性头痛的周期性可能会长期致残。大多数生活质量调查都是通过对偏头痛患者进行评估或编制问卷进行的，但已经编制了两份专门为丛集性头痛设计的问卷，这些问卷有可能改善对丛集性头痛的直接影响之外的治疗反应的评估。

并存病

丛集性头痛常伴有多病，了解合并症对优化指导和治疗非常重要。一线治疗，如曲坦类药物和维拉帕米，可能会影响心血管系统，因此，在给丛集性头痛患者开处方之前，心电图是必不可少的。心脑血管疾病有时是一线治疗的禁忌，但在与患者仔细考虑和讨论后，可能是唯一可行的治疗方法。潜在的治疗后果强调了对丛集性头痛患者进行心血管危险因素教育的必要性，并强调了对新治疗方案的未满足需求。

精神疾病如抑郁和焦虑在丛集性头痛中比在没有丛集性头痛的人群中更常见。丛集性头痛有时被称为自杀性头痛，挪威的一项研究发现，与一般人群相比，丛集性头痛患者自杀企图的几率更高(优势比3.9,95% CI 2.6 - 5.8)，而且自杀意念更普遍，即使在调整了共病性抑郁症后也是如此。因此，有必要对丛集性头痛患者的抑郁进行评估。荷兰的一项研究发现，丛集性头痛患者使用非法药物的比例高于一般人群，这可能是由于缓解效应、安慰剂效应或集束性头痛患者更容易上瘾的病理生理特征。

遗传

丛集性头痛的遗传研究可分为在人群水平上探索遗传能力的研究和旨在揭示特定基因的研究。人口研究发现，与一般人群相比，一级亲属患丛集性头痛的风险高5-18倍，但没有明确的遗传模式，表明丛集性头痛的病因要么是多基因的，要么是受环境因素的影响，要么两者兼有。候选基因研究在2021年之前占主导地位，但研究结果并不总是被复制。2021年，两项无假设的全基因组关联研究(GWASs)在欧洲人群中发现了4个与丛集性头痛相关的基因座。其中两个位点在汉族队列的GWAS中得到证实，该队列另外报告了1号染色体上的一个新位点，表明可能存在种族共享和种族特异性遗传对丛集性头痛的贡献。

最近，国际丛集性头痛遗传学协会在一项荟萃分析中发现了三个与丛集性头痛相关的新基因座，证实并扩展了这些结果(表1)，而候选基因研究中报告的关联没有一个被重复。4777名丛集性头痛患者被纳入meta分析，这对于GWAS来说是一个小数字，但我们认为研究结果是稳健的，因为效应量大，数据质量高，研究设计(包括健康对照的选择)是适当的。已确定的基因在丛集性头痛中的作用尚未完全了解，到目前为止，结果尚未显示出临床相关性。8个基因位点中有3个与偏头痛共享，这表明尽管丛集性头痛和偏头痛是基因上不同的疾病，但它们有一些相似之处。荟萃分析进一步表明，丛集性头痛与吸烟、疼痛障碍和神经精神诊断等特征具有遗传相关性，孟德尔随机化分析表明吸烟强度存在因果关系。

丛集性头痛患者目前或以前经常吸烟，60-88%有吸烟史吸烟被认为是丛集性头痛的一个致病因素，也可能是一个加重因素。戒烟有望减轻丛集性头痛症状，但在回顾性研究中并非如此考虑到吸烟引起的表观遗传变化可以持续30多年，戒烟对丛集性头痛症状的任何潜在改善可能都太慢，无法在前瞻性研究中被注意到，也无法在随机临床试验中得到证实。在国际集丛性头痛遗传学联合会的荟萃分析中，使用了五种互补的方法来定位和优先考虑可能导致集丛性头痛的候选基因。分析确定了20个潜在的致病基因;在meta-GWAS中，通过互补方法优先排序的20个基因中有4个位于1450个与DNA甲基化相关的基因中，位于与前吸烟相关的2568个CpG位点。

