原文：Association of hemorrhage-to-treatment time with outcomes in patients with brainstem cavernous malformations: a nationwide cohort study
摘要
背景:
脑干海绵状血管瘤(BSCMs)常伴有出血，但显微手术干预的最佳时机尚不清楚。本研究旨在探讨出血性BSCM患者接受显微手术时干预时机与神经预后的关系，为临床决策提供见解。
方法:
2011年3月至2023年1月，在中国两家综合中心确诊的293例患者接受了显微手术，术后随访时间超过6个月。匹配权重分析比较了这些组的预后、新出血率、颅神经缺损和围手术期并发症。主要转归为不良转归，其定义为最近随访时mRS评分大于2。
结果:
293例患者中，女性占48.5%，中位年龄为(39.9±14.3)岁，中位出血至治疗时间为42 d。将患者分为急性(≤21天)、亚急性(22-42天)和延迟(> 42天)干预组。匹配后，对186例患者进行分析。校正分析显示急性期的不良转归率较低[校正优势比(OR)， 0.73;95% CI, 0.65-0.82;P < 0.001]和亚急性(校正OR为0.83;95% CI, 0.72-0.95;P = 0.007)组与延迟组比较。亚急性干预导致较少的颅神经缺损(校正OR, 0.76;95% CI, 0.66-0.88, p < 0.001)。各组间新出血发生率无显著差异。
结论:
对于出血性BSCMs患者，在先前出血后超过42天的延迟显微手术干预与不良神经预后的风险增加相关。
介绍
脑干海绵状畸形(BSCMs)占脑海绵状畸形(CCMs)的19-30%，与脑其他区域的CCMs相比，脑干海绵状畸形的出血率更高。90%的BSCMs患者存在症状性出血。在出现症状性出血后的1 - 2年内，可观察到再次出血的时间聚集性，新出血可导致神经功能恶化甚至残疾。BSCMs出血后主要推荐手术干预。外科技术的进步使脑干不再是不可触及的领域，使手术干预可行且更安全。根据临床经验，Lawton - Garcia (LG)分级系统将出血事件到手术治疗的时间分为急性(3周内)、亚急性(3 - 8周)和慢性(8周以上)，并提示早期手术治疗与良好的术后预后相关。慢性期的干预是导致BSCMs患者术后不良结果的一个独立的不利因素。本研究旨在通过调查BSCM患者出血至治疗时间与神经功能预后之间的关系来解决现有知识的空白;并确定与更好的结果相关的最佳治疗窗口。通过对各种因素和结果进行全面分析，我们努力提供有价值的见解，帮助临床医生优化BSCMs患者的治疗策略。
方法
BSCM预后临床研究试验是一项回顾性队列研究，包括2011年3月1日至2023年3月31日在中国两家综合脑血管中心住院的BSCM患者的所有病例(N = 736)。
纳入标准如下:患者年龄≥18岁，MRI确诊为BSCMs, CT成像显示BSCMs内部或周围有急性血液，并在先前出血事件(第一次或多次)后365天内接受显微手术；所有接受手术切除脑干病变的患者病理诊断为海绵状血管瘤。
排除标准：患者先前接受过显微手术或放射手术；随访时间不足(少于6个月)；临床评估不完整或缺少影像学资料。
出血至治疗时间定义为从最近出现症状性出血事件到BSCMs开始神经外科治疗之间的天数。症状性出血事件的特征是出现新的局灶性神经功能障碍或新的头痛症状，并通过头部影像学检查证实脑出血，其中包括头部CT/MRI显示BSCMs引起的新的颅内出血。
图：脑干海绵状血管瘤研究人群流程图
Zabramski分级是一种基于海绵状血管瘤MRI特征的分级系统，它将病变分为三种类型:I型涉及亚急性出血，II型表现为爆米花样微出血和血栓，III型以含铁血黄素慢性染色为特征。由于Zabramski分类与出血时间相关，故排除在统计分析之外。
本研究的主要结局指标为不良结局，其定义为最新随访时mRS评分大于2。次要结局包括最近一次随访时神经功能恶化和颅神经缺损以及随访期间复发性出血事件。
通过计算随访时mRS评分与术前mRS评分的差值来量化神经功能恶化，阳性表明与基线相比神经功能恶化。随访时，若12对脑神经中有任何一对出现功能障碍，则视为脑神经缺损。当观察到新发或加重的症状，并伴有与既往手术部位相关的急性出血证据时，即可确定复发性出血事件。
