《Neurologucal Sciences》杂志 2024 年7月 5日在线发表巴西, Federal University of Ouro Preto的Anna Laura Lima Larcipretti  , Fernando Cotrim Gomes , Ofonime Chantal Udoma-Udofa  , 等撰写的综述《放射外科丘脑毁损术治疗震颤:系统综述和荟萃分析Radiosurgical thalamotomy for the management of tremors: a systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1007/s10072-024-07670-x. ）。

治疗震颤的药物可能包括-受体阻滞剂、扑米酮（primidone）、多巴胺能和抗胆碱能药物，但它经常导致耐药性。因此，手术治疗成为这些患者的一种替代方法。

我们的目的是评估放射外科丘脑毁损术作为一种有效和安全的治疗震颤的替代方法。我们系统地检索了Pubmed (MEDLINE)、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库，寻找评估放射外科丘脑毁损术治疗震颤的潜在文章。我们的分析包括12项研究，545例患者，其中226例为女性。其中，64.6%的患者被诊断为特发性震颤(ET)， 34.6%的患者被诊断为帕金森病(PD)， 0.8%的患者同时患有ET和PD。FTM-TRS全球评分(MD -5.46;95% CI [-10.44]-[-0.47];I2 = 52%)和画图(MD -1.40;95% CI [-2.03]-[-0.76];I2 = 93%)，饮酒(MD -1.60;95% CI [-1.82]-[-1.37];I2 = 40%)，写作(MD -1.51;95% CI [-1.89]-[-1.13];I2 = 89%)的评分显示明显较低的平均差异，倾向于放射外科丘脑毁损术。合计有12%的患者表现为震颤未变，38%的患者表现为震颤完全消除。不良事件包括:重度轻瘫、轻度轻瘫、构音障碍和麻木。

因此，特别是对RF或DBS手术的高危患者，放射外科丘脑毁损术是治疗耐药性震颤的安全选择。建议剂量为130至150Gy是有效且耐受性良好的。然而，需要随机对照试验(RCT)来了解组织对放射反应的不可预测性。

引言

一项基于人群的前瞻性研究将运动障碍列为最常见的神经系统疾病之一，其发病率随着年龄的增长而显著上升，在80-89岁的人群中达到51.3%的峰值。更准确地说，特发性震颤(ET)是这些疾病中最常见的，在全球各年龄段的患病率为0.9%。在帕金森病(PD)方面，全球数据显示，40至49岁人群的患病率从每10万人中41人上升到80岁以上人群的每10万人中1903人。在调查中，震颤患者报告的生活质量较低，其病情的严重程度与心理健康、身体和社会功能下降有关。治疗震颤的药物通常包括-受体阻滞剂、扑米酮（primidone）、多巴胺能和抗胆碱能药物。然而，在许多情况下，患者会产生耐药性或产生副作用。因此，手术治疗已获得相关性作为一个有价值的替代这类患者。这些手术技术包括四种主要技术:伽玛刀丘脑毁损术(GKT)、深部脑刺激(DBS)、射频(RF)丘脑毁损术和聚焦超声(FUS)丘脑毁损术。对于有有创入路禁忌证的患者，包括老年人、抗凝治疗、凝血功能障碍和内科合并症，放射外科丘脑毁损术是一种侵入性较小的选择。本系统综述和荟萃分析旨在评估当保守治疗失败时，特别是当患者不适合射频和DBS干预时，放射外科丘脑毁损术作为治疗震颤的有效和安全的替代方法。

材料与方法

本系统评价和荟萃分析是按照Cochrane干预措施系统评价合作手册和系统评价和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)声明指南进行和报告的。进行这项荟萃分析不需要机构审查委员会的批准或知情同意。本综述已在国际前瞻性系统综述注册(PROSPERO)上注册，注册号为CRD42024549628。

检索策略

Pubmed (MEDLINE)、Embase、Web of Science和Cochrane Library使用“放射外科”、“伽玛刀”、“放射外科的”、“丘脑毁损术”、“消融”、“震颤”和“运动障碍”[“radiosurgery”, “gamma knife”, “radiosurgical”, “thalamotomy”, “ablation”, “tremors”, and  “movement disorders”]等关键词进行系统查询。重复条目被删除，两位作者(A.L.L.L.和F.C.G.)独立筛选标题和摘要，在预先确定的纳入标准下彻底审查全文文章。此外，采用反向滚雪球法(即查阅参考文献)从初步研究中确定的文章中找出相关文献。任何分歧都通过与资深作者的小组讨论来解决。(M.A.B.)。

