《Internation Journal of Molecular Sciences》 2024 年5月28日在线发表美国University of Oklahoma的Rupen Desai , Panayiotis E Pelargos , Ian F Dunn撰写的综述《脊索瘤:遗传学和当代管理。Chordoma: Genetics and Contemporary Management》（doi: 10.3390/ijms25115877.）。

脊索瘤，起源于脊索残余物，是一种罕见的肿瘤，尽管其组织学性质低级别，但具有进袭性生长模式。本文综述了它们的胚胎起源、分子标志物(如brachyury[鼠短尾突变体表型])和驱动发病机制的遗传改变。由于与软骨肉瘤的重叠特征，诊断依赖于高级影像学和活检确认。WHO的分类区分了常规脊索瘤、去分化脊索瘤和低分化脊索瘤，每一种脊索瘤都有不同的预后意义。最近的基因组分析揭示了PI3K信号通路和染色质重塑基因的复发性突变，为预后模型提供了信息。手术仍然是治疗的基石，尽管辅助放疗可作为切除手术的补充。虽然脊索瘤通常被认为难以药物治疗，但新兴的靶向分子策略在正在进行的试验中显示出潜在的希望。这篇综述的目的是提供一个简明而全面的脊索瘤概述，指导临床医生在诊断，治疗和预后改善患者的结果。

1. 引言

脊索瘤是一类独特的肿瘤，起源于中轴骨骼，具有进袭性生长特征，尽管通常被认为是源于脊索残余的组织学低级别肿瘤。1846年，Virchow首次描述了脊索瘤，但直到1895年，Ribbert才将脊索确定为脊索瘤的起源点，他通过穿刺兔椎间盘环纤维化证明诱发脊索瘤[who demonstrated chordoma induction by puncturing the annulus fibrosis of intervertebral discs in rabbit]。脊索是脊索门所有物种的中线、棒状胚胎结构，表达驱动骨骼发育的关键基因，包括echidna hedgehog(, ehh)、音猬因子(sonic hedgehog, shh)、II型胶原 基因(col2a1)和no tail基因(ntl)[The notochord is a midline, rod-like embryologic structure unifying all species of the phylum Chordata and expresses key genes driving skeletal development, including echidna hedgehog (ehh), sonic hedgehog (shh), collagen II (col2a1), and no tail (ntl) ]。在人类中，脊索在发育的第三周形成，最终从骶骨延伸到蝶鞍，尽管在生命的最初1-3年内逐渐被周围组织的纤维软骨所取代，脊索残余偶尔会留在颅底、齿状突、椎间盘和尾骨。这个过程中的一个关键分子是brachyury，这是一种调节脊索发育的转录因子，被认为参与脊索瘤的发病机制。

如今，脊索瘤的发病率仅为0.08 / 10万人，年龄分布在40 - 60岁之间达到高峰。重要的是，脊索瘤最常发生在脊索残余部位，32%的病例位于颅内，32.8%位于脊柱，29.2%位于骶骨。脊柱脊索瘤的男性比例接近2:1，而颅底脊索瘤的性别分布相同。青少年(小于20岁)的病例很少见，仅占5%，并且最常见于颅底。

WHO将脊索瘤分为三种亚型:常规脊索瘤、去分化脊索瘤和低分化脊索瘤，它们的复发和转移率都在增加。正如我们将在这篇综述中所描述的，虽然脊索瘤通常被认为是生长缓慢的恶性肿瘤，但它是一种局部和全身的进袭性肿瘤。我们将讨论用于更好地了解脊索瘤进袭性和总体生存的关键预后和遗传标记。最大限度的手术切除是疾病控制不可或缺的一部分，尽管由于位置或周围结构的浸润可能受到限制，但近几十年来内镜技术的进步为安全切除提供了额外的通道。在次全切除的患者中，化疗和放疗辅助剂都可以使用;辅助放射治疗通常被认为是标准的治疗方法，尽管一些人认为在低风险突变谱的全切除的情况下可以避免放射治疗。