病理生理学

尽管对丛集性头痛发作的了解在过去6年中有所改善，但对发作和发作周期的了解仍然很少。目前对丛集性头痛的认识是基于人类临床和神经影像学研究。动物研究有助于绘制神经解剖通路和干预措施的效果;然而，没有有效的丛集性头痛动物模型包含时间生物学激活的单侧疼痛和疼痛自主激活。丛集性头痛的研究由于发作时间短而变得复杂。然而，包括神经成像在内的人类激发研究已经提供了如何从药理学上触发攻击的见解，为发作可能在未来进行更广泛的研究提供了希望。在现有研究的基础上，提出了三个关键的神经解剖结构来解释丛集性头痛的临床特征(图2)。

三叉神经血管通路(红色)由双极神经元组成，其细胞体位于三叉神经节，突触位于三叉神经颈复核中心，周围位于硬脑膜、脑血管和面部上部结构，包括眶区和眶上区。传入事件的激活被认为是人类的外周疼痛。三叉神经-自主神经反射(浅蓝色)由起源于三叉神经颈复合体的神经元组成，该复合体延伸至上唾液腺核。这些神经元投射来自蝶腭神经节的上唾液核突触，随后激活负责刺激泪腺的副交感神经纤维。三叉神经颈复合体和上丘脑核与下丘脑和丘脑的连接(紫色显示):神经解剖学连接、临床特征和神经影像学研究表明下丘脑具有调节功能;下丘脑被视为时钟，因为它控制着昼夜节律。刺激图像提示对丛集性头痛有潜在益处的神经刺激靶点; 然而，深部脑刺激尚未被批准用于丛集性性头痛。在自发性或诱发性丛集性头痛发作期间的神经影像学研究显示，与疼痛同侧的下丘脑被激活。从丘脑到皮层的这条线代表了神经影像学结果，表明前扣带皮层、脑岛、丘脑、脑桥腹侧、前额叶皮层和初级感觉皮层的激活改变与丛集性头痛有关。迷走神经和枕神经都是治疗丛集性头痛的神经刺激靶点;提出的神经解剖通路直接从枕神经到三叉神经颈复合体(深蓝色)，从迷走神经经孤束核到三叉神经颈复合体(灰色)。用BioRender.com创建的图。孤立束核。抢断=蝶腭骨的神经节。SSN=上唾核。

TCC= trigeminocervical复杂。TG =三叉神经节。

首先，三叉神经血管通路激活的改变可能解释了位于三叉神经第一分支的严重单侧疼痛。这种通路激活的改变似乎与偏头痛相同，并且被认为是传递头痛疼痛信号的最后一种常见疼痛通路。当该通路被激活时，三叉神经末梢释放CGRP和垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP) 38等神经肽-CGRP和PACAP-38可诱导集束性头痛发作。血浆CGRP浓度被认为在丛集性头痛患者中持续升高，但现在已知与对照组相比，发作之间的CGRP浓度较低然而，与缓解期相比，在发作或发作期间血浆CGRP浓度确实升高。硝基甘油和左旋克马卡林(一种钾通道开启剂)也被发现可诱发丛集性头痛发作。最近发现，针对COVID-19的疫苗接种可引起丛集性头痛发作，除了皮质类固醇能有效降低发作频率外，在GWAS中发现的一些基因座也参与炎症过程(表1)，这可能暗示炎症在激活三叉神经血管通路中的潜在作用。

其次，三叉神经自主反射的激活被认为是引起同侧颅自主神经症状的原因。三叉神经自主反射由源自三叉神经颈复合体的神经元组成，该复合体投射到上唾核(SSN)。从SSN流出的通路穿过面神经到达蝶腭神经节的突触，随后激活神经节后副交感神经纤维，负责刺激鼻腺和泪腺。在一项对80例发作性丛集性头痛的侧锁(发作总是发生在头的同一侧)患者的研究中，与40例无丛集性头痛的对照组相比，有症状侧蝶颚神经节的体积增加，三叉神经自主反射的激活引起神经肽的分泌，包括PACAP-38、乙酰胆碱和血管活性肠肽。然而，三叉神经自主反射的外周激活不能诱发丛集性头痛发作。目前的研究支持三叉神经血管通路和三叉神经-自主神经反射在一个恶性循环中联系在一起，在发作时引起疼痛和自主神经症状，但在自发性发作中激活这个恶性循环的机制尚不清楚。

