背景：MR CLEAN-LATE试验为晚期窗期(6-24小时后)内血管内治疗急性缺血性卒中患者的安全性和有效性提供了证据，这些患者是根据CT血管造影上是否存在侧支血流而预先选择的。我们的目的是评估随机化后2年的临床结果。方法：MR CLEAN-LATE是一项3期、多中心、开放标签、盲点、随机对照试验，在荷兰的18个卒中干预中心进行。如果能在症状出现后6-24小时内或最后一次看清楚时开始血管内治疗，则18岁及以上因前循环大血管闭塞且CT血管造影显示受影响的大脑中动脉区域至少有侧支血流而发生急性缺血性卒中的患者(18岁及以上)被随机(1:1)分配到最佳药物治疗的血管内治疗组(血管内治疗组)或最佳药物治疗组(对照组)。基于网络的随机化，按中心分层，使用排列块(块大小为8至20)。收集临床结果并分析结果的研究人员不受治疗分配的影响;治疗医生、当地调查人员和患者都知道所接受的治疗。MR CLEAN-LATE的主要终点是随机分组后90天的修正兰金量表(mRS)评分。对于这项为期2年的预先指定分析，主要结局是2年(负3个月至正6个月)的mRS评分。根据修改后的意向治疗原则进行初步分析和安全性分析，包括提供(延迟)同意或在获得同意之前死亡的患者。用链式方程对缺失数据进行多次插值处理。该试验已完成，并在ISRCTN注册，ISRCTN19922220。结果：在2018年2月2日至2022年1月27日期间，535名患者被随机分配到MR CLEAN-LATE试验中，其中502名(94%)给予延迟同意，并构成修改意向治疗人群(血管内治疗组255名，对照组247名)。女性261例(52%)，男性241例(48%)。血管内治疗组226例(89%)患者和对照组202例(82%)患者的2年mRS评分数据可用。血管内治疗组2年mRS评分中位数为4 (IQR 2 - 6)，对照组为6(2 - 6)。血管内治疗组在mRS方面表现出更好的功能结果(调整后的常见优势比为1.41 [95% CI为1.00 - 1·99];p = 0·049)。血管内治疗组2年全因死亡率为34%(255人中的87人)，对照组为41%(247人中的101人)(校正风险比0.81 [95% CI 0.60 - 1.08];p = 0·15)。在90天至2年内，血管内治疗组23例患者和对照组13例患者报告了主要血管事件(即短暂性缺血发作、缺血性卒中、出血性卒中和心脏事件)。结论：我们的研究结果表明，在基于CT血管造影中侧支血流的存在而预先选择的人群中，窗口后期(6-24小时后)血管内治疗在改善临床结果方面的有效性可持续长达2年。这一发现可能对进一步评估成本效益、卫生保健政策制定和临床决策具有重要意义。MR CLEAN-LATE试验显示，在晚期窗口(症状发作后6-24小时或最后一次清楚)内血管内治疗前循环急性缺血性卒中患者90天的安全性和有效性，该患者是根据CT血管造影上的侧支血流的存在而选择的这些结果提供了证据，表明晚期患者的选择可以主要基于侧支血流的存在，并将治疗选择扩大到更大的人群。尽管先前的研究表明，早期窗口血管内治疗可减少中风后2年的功能依赖，但仍不确定晚期窗口血管内治疗是否能提供相同的长期益处。关于这些长期结果的信息对临床决策和保健政策制定都很有价值。在这项预先指定的MR CLEAN-LATE随访中，我们旨在评估随机化后2年患者的临床结果。