2. 诊断

由于脊索瘤一般生长缓慢，症状通常是继发于肿块占位效应，通常根据肿瘤的位置而出现。影响颅底的病变通常表现为头痛、颅神经病变或内分泌病变。脊索瘤累及脊柱中轴可表现为局部疼痛或脊髓和神经受压症状，包括脊髓病、神经根病、肠和膀胱功能障碍。最后，延伸到鼻咽部或颈椎的脊索瘤可表现为吞咽困难或气道阻塞。

进一步的诊断检查需要先进的成像技术;脊索瘤通常为中线、局部侵袭性病变。x线平片显示溶解性骨侵蚀，常伴有周围软组织肿胀。计算机断层扫描(CT)显示疾病的范围和骨破坏的程度，并显示肿瘤内钙化。磁共振成像(MRI)能更好地表征病变。T1加权图像通常显示低信号病变，小的高信号表示瘤内出血或蛋白含量，钆造影剂轻度增强。T2加权序列以明显的高信号为特征，经常有T2低信号分隔。脊索瘤鉴别诊断的关键病变包括软骨肉瘤、脑膜瘤、肌上皮癌、胶质瘤和转移癌[chondrosarcoma, meningioma, myoepithelial carcinoma, glioma, and metastatic carcinoma ]。重要的是，软骨肉瘤在CT和MRI上具有相似的影像学特征;虽然软骨肉瘤比中线脊索瘤更可能起源于外侧，但通常需要活检来区分两者。

3. 脊索瘤遗传学和预后

显微镜检查对脊索瘤的诊断至关重要，并有助于将脊索瘤分为三种WHO亚型:常规型、去分化型和低分化型。脊索瘤的中位生存期为6.3年，而去分化脊索瘤仅为16个月。低倍镜下，脊索瘤浸润并分叶，由纤维键分开。小叶由大量黏液样基质中具有透明细胞质的大上皮样细胞巢和分散的液泡组成，其名称为“含空泡的（physaliphorous）”，来源于希腊语中的气泡样的[bubble-bearing]。低级别和高级别核特征可分布于整个标本，高级别核特征常伴有坏死和有丝分裂。软骨样脊索瘤是常规脊索瘤的一个亚型，透明软骨局部或广泛分布于整个基质。

脊索瘤的一个关键免疫组织化学标志物是brachyury，这是一种调节脊索发育的T-box转录因子，具有高度敏感性和特异性。brachyury在家族性脊索瘤中被放大，表明其在脊索发育中作为功能获得突变的重要性，尽管散发病例中的基因复制更频繁地与全染色体获得相关。成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factor ）介导brachyury 的表达，其途径与肿瘤发生有关。因此，brachyury是脊索瘤的一个高度敏感和特异性的组织学标记，被认为是诊断性的;其他重要的免疫组织化学标志物包括上皮标志物(细胞角蛋白和上皮膜抗原-两者均在100%的病例中发现)和S-100(85.7%的病例)。Ki-67是有丝分裂活性的组织病理学指标，当Ki-67 >5%时预后较差。

遗传学上，脊索瘤以CDKN2A和PTEN的表达缺失和大量拷贝数缺失而著称，特别是在染色体1p、3、9、10、13、14和18;拷贝数增益很少。CDKN2A蛋白p16是一种已知的肿瘤抑制因子，可抑制周期蛋白复合物，调节细胞周期的G1-S期，而在脊索瘤中表达缺失是一个特别明确的发现。特别是1p36和9p的缺失与总生存率降低有关。H3K27me3的表达减少与其他肿瘤的预后不良有关，在常规脊索瘤中也有证实。

去分化脊索瘤是一种更具进袭性的脊索瘤，占所有脊索瘤的不到5%，其特点是经常从常规脊索瘤突然转变为高级别肉瘤的组织学特征。去分化脊索瘤通常被认为是常规脊索瘤的继发性转化，尽管也有新生病例。这些肉瘤区域表达较低水平的典型上皮标志物细胞角蛋白和上皮膜抗原，尽管它们的波形蛋白表达增加。一项关于去分化脊索瘤的荟萃分析并未显示新生脊索瘤和继发性去分化脊索瘤在年龄、性别、肿瘤大小和肿瘤位置等关键人口统计学指标上存在显著差异。现有的基因图谱(5个新生和4个继发)发现p53是这两种情况中最常见的基因突变；SMARCA4是第二常见的突变，尽管它只在新生肿瘤中出现。荟萃分析中发现的去分化脊索瘤的其他关键突变包括CDKN2A/B、IRF2、KIT、PIK3CA、PTEN、RB1和TERT启动子。同一机构对6例颅底去分化脊索瘤病例的甲基化分析表明，TERT启动子、MAGEA11和UXT的表观遗传变化一致。