第三，神经解剖学联系、临床特征和神经影像学研究表明下丘脑具有调节功能。例如，在慢性丛集性头痛患者中，较高的每日发作次数与下丘脑前部的体积比下丘脑上部的体积增大相关。与没有集束性头痛的人相比，在发作期和缓解期，下丘脑与内侧额回和枕楔之间的功能连通性都发生了变化。此外，与缓解组相比，发作组患者的下丘脑、内侧额回、楔前叶和小脑区也发生了变化。最后，一项磁共振波谱研究显示，与健康对照者或慢性偏头痛患者相比，发作性丛集性头痛患者下丘脑有持续的生化变化，下丘脑具有连接三叉神经血管系统和三叉神经-自主神经反射的解剖通路，在三叉神经-颈复核和神经节神经网络中都有突触。下丘脑是中枢神经系统中一个关键的调节结构，对神经内分泌系统、睡眠、昼夜节律和自主神经系统的平衡至关重要。这一作用与丛集性头痛的临床特征相一致，如时间生物学调节、睡眠受损和下丘脑控制的血清激素浓度的改变，表明下丘脑参与丛集性头痛。

治疗

丛集性头痛的两种主要治疗方法是在发作时进行治疗(急性治疗)和预先进行治疗(预防性治疗)，试图减少今后发作的频率和严重程度。对于慢性丛集性头痛患者，每天给予预防性治疗，对于发作性丛集性头痛患者，在发作间期给予预防性治疗。预防性治疗有两种亚型:过渡性治疗，只能在短时间内采取，但效果很快;长期预防措施，服用时间较长，但在某些情况下，需要一段时间才能逐渐减少到有效剂量。过渡性和长期预防性治疗可以结合起来，以提供最佳的发作减少。丛集性头痛的治疗指南已在若干国家出版。在接下来的章节中，只简要介绍了以前的研究;更多的细节和我们的治疗建议见小组1和附录(第1 - 4页)。

急性期治疗

100%供氧(流量12L /min)和舒马匹坦6 mg皮下注射是一线急性治疗。两种治疗方法的有效性和安全性已在安慰剂对照试验中得到证实，两种治疗方法在15分钟内大约四次发作中有三次缓解，疼痛强度至少50%。氧治疗并非对所有丛集性头痛患者有效，反应可能取决于流量和吸入方式。一项随机临床试验发现，在7升/分钟和12升/分钟之间的效果相同，但在排除氧气的影响之前，12 - 15升/分钟的流量-效果可能会随着优化的面罩类型而改善;  非呼吸面罩被认为是最合适的。与吸氧相比，舒马曲坦6毫克皮下注射可能有更快的反应和更高的实现疼痛消除的机会。舒马曲坦6毫克皮下注射是一种像氧气一样的一线治疗方法，在15分钟内成功治疗了131例丛集性头痛患者患者中74%的发作。真实证据表明，73-90%的患者有50%的反应，这意味着他们与治疗前相比，疼痛强度至少降低了50%。34%的患者出现了副作用，包括胸部不适、恶心和感觉异常。通过鼻腔喷雾剂给药的曲坦类药物(舒马曲坦20mg或唑米曲坦5mg)在安慰剂对照试验中也有效，但由于见效时间较长(长达30分钟)，因此属于二线治疗。口服曲坦类药物通常被认为对丛集性头痛发作的急性治疗太慢，最近的一项随机临床试验发现氧气治疗优于口服佐米曲坦(5mg)。