在这项预先指定的MR CLEAN-LATE试验的延长随访中，我们表明，在随机化后，在CT血管造影中预先选择侧支血流的中风患者中，窗后(即6-24小时后)血管内治疗对临床结果的有益影响可持续长达2年。与对照组相比，血管内治疗组的患者在mRS上表现出更好的功能结果，并且他们获得功能独立性的可能性更高。除了功能结果外，窗后血管内治疗在日常生活活动方面也有更好的表现(Barthel指数得分较高)。与对照组相比，血管内治疗组的生活质量(以eq - 5d - 5l为基础的效用值评估)得到改善，死亡率较低，尽管这些差异无统计学意义。与mRS向更好结果转变的90天效应估计相比(调整后的cOR为1.67 [95% CI为1.20 - 2.32])，2年的效应估计较低。这一差异可能是由于非卒中相关因素导致试验人群功能结果的恶化，以及死亡率的增加。我们的研究结果显示，二分类mRS评分与90天的效应估计在量级上保持相似，表明血管内治疗后良好功能结局的持续可能性更高。对EQ-5D-5L效用值和Barthel指数得分的影响同样与90天的结果相似。虽然目前还没有可比较的窗后血管内治疗试验的长期结果，但我们的研究结果和窗后SELECT2试验的1年随访结果长期随访结果一致(包括CT、CT灌注或MRI显示的大缺血核心的患者)。
在安全性方面，我们没有发现任何与窗后血管内治疗相关的长期风险。随机分组后2年，血管内治疗组的累积死亡率与对照组相比无显著性降低(87例[34%]vs 101例[41%])，与90天死亡率相比，两个治疗组的死亡率均成比例增加(血管内治疗组255例[24%]，对照组74例[30%]，247例)190天和2年随访期间死亡率增加的百分比与先前报道的MR CLEAN试验结果一致。尽管血管内治疗组的主要血管事件发生率高于对照组，但这些事件在血管内治疗组中分布在更多的人-年中，比率之比无统计学意义。
血管内治疗组(n=17例，268人年，年风险为6.3%)和对照组的缺血性卒中复发或短暂性缺血性发作率与先前的研究相比，2年期间的组(n=9 / 196人/年，年风险为4.6%)似乎不成比例，既往报道的1年复发风险为4%，10年复发风险为11%。然而，重要的是要注意，我们的随访期间恰逢COVID-19大流行;在我们的研究中，COVID-19对死亡率和主要血管事件发生的影响尚不确定。
主要结果的亚组分析结果与90天观察到的结果大致相似。我们注意到，在随机化后2年，治疗效果和性别之间存在显著的相互作用，这可能表明女性患者的治疗效果较差(p相互作用= 0.043)。这种交互作用在第90天也很明显，尽管不显著(p交互作用= 0.11)然而，由于亚组内的样本量较小，且缺乏对多重性的调整，在解释亚组分析结果时应谨慎。
从更广泛的角度来看，我们的研究结果可能对促进和支持进一步评估窗后血管内治疗的成本效益具有重要意义。我们的研究结果强调，在2年随访期间，良好功能预后的可能性持续和临床有意义的改善。本研究的优势在于，我们能够对大量患者进行为期2年的随访，获得85%的主要结局数据和99%的生命状态数据。虽然先前的试验报告了较高的主要结局随访率(99%和93%)，但这些随访期仅限于1年。我们的2年随访程序也是在第一个患者纳入3年后开始的。经过处理的和完整的病例分析产生了相似的效果估计，证实了我们的初步分析的有效性。然而，这项研究有一些局限性。首先，COVID-19大流行对我们的结果的影响是不确定的。其次，与血管内治疗组相比，对照组更容易丢失mRS评分。对照组患者的可及性降低可能是由于更多的不利结果，可能会引入偏倚。此外，由于该试验仅在荷兰进行，预计荷兰将提供高标准的二级预防和持续护理，因此长期结果是否可推广到其他环境尚不确定。最后，由于试验中89%的患者有无目击中风，从中风发作到血管内治疗的时间可能很短，可能导致与早期窗口MR CLEAN试验中观察到的类似的长期结果。尽管90天和2年的亚组分析均未显示功能结局与是否发生中风之间存在任何关系，但在解释亚组分析结果时应谨慎。
总之，本研究表明，在基于CT血管造影侧支血流预先选择的人群中，窗后血管内治疗因大血管闭塞引起的急性前循环缺血性卒中的有效性可持续至卒中后2年。
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