低分化脊索瘤是世界卫生组织最近发现的一种罕见的、高度进袭性的脊索瘤亚型，最常见于青少年和女性，通常累及颅底和颈椎。低分化脊索瘤的组织学特征是上皮样细胞内聚片，细胞质嗜酸性。细胞核卵球形，具局灶横纹肌样形态。肿瘤表现出编码一种依赖于动作蛋白的染色质调节因子的基因SMARCB1的杂合或纯合缺失。

虽然最初对脊索瘤遗传学的研究评估了拷贝数改变和靶向测序，但近几十年来的技术分析已经允许全基因组分析，提供了关于关键突变的进一步信息。其中最大的一项分析评估了104例散发性脊索瘤，不考虑潜在的组织病理学，使用全基因组或全外显子组测序评估了一个发现队列(n = 37)，随后评估了一个验证队列(n = 67)。研究发现，体细胞突变很少见，每个肿瘤中位数为21个(范围5-76)碱基对突变和4个(范围0-47)插入-删除突变。与翻译相关的是，16%的脊索瘤被发现在PI3K信号通路中有驱动突变，包括PIK3CA、PIK3R1和PTEN基因。在参与染色质建模的基因中也观察到反复突变，包括参与SWI/SNF复合体的基因ARID1A和PBRM1。最后，研究发现14%的散发性肿瘤中溶酶体运输调节蛋白LYST发生复发性突变。

最近对80例颅底脊索瘤的全基因组分析包括80%的组织学典型脊索瘤，17.5%的软骨样脊索瘤和2.5%的去分化脊索瘤，肿瘤突变负荷较低，每兆碱基仅发生0.53个突变。先前在散发性脊索瘤的基因组分析中发现，PBRM1在肿瘤发生过程中是一个重要的肿瘤抑制基因。此外，该研究还发现，PBRM1与22q染色体缺失(被认为与影响SWI/SNF复合体的SMARCB1基因缺失有关)一起发现时，预后明显较差。颅底脊索瘤队列中其他常见的驱动突变包括B2M和MAP3K4。虽然在17例脊索瘤中发现了其他癌症类型的关键驱动突变，但这些突变中的每一种对特定患者都是独特的，这表明颅底脊索瘤的肿瘤发生存在显著的异质性。对拷贝数变化的评估显示，1q、7p和7q染色体增加，1p、3、4、9、10、13q、14q、18和22q染色体缺失。其中，关键缺失包括9p21(13.8%的病例)，涉及CDKN2A肿瘤抑制基因，以及3p21(16%的病例)，包括染色质重塑基因PBRM1和SETD2。常规和软骨样肿瘤在突变负荷、体细胞变异数量或关键驱动基因突变(PBRM1/CDKN2A)方面没有发现显著差异，尽管去分化脊索瘤患者有更高的肿瘤突变负担、染色体异常和9p21缺失。重要的是，该研究还评估了来自11对原发和复发肿瘤样本的标本，发现肿瘤复发时单核苷酸变异增加30.1%，插入缺失突变增加43.1%，结构变异增加43.5%，尽管没有单一的基因改变与复发一致相关。

最近的一项脊索发育的翻译评估评估了个体基因突变的影响，使用CRISPR敲除技术筛选了两种脊索瘤细胞系中大约18000个基因，这些细胞系都模拟了颅底脊索瘤和骶骨脊索瘤。与之前的研究类似，并作为本研究的验证，TBXT(编码brachyury)被发现是脊索形成的首要必要基因，CDKN2A也被观察到是一致的纯合突变。其他关键基因包括PTPN11、ADAR、PRKRA、LUC7L2、SRRM2、SLC2A1、SLC7A5、FANCM、AHR、ARNT、heat3、UBIAD1、IER3IP1、PRKAR1A、ZEB2、DSCC1和otud5 -许多影响类似的功能途径。其中一个受影响的途径，特别是ADAR中功能丧失突变，是干扰素刺激的基因，研究确实发现在脊索瘤中干扰素表达水平升高，这增强了脊索瘤细胞的活力。最后，该研究确定了其中一些基因(特别是PTPN11、EGFR和CDK6)影响可能被小分子抑制剂靶向的途径。