神经调节丛集性头痛发作与无创性迷走神经刺激(nVNS)是二线急性治疗。nVNS对发作性丛集性头痛有急性治疗效果，但对慢性丛集性头痛无效。汇总两项随机临床试验的数据，52名接受nVNS治疗的参与者中有20人(39%)在15分钟内疼痛缓解，而60名接受假刺激的参与者中有7人(12%)在15分钟内疼痛缓解。nVNS费用很高，在许多国家都不报销。nVNS的作用机制是抑制三叉神经自主神经反射。在两项随机临床试验中，侵入性刺激蝶帕神经节被证明对慢性丛集性头痛患者高达62%的发作有效，但目前还没有这种治疗的提供者。皮下奥曲肽、鼻用利多卡因和舌下麦角胺是潜在的三线急性治疗(附录p 1)。

过渡治疗

类固醇可全身施用或局部施用于枕大神经。口服皮质类固醇治疗丛集性头痛已有40多年的历史，但直到2021年，一项随机临床试验的数据才证实了其疗效。在发作性丛集性头痛患者中，采用泼尼松100 mg口服5天，随后每3天减药20 mg作为维拉帕米的辅助治疗方案，可使发作频率每周降低2.4次(95% CI 0.03 - 0.8)。此外，57例患者中有20例(35%)在第一周内完全停止发作。

在两项随机临床试验表明，在13例患者中有11例(85%)和21例患者中有20例(95%)在枕大神经上注射皮质类固醇比注射生理盐水有效，在对真实世界数据的系统回顾中，88%和47% - 100%的丛集性头痛患者有反应(附录p 2) 。口服皮质类固醇仅建议短期使用，因为它们可能有严重的长期副作用。慢性丛集性头痛患者的副作用风险大于发作性丛集性头痛患者，因此口服类固醇应谨慎使用，并仅用于严重发作。三叉神经颈复合体中伤害性信号的抑制被认为可以介导枕大神经注射的效果。

长期预防治疗

在50-94%的患者中，一线预防性维拉帕米有效地降低了丛集性头痛发作的频率或强度;1990年和2000年的两项随机临床试验(均为n=30)发现，维拉帕米360毫克优于锂和安慰剂，报告了维拉帕米对50%和80%的反应(在维拉帕米与锂的比较试验中，没有进一步说明如何评估这种反应)。导致维拉帕米被广泛接受为初级预防治疗(附录2)。来自400名丛集性头痛患者的真实数据表明，这些患者中只有41%的人使用维拉帕米后发作频率或强度降低了50%或更多。

维拉帕米治疗丛集性头痛的疗效是偶然发现的，而CGRP单克隆抗体是首个应用于丛集性头痛的靶向预防药物。提出的作用机制是在发作时抑制CGRP，因为发作时血浆CGRP水平升高，丛集性头痛患者输注CGRP可引发发作。在一项包括109名发作性丛集性头痛患者的随机临床试验中，与安慰剂相比，galcanezumab每周丛集性头痛发作频率降低3.5% (95% CI为0.2 - 6.7)然而，在另一项慢性丛集性头痛的随机临床试验中，galcanezumab和安慰剂之间没有观察到差异(n=237)。2019年，galcanezumab成为美国食品和药物管理局批准的第一种用于治疗阵发性丛集性头痛的预防性药物，但未获得欧洲药品管理局(European Medicines Agency)的批准，与维拉帕米相比被认为作用太低了。因此，在美国和加拿大以外的可用性受到限制。其他针对CGRP的单克隆抗体已被用于丛集性头痛的测试，包括fremanezumab和eptinezumab:fremenezumab的两项随机临床试验(NCT02945046和NCT02964338)在无效分析后终止，eptinezumab的两项多中心研究(一项随机临床试验[NCT04688775]和一项长期观察性研究[NCT05064397])于2023年结束，但结果尚未发表。实际证据表明，CGRP单克隆抗体对治疗丛集性头痛有效;这一发现尚未在随机临床试验中显示，可能是试验方法、选择偏倚、安慰剂反应或潜在的CGRP单克隆抗体对疼痛强度等结果比攻击频率等结果更有效的结果(试验的主要终点)的结果。

