《Neurosurgical Review》杂志 2024 年6月25日在线发表德国Eberhard Karls University的Sophie Shih-Yüng Wang , Ahmed Rizk , Florian H Ebner ,等撰写的《囊性前庭神经鞘瘤-放射外科与显微外科比较研究的亚群分析。Cystic vestibular schwannoma - a subgroup analysis from a comparative study between radiosurgery and microsurgery》（doi: 10.1007/s10143-024-02495-w.）。
部分前庭神经鞘瘤呈囊性形态。众所周知，在手术治疗中，这些囊性VS与实性VS具有不同的风险特征。然而，目前还没有一项在囊性VS中直接比较SRS和手术的有效性的研究。
这项回顾性双中心队列研究旨在分析在双中心研究中，显微手术(SURGERY)和立体定向放射外科(SRS)对囊性VS的处理与实体VS处理的比较。囊性形态定义为在干预前MRI中出现任何大小的T2高信号和钆对比阴性囊肿。通过确定匹配的手术治疗的实体VS和SRS治疗的实体VS功能状态的亚组，进行匹配的亚组分析，然后比较干预后肿瘤体积大小。从2005年到2011年，两个研究地点共收治了N = 901例原发性VS和单发VS患者。其中6%表现为囊性形态。囊性VS的发生率随肿瘤大小而增加:Koos I级的为1.75%，Koos II级的为4.07%，Koos III级的为4.84%，Koos IV的发生率最高，为15.43%。囊性VS的分流管依赖综合征（Shunt-Dependency）[译者注：患者分流术后逐渐出现不明原因的剧烈头痛、耳鸣、视力下降、视乳头水肿等症状体征，常合并脑室裂隙状缩小、反应性颅骨增生、颅腔容积减小、小脑扁桃体下疝等]明显多于实性VS 的(p = 0.024)，且囊性VS患者的Charlson合并症指数(Charlson Comorbidity Index，CCI)[译者注：Charlson 合并症指数是1987年Charlson等提出的，指除基础疾病以外的其他器官或组织的损伤及异常，在老年患者中发生率较高。Charlson合并症指数,对患者合并症情况进行积分评价.许多研究已表明,合并症对癌症患者生存率及预后有明显影响。具体有如下：心肌梗死，充血性心力衰竭，周围性血管疾病，脑血管疾病，痴呆，慢性阻塞性肺病，结缔组织疾病，消化性溃疡疾病，糖尿病，中度到重度的慢性肾脏疾病，偏瘫，白血病，恶性淋巴瘤，实体瘤，肝脏疾病等]明显较实性VS的差(p < 0.001)。囊性VS的GTR率为87%，明显低于实性VS的96% (p = 0.037)。与实性VS相比，SRS治疗后囊性VS动态体积变化(减少和增加)的发生率明显较高(p = 0.042)。囊性VS伴SRS的肿瘤进展发生率为25%。
当比较手术治疗的囊性VS和实性VS的EOR时，GTR的肿瘤复发率为4%，显著低于STR的50% (p = 0.042)。与SRS相比，在外科手术中，囊性VS的肿瘤控制具有优势，当按高分级度进行切除术时。与实性VS相比，囊性VS的SRS治疗反应较差。然而，当囊性VS接受手术治疗时，GTR率低于整体VS和实性VS队列的。囊性VS术后相关面瘫患者数量明显增加，这与肿瘤大小增加有关，而不仅仅是其囊性形态。对囊性VS应该在专门的中心进行手术治疗。
引言
前庭神经鞘瘤(Vestibular schwannoma, VS)是起源于前庭耳蜗神经复合体的良性肿瘤，约占占据桥小脑角(cerebellopontine angle, CPA)肿瘤的90%。VS可以表现出不同的形态学特征(如大小、CPA扩展、管内扩展、血流密度等)，但VS最著名的磁共振成像(MRI)特征是囊肿的发展，在T2加权MRI上可见。囊性VS与组织松散的Antoni B组织中出现的瘤内或瘤外囊肿有关。VS囊肿被认为是由于滞留在蛛网膜组织的脑脊液反复微出血或渗透扩张，导致T2高信号和可变T1信号。尽管尚不清楚这些囊肿的确切病理生理，但其对患者治疗的直接影响已经在过去被描述和讨论过:囊性VS可以表现出更快的生长和扩张，增强瘤周粘连，术后面神经预后更差。与实体VS一致，放射外科(SRS)和显微外科手术切除(SURGERY)都是可能的治疗方式。一些研究已经证明了SRS在囊性VS中的安全性和有效性，其中一项研究甚至指出，由于囊性VS比实性VS体积缩小更明显，因此囊性VS对SRS的反应更好。然而，目前还没有一项直接的比较研究比较囊性VS中SRS和手术在的有效性。本研究旨在分析在一项双中心研究中，手术和SRS治疗VS患者与实性VS相比较的对囊性VS的处理。