一项对68项主要回顾性研究的荟萃分析包括3183名独特的患者，包括103种生物标志物，定义为分子(82.5%)、组织学(6.8%)、放射影像学(1%)和生理因素(9.7%)，用于预测[44]。人群以成年人为主(99%)，肿瘤包括颅底脊索瘤(50%)、骶尾骨脊索瘤(36.6%)和活动脊柱节段脊索瘤(13.4%)。一项单变量分析发现，共有15个生物标志物与无进展生存期或总生存期的改善相关，包括免疫活性增加的标志物(CD8+:Foxp3+比值升高、免疫评分高、PD-1阳性肿瘤浸润淋巴细胞)、h-TERT启动子突变、SNF5表达增加、c-MET受体表达增加和miRNA-1表达增加。绝大多数生物标志物(82%)的表达升高与无进展生存期或总生存期降低相关，Ki-67是最常被描述的负面预后标志物。重要的是，共有13个标志物被发现可以预测无进展和总生存期，这对脊索瘤这样复发率高、中位生存期长的疾病非常重要。

已经描述了巩固脊索瘤遗传改变与组织学结果预后的尝试。对28例斜坡脊索瘤的回顾性分析发现，32%的肿瘤Ki-67 > 5%， 21%的病例中9p杂合性缺失或9p21缺失，两者都与较短的生存期密切相关。其他常见的基因改变也被观察到，尽管与生存没有显著的联系。在30%的肿瘤中发现了1p或1p36缺失的杂合性缺失，在57%和52%的肿瘤中分别发现了10q23和17p13的杂合性缺失。2018年的一项研究扩展了这些发现，在一个机构对105例斜坡脊索瘤进行了前瞻性评估，特别评估了Ki-67和染色体1p36和9p21缺失的预后能力。虽然这三个因素在单因素分析中都能预测预后，但Ki-67在多因素分析中不能独立预测预后。按染色体异常细胞的百分比对单个肿瘤进行分层，发现高风险组(>15%的细胞有1p36缺失，>25%的细胞有9p21缺失)和低风险组(<15%的细胞有1p36变异，<3%的细胞有9p21缺失)。研究小组发现这些标志物与侵袭性组织学特征没有显著的相关性，尽管只有18%的常规脊索瘤表现出其描述的低风险特征，进一步表明在这种有限的分析中预测预后的困难。该组的随访分析将手术结果和辅助放疗纳入了先前的风险分层，发现总全切除改善了所有遗传组的预后，总全切除和放射治疗与高危遗传组的预后改善独立相关，放射治疗仅在次全切除的情况下与中危遗传组的预后改善相关。而放射治疗在低遗传风险人群中没有益处。

一项对111例患者287例肿瘤的分析评估了临床特征、组织病理因素和遗传分析，以进一步预测脊索瘤。该队列包括颅底脊索瘤(61.3%)和非颅底脊索瘤(38.7%)，多种亚型(60.5%为典型，3.7%为软骨样，28.4%为混合，7.3%为低分化)。单因素分析发现，次全切除、术后缺乏辅助质子治疗、组织学分化差、核仁突出、有丝分裂指数高(>3/10高倍视野)、p53升高和Ki67升高(>6%)均与总生存率降低显著相关。这些因素被发展成一个评分系统，分为低风险组和高风险组，与无进展和总生存期都有很好的相关性。在一项多变量分析中，切除程度、辅助质子放射治疗的缺失和组织学分级是无进展生存期的独立预测因素。虽然分子分析是在有限的患者亚群中进行的，但这些分析不包括在拟议的分级系统中。

因此，虽然有越来越多的数据和新技术来评估脊索瘤复发的生物标志物，但肿瘤的异质性和缺乏对基本临床、组织病理学和遗传肿瘤特征的明确认识，仍然明显影响我们预测疾病复发和治疗反应的能力。表1总结了其中一些关键的遗传发现。因此，进一步的工作是必要的，以巩固这些研究到临床决策范式，可能更好地告知辅助治疗。