预防性神经调节选择包括nVNS和侵入性枕神经刺激和深部脑刺激。在一项开放标签观察性研究中，与单独使用标准治疗相比，nVNS作为标准治疗的附加治疗可使丛集性头痛发作的每周频率降低3.9% (95% CI 0.5 - 7.2).在一项慢性丛集性头痛的随机临床试验中，枕神经刺激在100%刺激和30%刺激下进行了检查:两组中一半的参与者发作频率减少了50%，这并不被认为主要是由于安慰剂效应，因为有益效果持续存在。88名参与者中有44名(50%)需要进行硬件相关的再操作(例如更换电池)。因此，枕神经刺激可能是难治性慢性丛集性头痛的一种可行的治疗选择，但各国的报销情况各不相同。尽管缺乏证据，腹侧被盖区深部脑刺激可能是有效的，并且可能是最难治性慢性丛集性头痛患者的最后选择(附录4)。如果其他预防措施不足，欧洲神经病学学会推荐锂、托吡酯、褪黑激素和弗罗曲坦，但它们要么没有证据，要么证据水平低于我们讨论过的其他药物(附录3)。

新兴的治疗方法

裸盖菇碱（西洛西宾 Psilocybine）最近被用于治疗丛集性头痛，目前正在进行的两项2期试验正在检查麦角酸二乙胺(LSD;许多患有丛集性头痛的人报告说，迷幻药对丛集性头痛发作的频率或强度有良好的影响。病理生理原理尚不清楚，但LSD和裸盖菇碱都对产生褪黑激素的松果体有急性作用，而裸盖菇碱的反应似乎与下丘脑功能连接有关。LSD和裸盖菇碱都是5-HT2A 5-羟色胺受体激动剂，这可能解释了它们相似的作用在未来的研究中，迷幻效应可能会破坏这些治疗的掩蔽作用。LSD和裸盖菇碱的有效性仍然未知，因为最近的研究力度太小，无法得出确切的结论。PACAP-38是一个有趣的靶点，可以用于治疗丛集性头痛。PACAP-38在副交感神经细胞中表达，如蝶腭神经节内的神经元，动物模型显示CGRP和PACAP-38都参与血管舒张、神经源性炎症和伤害感受最近一项针对PACAP-38治疗偏头痛(NCT0513323)的单克隆抗体(Lu AG099222)的2期试验报告显示，每月偏头痛天数减少。

*根据已发表的指南1,17 - 21和作者的专家意见，他们都是经验丰富的头痛临床医生和科学家

结论及未来发展方向

丛集性头痛是一种毁灭性的疾病，早期识别很重要，因为有几种治疗选择。近6年来，对丛集性头痛揭示了新的有效治疗方法，与丛集性头痛相关的8个遗传位点，吸烟作为可改变的风险因素，以及对临床特征区域差异的更多了解。

丛集性头痛是一种动态的慢性疾病，即使不是终生的，也是几十年的演变过程。丛集性头痛的临床特征已被很好地描述，但我们对丛集性头痛的周期和预后的了解仍然不完整。慢性和阵发性丛集性头痛对治疗的反应差异表明，潜在的病理生理可能是不同的。我们对未来研究方向的建议显示在面板2中。

医生和患者面临的最关键障碍之一是缺乏负担得起的丛集性头痛的急性和有效预防性治疗。大型随机临床试验表明，对丛集性头痛进行此类试验并针对其病理生理的关键因素是可行的。Galcanezumab已显示出与安慰剂相比的疗效，并已获得FDA的批准，但未获得欧洲药品管理局的批准。急性治疗使用神经刺激蝶腭神经节是有希望的，但不可长期使用。其他神经调节治疗，如枕神经刺激和nVNS，是安全的，但在许多国家没有报销。因此，尽管最近取得了进展，但大多数丛集性头痛患者的治疗范围基本保持不变。因此，迫切需要提高现有治疗方法的可得性，并开展确证性研究和面对面试验。过去几年表明，多中心合作在推进丛集性头痛研究方面是可能和有效的，因此前进的主要障碍是资金短缺。探索丛集性头痛的病理生理机制、缓解及其对疾病周期的潜在遗传影响，可能为丛集性头痛的内部调节提供有价值的见解，并为治疗干预开辟新的途径。