方法
研究设计与患者队列
这是一项回顾性双中心队列研究。通过两位资深作者(g.h.和m.t.)的前瞻性登记来确定患者。然后回顾性地收集了2005年至2011年间涉及VS治疗的三级和专科中心的数据，以便进行长达10年的随访(FU)。由于这是一个亚组分析，部分数据之前已经发表过。
治疗方法
手术患者均经乙状窦后入路手术，术中电生理监测。患者采用半坐位或仰卧位进行手术。SRS队列中的所有VS患者均接受伽玛刀放射外科(GKR - 瑞典斯德哥尔摩Elekta AB，)，处方剂量为13 Gy，按65%等剂量线作为标准剂量，整个队列的平均Paddick适型性指数为0.81(±SD0.11)。该治疗方案保留了耳蜗，使听力保留的机会更高。
数据收集
囊性形态定义为在干预前MRI上出现任意大小的T2高、钆对比剂挣钱阴性囊肿。肿瘤大小采用Koos分级法进行分类。系统地排除先前治疗过的VS和与神经纤维瘤病相关的VS。采用House and Brackmann (H&B)和Gardner-Robertson (G&R)量表报告临床状态(H&B和G&R 1-2被认为是良好的功能预后)，通过增强磁共振造影评估无复发生存期(RFS)。肿瘤复发/进展的标准定义为钆增强MRI进行性生长(放射影像学肿瘤控制= RTC)。为排除前文所述的SRS治疗VS后的假性进展现象，SRS治疗后6个月肿瘤体积(TV)增大，术后TV稳定或TV减小的患者不被分级为VS复发/进展。TV是用一层一层的人工轮廓勾画测量的。在SRS治疗中，假性进展被定义为在SRS治疗后的头两年内肿瘤体积增加超过30%。早期复发定义为肿瘤体积增加> 30%，治疗后持续2年以上。
对于外科手术，通过术后3个月的首次钆增强MRI对切除范围(EOR)进行分类:残余增强肿瘤定义为次全切除术(STR)，而大体全切除(GTR)定义为MRI中没有增强。对三叉神经痛、耳鸣、眩晕等继发VS症状也进行回顾性收集。
统计分析
通过确定手术治疗的固体VS(肿瘤大小、年龄、性别、Charlson合并症指数(CCI)[20]和EOR最接近匹配)和SRS治疗的实质性VS(肿瘤大小、年龄、性别和CCI最接近匹配)的亚组，进行匹配亚组分析(1:1)。然后比较功能状态和干预后肿瘤体积大小。
在R Studio (Version 1.2)中使用描述性统计进行统计分析。为了比较两组的非数值参数，采用卡方检验和fisher -t检验(小样本量)。数值参数采用Welch 's双样本t检验。使用Kaplan-Meier法估计复发/无进展生存期，并使用log-rank检验比较病例和对照组。FU对于复发/无进展生存期的长度从手术干预日期到复发/进展日期或最后一次临床就诊日期计算。显著性定义为双侧1型误差的概率< 5% (p < 0.05)。如无特别说明，数据以均数±标准差(SD)表示。
结果
研究群体
从2005年到2011年，两个中心共收治了N = 901例原发性VS和单发VS患者。6%的患者在干预前MRI表现为囊性形态，94%的患者被归类为实性VS(图1)。囊性VS的手术成功率为56%，而实性VS为37% (p = 0.006)。
图1患者队列流程图
实性VS的平均年龄为54.54(±13.52)岁，囊性VS的平均年龄为54.93(±16.42)岁。囊性VS与实性VS比较，年龄差异无统计学意义(p = 0.838)。囊性VS明显更频繁地达到Koos IV级(表1)。因此，囊性VS的发生率随着肿瘤大小的增加而增加:Koos I级囊性VS的发生率的为1.75%，Koos II级的为4.07%，Koos III级的为4.84%，Koos IV级的囊性VS的发生率最高，为15.43%。分流依赖综合征，在囊性VS中明显比实性VS中更为普遍(p = 0.024)，囊性VS患者的CCI明显比实性VS的差(p < 0.001)。囊性VS的复发/进展发生率(16%)高于实性VS的(9%)，但没有统计学意义。术前三叉神经痛和眩晕作为继发性VS相关症状的发生率在囊性VS中明显高于实性VS。
表1肿瘤和患者人口统计学实体VS 。
外科和放射外科治疗