表1。影响脊索瘤预后的关键基因改变。

4. 治疗

尽管在150多年前就被Virchow描述过，脊索瘤的治疗仍然是一个临床难题。虽然被认为是一种良性疾病，但在解剖受限区域的复发率和疾病的侵袭性生长模式使得脊索瘤的治疗变得困难。治疗通常从积极的手术切除和辅助放射治疗开始，而在难治性病例中可以考虑辅助化疗。正在进行的临床试验，如表2所示，旨在改善脊索瘤的预后。

表2。积极招募脊索瘤治疗临床试验。

4.1. 手术

手术切除的范围是脊索瘤治疗和减少复发最重要的特征之一，与肿瘤的位置无关。大体全切除被认为是脊索瘤的主要治疗方法，考虑到肿瘤生长的风险，整体切除是金标准治疗方法。然而，由于肿瘤起源于脊索，脊索瘤通常发生在中线和周围的神经血管结构，增加了手术的技术复杂性，并且往往消除了整体切除的可能性。手术入路和术前决策高度依赖于肿瘤的位置。

颅底脊索瘤在解剖学上是复杂的，因为它与颅神经、动脉和脑干的关键结构紧密相连。具体的入路取决于肿瘤的特殊特征，通常可分为前路和侧路，尽管对于广泛的疾病可能需要多个入路。前路手术(包括鼻内入路和上颌入路)是中线手术，通过斜坡切除肿瘤，不需要牵入。后外侧入路包括经额前入路、乙状窦后入路和远外侧入路，如类别所示，可进入位于更外侧的肿瘤。一项对238例颅底脊索瘤患者的研究评估了采用这种入路的结果，其中73.9%的患者接受了指数手术。重要的是，该研究发现39.1%的病例术中肿瘤累及硬脑膜，增加了肿瘤切除和重建的复杂性，以避免术后脑脊液泄漏。在这个系列中，只有11.8%的病例可以完全切除，54.2%的病例可以接近完全切除;先前的手术或放射治疗显著降低了作者的切除程度。与手术相关的常见并发症包括脑膜炎(8%)、脑脊液漏(3.8%)、脑梗死(2.5%)、脑积水(1.7%)和死亡(0.4%)。在过去的20年里，鼻内镜颅底入路的应用越来越广泛，特别是术后脑脊液漏的风险随着Hadad-Bassagasteguy鼻中隔瓣重建而急剧下降。一项包括37项研究和766例患者的荟萃分析表明，与现代开放入路相比，内镜入路可以提高总全切除率(61.0%对48.1%)和更少的颅神经障碍率(1.3%对24.2%)，而脑脊液漏率没有显著差异;然而，在这种复杂的鼻内镜病例中，有一个陡峭的学习曲线，通常将入路限制在专门的中心，并且这种前路并不总是为肿瘤向外侧扩展提供理想的入路。另一项评估颅底脊索瘤手术入路的荟萃分析包括55项研究和2453例患者，发现大体全切除率为33%，次全切除率为52%，尽管它没有显示颅底前路和侧路的发病率有显著差异[60]。考虑到颅底脊索瘤手术切除的复杂性，Brito da Silva等人设计了一个评分系统来预测术后结果，根据肿瘤大小、特定位置、血管受损伤、是否存在硬膜内侵犯和既往治疗情况，评分从2到25分。在一个内部验证队列中，该小组发现评分系统根据术后预后将患者分为低、中、高风险队列;虽然这种评分系统尚未在更大规模的研究中得到验证，但预测系统可能有助于告知手术决策并提供指导辅助治疗的机会。

考虑到脊索瘤生长的风险，影响活动(颈椎、胸椎和腰椎)脊柱和骶骨的脊索瘤比颅底肿瘤更典型地以整体方式切除。为了更好地对切除范围进行分类，Enneking分类系统描述了这些区域的肿瘤切除，该分类系统最初是为骶尾脊柱的肌肉骨骼肿瘤设计的，以区分肿瘤侵袭情况下的广泛切除和边缘切除。虽然首选手术切缘，但由于靠近硬脑膜、脊髓和神经根等关键解剖结构，脊柱和骶骨可能不可行。