纳入和排除标准

对出版日期没有限制。符合条件的研究必须满足以下标准:(1)随机或非随机研究;(2)纳入18岁或以上，经合格的神经科医生或神经外科医生诊断为原发性或帕金森性震颤的患者;(3)行放射外科丘脑毁损术;(四)报告有关结果;(五)五位以上患者的病例报告。排除标准包括:(1)未以英语或西班牙语发表的研究;(2)未报告相关结果;(3)仅由个案报告、社论、评论、会议摘要或文献综述组成;(4)表示可能的种群重叠。在这种情况下，应优先列入最大的系列。

数据提取和结果评估

两位作者(A.L.L.L.和F.C.G.)使用标准化的收集形式独立提取每项研究的数据:作者、出版年份、纳入和排除标准、样本量、随访期、基线患者特征、终点数据和终点定义。任何分歧都通过与资深作者(M.A.B.)的小组讨论来解决。研究的主要终点是震颤的改善，次要终点是围手术期并发症的发生率。通过术前和术后Fahn-Tolosa-Marín震颤评定量表(FTM-TRS)分析评估震颤改善情况。收集休息、姿势、动作、饮酒、绘画和写作评估数据。并发症包括任何暂时性或永久性手术相关的不良事件，直到最后一次随访。仅以图表形式呈现的数据使用Web Plot Digitizer v5.0提取。

统计分析

通过治疗前和治疗后患者的FTM-TRS评分的平均差值和标准差分别分析震颤改善情况。在随机效应模型下，采用95%可信区间(CI)的单比例分析评估并发症发生率。采用Cochrane Q检验和I2统计量检验异质性;p值小于0.10和I2 >35%被认为是显著的。所有统计分析均使用R Studio(4.2.3版，R Foundation for statistical Computing, Vienna, Austria)进行。纳入文章的偏倚风险由两位独立作者(A.L.L.L.和O.C.U.U)通过干预措施的非随机研究的偏倚风险(ROBINS-I)工具进行评估[12]。任何分歧都通过与资深作者的小组讨论来解决。通过漏斗图分析检验发表偏倚。最初以中位数和极差表示的数据通过Hozo等设计的方法转换为平均值和标准差(SD)。

结果

研究选择与特点

我们最初从PubMed(147篇)、Embase(311篇)、Cochrane(62篇)和Web of Science(251篇)数据库中确定了771篇文章。在删除重复和排除基于标题或摘要的研究后，对63项研究进行了全面审查。随后，通过全文筛选和数据提取过程排除了51篇文章。最终，在1995年至2024年间进行的12项研究符合所有纳入标准，并被纳入我们的分析。研究选择过程如图1所示。我们的分析共纳入了来自12项研究的545例患者，其中226例(40.6%)为女性。共有248名(64.6%)患者被诊断为ET, 133名(34.6%)患者被诊断为PD, 3名(0.8%)患者被诊断为ET和PD。平均年龄为57.4 ~ 78.1岁，平均随访时间为4.5 ~ 56个月。所纳入人口的主要特征的进一步详情载于表1。

结果汇总分析

FTM-TRS分析我们对FTM-TRS的绘画、饮酒和写作评分进行了全球和个人分析。在放疗组，我们观察到FTM-TRS整体评分的平均差异有统计学意义(MD -5.46;95% ci [-10.44]-[-0.47];I2 = 52%)(图2)。同样，对于绘图等级，放射外科组的平均差异在统计学上较低(MD -1.40;95% CI [-2.03]-[-0.76];I2 = 93%)(图3)。饮酒等级分析在统计上有利于放射外科。(MD -1.60;95% CI [-1.82]-[-1.37];I2 = 40%)(图4)。最后，写作评分在统计学上也有利于放射外科(MD -1.51;95% ci [-1.89]-[-1.13];I2 = 89%)(图5)。

不良事件分析

此外，我们对术后不良事件进行了分析，包括重度轻瘫、轻度轻瘫、天关节炎和感觉丧失/麻木。在417例患者中，16例出现重度脑轻瘫，在我们的分析中合并比例为3% (95% CI 1-5%;I2 = 0)(图6)。188例患者中有6例出现轻度神经麻痹，合并比例为2% (95% CI 0 - 4%;2 = 29%)(图7)。此外，216例患者中有7例观察到构音障碍，导致合并比例为5% (95% CI 0-12%;I2 = 59%)(图8)。最后，229例患者中有14例报告了麻木或感觉缺陷，合并比例为9% (95% CI 1-18%;I2 = 53%)(图9)。

临床症状分析

最后，进行了两项分析来评估临床症状的改善，重点是震颤无变化和完全消除震颤。我们观察到治疗后震颤不变的总比例为12%。(95%CI 6-19%;I2 =0%)(图10)。此外，38%的患者达到无震颤状态(95% CI 20-57%;I2 =51%)(图11)。