囊性VS的GTR率为87%，因此明显低于实体VS的96% (p = 0.037)(图2)。与SRS治疗的囊性VS相比，手术治疗的囊性VS明显更年轻(p < 0.001)。此外，手术组囊性VS的肿瘤大小明显较大(Koos分类)(表2)。SRS治疗的囊性VS的分流依赖综合征和复发/进展发生率更高，但在本研究队列中没有达到统计学意义(p = 0.307和p = 0.157)。当比较两种治疗时，囊性VS的发病前状态在统计学上不显著。治疗后平均肿瘤体积为4.95(±3.28)cm3，肿瘤等剂量体积为4.89(±3.19)cm3。
图2。(A)显示了囊性VS (cVS)与实体VS相比EOR的分布(B)显示了用GTR、STR和SRS治疗的cVS的复发/进展时间的kaplan - meier分析，其中GTR确保了最高的肿瘤控制率。
表2接受SRS和手术治疗的囊性VS的肿瘤和患者人口统计
功能的结果
与治疗相关副作用的总发生率为7%，囊性形态差异无统计学意义(p = 0.48)。囊性VS手术组并发症发生率为6%，实性VS手术组为15%，差异无统计学意义(p = 0.296)。囊性VS用SRS治疗的与治疗相关副作用发生率为0%，实性VS 的(SRS)则为2% (p = 1)。最常见的与SRS相关副作用是症状性脑水肿或脑积水，而与手术相关的并发症是脑脊液漏、出血、脑积水、静脉窦血栓形成、症状性气颅、脑水肿和感染(见表3)。
表3继发性VS相关症状的术前和术后情况:面部痉挛、耳鸣、三叉神经、眩晕及治疗相关副作用发生率Clavin-Dindo-Classification (CDC)分类。
图3.手术或SRS治疗的囊性VS (N = 55)和实质性VS (N = 849)面部和听力功能状态的比率。面部功能好定义为H&B1-2级，差定义为H&B3-6级。听力状态好的定义为G&R1-2级，听力状态差的定义为G&R3-5级。除非另有说明，否则数值以患者数(%)表示。显著p值(< 0.05)以粗体突出显示。
与实质性VS相比，囊性VS术后面部和听力功能相似，而手术治疗的患者干预后面部功能明显差于SRS(图3)。尽管如此，在手术治疗的VS中，囊性VS患者更常出现相关的术后面部功能。
配对比较亚组分析
为了证实/否认囊性肿瘤比实性肿瘤在手术后表现更差的假设，我们对肿瘤特征与手术后相似的实体VS (N = 31)进行了亚组分析(1:1)，因为囊性肿瘤和实体肿瘤的肿瘤大小分布有统计学差异。在对比实体VS组中，相关术后长期面瘫的发生率为23%(相比之下，手术治疗的cVS为16%)(p = 0.749)。分流依赖性综合征在匹配的实体VS组中相似，分别为6% VS 3% (p = 0.350)。
同样适用于术前和术后眩晕和听力功能的发生率:当肿瘤大小的因素被解决时，囊性VS与实性VS相比，两者的发生率均显著升高(74%;P = 0.780和58%;p = 0.611)。
在SRS治疗组中也进行了直接匹配比较亚组分析。SRS治疗的cVS长期肿瘤进展率(25%)高于相同大小的sVS(13%)，但差异无统计学意义(p = 0.461)。在该亚组分析中，SRS治疗后的头2年内体积变化模式见表4。在囊性VS中，动态体积变化(肿瘤体积减小、假性进展或体积增大)的发生率明显高于匹配的实性VS (p = 0.042)。
表4囊性VS与匹配的实性VS相比，SRS治疗后2年内不同类型体积变化的发生率。
肿瘤控制
囊性VS患者FU的平均时间为6.69(±4.44)年，整个研究队列患者FU的平均时间为6.23(±4.36)年。手术作为单一疗法能够确保囊性VS的肿瘤控制与实体VS的相当。然而，SRS治疗在囊性VS中的肿瘤控制较差，治疗失败率为25%，而SRS治疗的实体VS为10% (p = 0.014)。发病率见表5。当比较手术治疗的囊性VS的EOR时，GTR的肿瘤复发/进展率为4%，显著低于STR的50%和SRS的25% (p = 0.042;p = 0.037)，考虑肿瘤控制，GTR是最佳治疗选择(与STR和SRS相比)。
在GTR治疗的囊性VS (N = 1)中，复发时间为4.67年。经STR治疗后，平均复发时间为8.92(±2.12)年。在SRS治疗的囊性VS中，平均复发时间明显短于STR的，为5.04(±4.51)年(p < 0.001)。与SRS治疗的实体VS相比，SRS治疗的囊性VS平均肿瘤进展时间(6.37(±4.33)年)无统计学意义(p = 0.142)。实质性VS .囊性VS . SRS和手术的Kaplan - Meier分析如图4所示。
图4.(A)显示了Kaplan - Meier分析，比较了SRS治疗时cVS和实体VS的无进展生存期。(B)显示了接受手术治疗的cVS和实体VS的无复发生存率。
表5接受手术或SRS治疗的实体VS和cv的复发/进展发生率.