骶骨是脊索瘤最常见的部位，占所有脊索瘤的近50%。包括骶骨切除术在内的大范围切除是公认的，肿瘤破裂与局部复发显著相关(64%的复发伴包膜破裂，28%未伴包膜破裂)。除了上述解剖上的限制外，骶尾脊索瘤的广泛切除还会受到髂血管、周围肌肉组织、腹部脏器和骶髂关节的明显限制；因此，广泛的骶脊索瘤通常需要一个多学科的外科团队，包括普外科、骨科、神经外科、血管外科和泌尿外科，通过联合前路(以建立肿瘤与正常解剖之间的平面)和后路(以完成切除)入路进入肿瘤，尽管对于有限的脊索瘤已经描述了仅后入路。切除可能需要切除神经根；牺牲骶下神经根，可能仅限于会阴部感觉的减少和性功能的改变，S2/S3的牺牲可能导致尿失禁，而S1的牺牲也可能导致足底屈曲和鞍麻的缺陷[plantar flexion and saddle anesthesia]。据报道，骶骨切除术的并发症发生率高达25%，最常见的包括伤口裂开、伤口感染和靠近肛门的脑脊液泄漏，可以通过肌皮瓣和预防性转移结肠造口术来改善。

活动脊柱脊索瘤比骶骨脊索瘤少得多;这类脊柱肿瘤的最大研究是一项多机构综述，包括13个大型脊索瘤中心，分析了166例活动脊柱脊索瘤患者，发现约50%的肿瘤发生在腰椎，78%的肿瘤跨越单个椎体水平。手术切除不适当(EI)或病灶内切除的比例为59%;这些病变更有可能发生在颈椎，跨越多个节段，与Enneking适当切除的肿瘤相比，需要辅助治疗。总体而言，局部复发率为35%，EI组的复发率(46%)高于EA组(16%)。虽然辅助放疗与较高的复发率相关，但这可能是一种选择偏倚，因为放射治疗以前与脊索瘤的控制有关，我们将在下一节详细介绍。

4.2. 放射治疗

如前所述，大体全切除是脊索瘤治疗的金标准;虽然放疗的效用尚未明确，但数据表明它确实改善了预后，特别是在骶骨和脊柱肿瘤次全切除和复发的情况下。虽然在很大程度上被认为是一种放射抵抗性疾病，但研究表明，高剂量光子和质子放疗可以改善不可切除疾病的局部控制。一项对15例骶脊索瘤患者的回顾性研究发现，尽管手术切除后患者的平均复发时间为2年，但术后立即放疗后患者的生存率有提高的趋势，这表明辅助治疗可能是有益的。考虑到病灶内切除肿瘤播散的风险，一项对脊柱和骶脊索瘤患者的回顾性研究建议采用新辅助高剂量放疗，发现新辅助放疗似乎可以改善局部控制。随后对126例脊柱和骶尾椎脊索瘤患者的研究发现，28例原发性脊索瘤患者在整体切除前接受新辅助放疗，肿瘤未复发，总体新辅助放疗倾向于改善局部肿瘤控制。

与脊柱和骶骨脊索瘤类似，放射治疗在颅底脊索瘤中的作用尚未明确，尽管回顾性分析表明，在大体全切除的情况下，特定的遗传谱可能避免辅助放射，但未经辅助放射治疗的颅底脊索瘤患者的样本量有限，通常推荐放射治疗。在进行放射治疗时，质子治疗通常更适合于颅底脊索瘤的治疗，因为在关键的局部解剖背景下，质子治疗具有有利的剂量分布。小儿脊索瘤虽然罕见，但经证实，在全切除后辅以质子束放射治疗的情况下，脊索瘤预后良好。鉴于质子治疗的不可及性，12例患者的小的病例系列试图评估高剂量分割立体定向放疗作为质子治疗的替代方案的疗效，发现2年的疾病控制效果很好，局部控制率为46.9%。一项包括130例患者的荟萃分析发现，在颅底脊索瘤患者中，单独立体定向放射外科与立体定向联合分割放疗治疗相比无劣效性。