对连续变量采用t检验，对分类变量采用卡方检验，对有序变量采用Mann-Whitney u检验，比较各组间基线特征。为了解决潜在的混淆和选择偏差，采用匹配权重(MW)作为补偿三组之间基线特征差异的方法。使用绝对标准化平均差(ASMD)评估协变量平衡，ASMD小于0.1被认为是可接受的匹配。考虑随访时间对结局的影响，术后进行调整logistic回归，评估出血至治疗时间与主要和次要结局之间的关系。结果以比值比(OR)及其相应的95% CI表示。此外，为了估计未测量混杂因素对观察到的治疗-结局相关性的影响，计算了E值。
结果
• 本研究纳入293例接受显微手术的BSCMs患者。
• 其中女性占48.5%，总体平均年龄为(39.9±14.3)岁。
• 显微手术前，58.3%(171/293)的患者术前神经系统状态良好。
• 116例患者在纳入研究之前遇到了多次出血事件，突出了某些BSCM病例出血事件的复发性。
• 关于BSCMs病变的位置，大多数(69.9%)发生在脑桥，其次是中脑15.7%，延髓14.7%
• 在最后一次随访中，急性组获得良好神经预后的可能性最高，亚急性组相对较低，延迟组最低(86.6% vs. 70.2% vs. 55.9%， P < 0.001)。
• 术前mRS、Zabramski分级三组间差异有统计学意义(P < 0.001)。
• 不良结局以延迟组最多，占44.1%，其次为亚急性组(29.8%)和急性组(13.4%)。
• mRS恶化的情况在延迟组更为普遍(31.5%)
• 采用MW方法，3组显微外科治疗的BSCM患者的所有观察特征具有可比性，ASMD均未超过0.1。
• 为了评估任何未测量混杂因素的强度，我们计算了E值。我们的研究结果表明，不太可能存在这样的混杂因素，因为所有估计的OR都低于计算的E值。
• 采用改良Rankin量表(mRS)评分进行分组的患者比例。
• 加权队列术前时间点和最终随访临床评估时mRS评分的百分比
讨论
通过使用RCS(限制性立方样条模型)的广义加性模型，研究者确定了21天和42天的临界时间间隔，这两个时间间隔都与BSCMs显微手术的结果相关。
出血后21天内接受治疗的患者一般预后较好，与LG分级系统一致。研究团队确定了一个关键的干预窗口为42天，早于LG分级系统提到的8周时间。其早期时间窗口可能源于脑干内复杂的核团，以及脑干组织中有限的空间和相对有限的血肿体积，可能需要早期干预，而不是传统的8周时间。
对于更广泛的神经外科中心来说，42天的时间框架可能更合适。这强调了BSCMs病例及时手术干预的重要性，可能会导致更好的结果。
值得注意的是，127名患者(43.3%)在42天后才手术治疗，从而突出了出血事件后BSCMs患者及时获得显微手术的潜在必要性。
与急性组和延迟组相比，亚急性干预在最后随访期间对再出血率具有保护作用。这一观察结果背后的基本原理是，虽然血肿的清除创造了手术工作空间，但急性出血期的病变往往相对脆弱。脑干手术面积有限，加上潜在的视野盲点，可能导致不完全切除。相反，亚急性期的病变往往表现出更大的弹性，具有清晰的包膜，更容易分离和完全切除。
术前mRS评分为5分的患者也被发现与不良的神经预后相关。术前有如此严重神经损伤的患者在显微手术后出现不良结果的风险更高，这并不奇怪。
本研究有几个局限性。首先，我们研究的回顾性设计可能会引入一定的偏差，因为它依赖于历史数据和医疗记录。其次，临床医生的治疗偏好和决策可能影响了干预的时机，导致患者在不同干预时间段的分布存在显著偏差。第三，鉴于脑干手术的复杂性和难度，两个中心不同外科医生采用的不同手术技术可能会影响患者的预后。
为了获得更全面的解决方案，进一步的前瞻性随机对照研究是必要的。这些研究应包括先进的模型构建，更大、更多样化的研究人群，并通过多个医疗中心的合作努力进行验证。
结论
该队列研究强调了出血性BSCMs早期干预的潜在益处，而在出血性BSCMs术后42天进行干预的预后较差。
这可能为BSCMs患者的临床决策和优化患者管理策略提供更全面的证据。
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