讨论
在本研究中，在所有治疗的孤立性原发性VS中，有6%的人表现出MR图像上的囊性特征。大多数囊性VS采用手术治疗。与实性VS相比，囊性VS的病前状态较差。通常，囊性VS比实性VS更大，并且更经常需要脑积水相关的治疗(即分流手术)。与实体瘤相比，囊性VS的术前三叉神经和眩晕相关症状的发生率明显较高，但与相同大小的实体瘤相比，SRS治疗囊性VS，在肿瘤控制(即RFS)方面不如实质性VS瘤的。将SRS和STR相比，GTR治疗确保了最高的肿瘤控制率。然而，与接受手术治疗的实质性VS相比，囊性VS的GTR率明显较低。在一般队列中，囊性VS的术后面部预后较差明显更普遍，但与相同大小的实质性VS相比，囊性形态学与较高的与治疗相关副作用率无关。
实质性VS 与囊性VS 的患者及肿瘤特征
据报道，囊性形态在VS中的发生率有相当大的差异:从11.3到48%。该队列显示，在接受治疗的原发性孤立性VS中，总致病率为6%，与Fundova等在2000年对773例VS患者进行回顾性研究时的结果相似。然而，囊肿形成的发生率随着肿瘤的大小而上升，Koos I级的发生率最低，为2%，Koos IV级 VS的发生率最高，为15.43%，这种分布可能与报道的发病率差异有关。
囊性VS患者的CCI明显高于实质性VS，这表明尽管两组患者的年龄无关，但囊性VS患者的病前状态明显较差。尽管尚不完全清楚囊肿形成的确切病理生理，但它与微出血和炎症过程有关，可以想象，这可能是患者整体健康状况或相关合并症的影响。
与实质性VS相比，囊性VS的三叉神经症状和眩晕发生率显著升高，Constanzo等在2019年也证实并讨论了这一点，他们表明囊性VS患者在视频头脉冲测试中客观表现较差（ faired objectively worse in video head impulse testing ），因此与更严重的前庭功能障碍相关。Constanzo等将这种差异归因于出血引起的局部炎症反应，这会诱发前庭神经的“神经炎”，从而使前庭-眼反射增益超出预期。然而，在我们匹配的亚组分析中，肿瘤大小被排除在方程之外作为潜在的偏倚，在眩晕、三叉神经影响、听力状况甚至面神经预后方面没有显著差异。这表明囊性VS的显著临床特征很可能是由CPA中对肿瘤体积的纯粹空间要求引起的。在囊性VS队列中，分流依赖综合征的发生率也明显更高，这在过去已经有报道。
放射外科与显微外科
接受SRS治疗的明显比接受手术治疗的囊性VS的患者年龄大，这是过去经常描述的现象。有趣的是，女性比男性更经常接受SRS治疗。然而，本研究设计不允许对所提供的VS的任何性别相关差异进行调查。然而，在过去已经描述了所提供的手术医疗的差异-尽管尚不清楚，这种现象是医疗保健提供者偏见还是患者与性别。
过去多次研究表明，在囊性VS中SRS治疗是安全的，具有较高的功能保存率。然而，在SRS治疗组中，它不能确保囊性VS与实质性VS相同的RFS(75%对90%)。在匹配的亚组分析中，当接受SRS治疗时，囊性VS中SRS治疗后肿瘤体积变化(增加、减少或假性进展)的发生率明显更高。先前关于SRS治疗囊性VS的研究已经描述了这一现象，他们描述了与实质性VS相比，大的囊性VS的肿瘤体积明显减小。
Bowden等人观察到平均随访4年，肿瘤控制率非常高，> 95%(本研究为75%)。然而，我们的数据显示，SRS治疗的囊性VS的平均复发/进展时间> 5年。当将SRS作为单一疗法治疗囊性VS时，过去的研究可能无法报告真实的复发率。2016年Frisch等报道囊性VS的肿瘤控制率为80%，平均随访5.25年，更符合我们的研究结果。这些差异表明，在讨论良性肿瘤(如VS)的RFS时，长期随访（FU）的重要性。