4.3. 药物治疗

尽管在医学管理方面进行了广泛的尝试，但传统化疗在脊索瘤的控制方面一直不成功。伊立替康（Irinotecan）是唯一在2期临床试验中测试的化疗药物，在评估的15例患者中只有1例有反应。由于最近在了解其潜在遗传谱方面取得了进展，脊索瘤的更有针对性的治疗尚处于早期阶段。由于分子图谱提示了KIT通路的改变，酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼和舒尼替尼（ imatinib and sunitinib）已经进行了试验，取得了有限的成功，并且提示了一些放射影像学疾病控制，但没有明显的疾病控制变化。EGFR在脊索瘤亚群中的过表达导致了EGFR抑制剂厄洛替尼和拉帕替尼（erlotinib and lapatinib）的试验，在促进晚期脊索瘤的部分反应或疾病稳定性方面取得了中等成功。西妥昔单抗（cetuximab）是一种EGFR拮抗剂，目前正在评估其对晚期脊索瘤的疗效。多模式治疗可能是必要的;研究发现，mTOR抑制剂西罗莫司(sirolimus)与伊马替尼( imatinib)联合治疗晚期伊马替尼耐药脊索瘤具有协同作用。一个越来越多的研究领域是脊索瘤肿瘤微环境的影响，希望治疗方法能够改造患者的免疫系统以抑制肿瘤生长。其中一类药物是检查点抑制剂，如纳武单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab），这是一种单克隆抗体，可以解除对免疫反应的抑制，在全身性肿瘤中取得了显著的成功，目前正在进行脊索瘤单药和联合治疗的早期试验。尽管在细胞系和早期临床试验中都观察到成功，但脊索瘤的靶向治疗还需要进一步评估以确定其疗效，因此近年来的工作主要集中在评估各种放射治疗的手术。

5. 专家意见

虽然病理良性疾病与缓慢的增长速度，脊索瘤仍然是一个具有挑战性的管理模式。脊索瘤通常在病程晚期出现，其症状是由于包含重要神经血管结构的大病变的肿块占位效应，这可能限制手术的可及性。无论位置如何，总的全切除术无疑提供了最佳的手术结果，对于整体切除活动脊柱和骶骨，通常可以通过最初的前入路手术将肿瘤与血管结构分开，从而获得明显的好处。颅底脊索瘤不需要整体切除，但大体全切除仍然至关重要，可能需要前、后外侧联合入路来实现这一目标。因此，脊索瘤是一种技术上复杂的外科疾病，最大限度的手术切除对患者的预后至关重要。这种疾病的罕见性限制了有足够经验的机构将手术发病率降到最低。特别是，多学科手术方法需要一个经验丰富的外科团队，根据肿瘤的具体解剖结构，可能包括普通外科、神经外科、骨科、血管外科、结直肠外科、耳科和鼻科专家。小型中心可能没有资源或经验来最好地处理大的病变，转诊到三级中心可能会改善外科护理。虽然目前还没有很好的定义，但辅助放射治疗似乎提供了显著的肿瘤控制，即使是在大体全切除的情况下。高剂量放射治疗似乎对不可切除的病变提供了一定的肿瘤控制。特别是，尽管可用性有限，质子束治疗具有良好的轮廓勾画，辐射急剧下降，允许靶向接近关键结构，这是分割放射治疗不可能的。在碳离子放疗和高剂量立体定向放疗广泛应用于术后放疗之前，需要进一步的研究来证明其疗效。同样，需要进一步的研究来更好地了解特定的分子谱，这些分子谱可能不需要先前小队列中建议的术后放疗。

因此，尽管150多年来手术决策的改进和放射治疗的进步，这种“良性”疾病的预后仍然很差，与病变本身和切除本身相关的风险相关的发病率很高。在过去的二十年里，基因组分析的指数级进步促进了我们对其他疾病的分子理解，揭示了全新的医学治疗类别。作为一种罕见的疾病，尽管小分子抑制剂和免疫疗法(如检查点阻断疗法)在转化研究和早期临床试验中显示出希望，但脊索瘤的此类分析仍处于起步阶段。显然，进一步的研究是必要的，因为目前化疗的作用非常狭窄，仅限于多发性复发病变。