质量评估

纳入研究的质量由两位独立作者(A.L.L.L.和O.C.U.U)通过非随机干预研究的偏倚风险(ROBINS-I)工具进行评估。任何分歧都通过与资深作者的小组讨论来解决。所有纳入的研究都报告了总体的中等偏倚风险，除了三个研究报告了严重的偏倚风险。图12详细说明了这一信息。

敏感性分析

对具有主要异质性的每个终点进行留一分析。在将每一篇文章从绘画和写作的FTM-TRS评分分析中排除后，我们发现Witjas等(2015)是造成这种异质性的重要因素[14]。(分别图13和14).最后，Okun等(2001)和Young等(2010)是构音障碍结果差异的重要来源(图15)。

讨论：

在这项荟萃分析中，纳入了12项非随机对照试验，共545例患者。主要发现包括:(1)丘脑切除术患者的FTM-TRS评分有统计学意义上的降低;(2)术后达到无震颤状态的患者比例显著;(3)发生不变震颤的患者总比例相对较低;(4)术后不良事件发生率相对较低。

在这项研究中，放射外科丘脑毁损术被证明是治疗震颤患者的一种有效和安全的方法。我们的研究结果表明放射外科在FTM- TRS的总分和个体分级方面具有统计学上的显著优势。先前的大型队列研究显示出一致的结果，如Young等人(2010)的研究，在平均56±31个月的随访中，他们在写作和绘画方面分别提高了58%和51%。

另一项包括73例患者的研究显示，GKT导致所有FTM-TRS评分的统计学显著改善，包括震颤、书写、绘画和饮酒，中位随访时间为28个月(范围，6-152)。必须强调的是，我们不仅观察到FTM-TRS总分在统计上得分较低，而且在绘画、写作和饮酒方面得分也较低，这些都是反映生活质量的重要能力。

对接受DBS、RF和FUS治疗的患者的研究也显示了类似的震颤控制结果。Niranjan等的研究表明，38.5%的RF患者、82%的DBS患者和83.3%的放射外科丘脑毁损术患者获得了良好的震颤控制。此外，先前的一项系统综述提供的证据支持推荐放射外科丘脑毁损术作为一种有效的微创手术，并能适当地控制震颤。最后，之前的系统综述和荟萃分析已经报道MRI引导下的FUS治疗耐药PD和ET患者的有效性和安全性方面的良好结果。此外，我们分析了纳入人群中未改变震颤(合并比例为12%)和完全消除震颤(合并比例为38%)的发生率。这些结果表明，放射外科丘脑毁损术仍有相当高的失败率。根据Young和他的同事们的研究，GKT失效通常与较小的毁损灶有关，而不是与解剖错位有关。

他们还观察到，实现震颤控制的患者与未实现震颤控制的患者在病变体积上存在统计学上的显著差异，强调病变体积的可变性是GKT最明显的局限性。Lim等(2010)观察到，尽管给药剂量只有10-Gy的变化，但病变体积存在差异。他们强调了每个患者对放射的不可预测的组织反应，其中病变可能超过最初计算的大小，导致明显的并发症，或者相反，比预期的小，导致治疗效果不足。

我们的分析显示，主要并发症的发生率相对较低。例如，我们观察到有3%的严重瘫和5%的构音障碍合并比例。相比之下，麻木等轻微并发症的发生率则高达9%。虽然轻微并发症发生率较高，但对患者生活质量的影响较小，而对患者功能影响较大的主要并发症发生率较低。因此，考虑到良好预后率高，而主要并发症低，这是一种安全有效的手术。

上述事件的发生可能与较高剂量的GKT有关。国际立体定向放射外科学会实践指南(2019)推荐的剂量为130至150 Gy，以获得良好耐受和有效的治疗。我们在分析研究中观察到，剂量从100到200Gy不等。Pan等(1995)描述了一个1.8 mm尺寸栅格和两个180 Gy靶点的患者的并发症(肢体无力)，病变大于预期，水肿累及丘脑和脑干。Okun等(2001)报道，在大多数患者中，GKT提供的剂量高达200 Gy后发生严重不良事件。

这个荟萃分析有一定的局限性。首先，纳入研究的非随机性质突出了研究人群中选择偏倚的可能性。此外，某些研究结果的结果受到相当大的异质性的限制。然而，为了解决这一问题，进行了一项“留一”分析，评估结果显示，纳入的研究中有四项对结果产生了很大影响。这可以归因于许多因素，例如发表年份，因为Okun等(2001)的研究发表于20年前，以及偏离预期的干预措施，因为Young等人(2010)的研究中有少数患者后来接受了FR或DBS治疗。

结论

特别是对于射频或DBS手术风险高的患者，放射外科丘脑毁损术为治疗耐药性震颤提供了一种安全而有价值的替代方法。坚持130至150Gy的推荐剂量是至关重要的，以确保良好的耐受性和有效的治疗。为了深入了解组织对电离辐射反应的不可预测性，需要额外的随机对照试验。