据我们所知，这是第一个在一个研究设计中直接比较SRS和手术治疗囊性VS的研究。值得注意的是，如果出现肿瘤复发/进展，SRS治疗后到复发/进展的平均时间明显短于STR或GTR，尽管本研究系统地排除了假性进展。因此，囊性VS的肿瘤体积增加很可能是由于瘤内囊肿的液体摄取，而不是由于增强对比的肿瘤组织增加。与实质性瘤相比，经Ki-67染色检测，囊性神经鞘瘤在组织学上与增殖减少36倍相关。这表明囊性神经鞘瘤的快速临床生长与囊肿形成过程中液体的积累有关，而不是肿瘤细胞生长速度的实际增加。
囊性VS手术的困境
据报道，相比其他实质性VS，囊性VS的手术后的预后较差，因为难以保留蛛网膜平面，肿瘤存在的富血管实质性部分，不寻常的颅神经移位，术后出血的倾向较大。因此，囊性VS呈现出治疗困境，最好在常规治疗实质性VS的专门中心治疗。
根据我们的结果，安全的最大程度切除-如果可以实现-将是迄今为止囊性VS中最好的长期肿瘤控制。然而，在本研究队列中，当接受手术治疗时，囊性形态与较低的EOR率(GTR 87%对96%)相关。2005年的一项比较研究表明，经乙状窦后入路治疗囊性VS的GR率高达92%(实质性瘤为93%)，但他们也报道42%的囊性VS患者术后1年出现面神经功能不良。值得注意的是，他们对良好面部预后的分类包括HB 3级，在我们的研究中被归类为不良面部预后。2000年，Fundova等报道了囊性VS的面神经完全丧失率明显高于实质性VS(分别为41%和27%)，两组的GTR率相似(89%和82%)[24]。
面部预后不良(一年后HB3-6级)的比率相当低，在囊性VS中的为16%，与文献中相同大小的实质性VS相当。Jian等人提出了一个实现EOR显著不同的队列，囊性VS为52%，实性VS为70%，该队列两组的面部功能结果无显著差异。总之，对囊性VS的研究得出了可比较的面神经预后，其中STR的发生率高于实质性VS，这表明EOR与面神经预后直接相关。
Piccirillo等在2009年的一项纵向分析中也报道了更为保守的手术入路的趋势，这可能掩盖了由囊性形态导致的面部功能恶化。面部功能已被证明是VS患者生活质量的主要预测指标。考虑到SRS治疗后的不良预后，我们很容易得出这样的结论，即在囊性VS中采用联合方法，如STR +囊肿切除术后再行STR，可能确保最佳的面神经预后和肿瘤控制。然而，在提出这些建议之前，必须对实质性残余肿瘤对SRS的反应进行进一步的研究。有报道称，SRS可引起微出血，因此可促进已易形成囊肿的肿瘤组织形成新的囊肿。Yang等回顾性研究表明，完全囊肿切除后的辅助SRS治疗可确保比实质性VS更高的肿瘤控制率，然而，他们的平均随访时间为4.5年，对于良性肿瘤如VS来说，随访时间可能太短。一项关于联合治疗囊性VS的前瞻性研究尚未完成。由于STR显著延长平均复发时间至8.92年，因此STR可作为老年囊性VS患者的有效选择。
本研究的局限性
尽管本研究涉及多个研究中心，但由于其回顾性设计的性质，本研究受到了限制。本研究涉及大量具有囊性肿瘤特征的患者，但患者数量及其价值必须放在统计背景中考虑。更大的患者队列甚至可以在囊性VS中进行亚组分析(例如微囊和大囊形态)。
结论
与SRS相比，当采用高EOR治疗时，囊性VS的肿瘤控制优于手术。而手术治疗囊性VS时，GTR发生率较实质性VS的低，术后相关面瘫患者的数目比一般实质性VS的高，但不高于相同大小的实质性VS。因此，相较于实质性瘤，囊性VS的形态学在(SRS和SURGERY)处理上都是一个挑战。治疗决策和患者会诊应考虑并解决VS囊性形态的不良预后因素。
