阿尔茨海默症、帕金森病和抑郁症等神经系统疾病给全球公共卫生和经济领域带来了巨大的负担，脑功能性疾病已成为全球最主要的致残和致死原因之一[1]。目前对人类大脑的探索和认知还处在初级阶段，对脑疾病仍然缺乏行之有效的预防与治疗手段。自2013年始，西方发达国家或组织陆续提出了和人类脑科学研究相关的计划或战略规划，我国也把脑科学研究列为了“事关我国未来发展的重大科技方向”，2021年我国正式发布并启动中国脑科学研究计划[2]。

脑神经调控技术是用于神经系统疾病诊断治疗的一项关键创新技术，指通过有创或无创技术将化学物质或电、磁、声、光等物理能量传递到体内特定的神经组织，调节神经元及其所连接的神经网络活动性，最终引起特定脑功能改变的技术。通过不同的刺激方式，神经调控可以引发快速的、小范围的脑神经组织功能性改变，也可以引起不间断的神经元功能改变和神经环路连接改变[3]。因此，除了作为诊断治疗神经系统疾病的有效手段，神经调控技术也是一种可以通过影响大脑活动来揭示大脑在认知和行为中因果关系、解析脑功能的重要工具。迄今为止，国内外已经开发了大量的有创或无创神经调控技术，其中大部分已被证实其临床应用价值，全球已有数十万脑功能性疾病患者从中获益。

无创神经调控新技术

由于有创神经调控技术存在颅脑手术风险较大等问题，无创神经调控技术成为脑科学领域最为重要的研究和临床应用技术。

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一种无创神经调控技术，1985年由英国谢菲尔德大学的Barker教授首次发明，并将成果发表在当年的Lancet上。

TMS技术基于法拉第电磁感应现象，由磁刺激器经线圈输出时变磁场，该时变磁场穿透头皮、颅骨及脑脊液，在颅内脑组织靶区产生感应电流，当电流强度达到或超过刺激阈值时，可以使神经细胞产生动作电位，改变兴奋性或抑制性神经元的群体活动，进而提高或降低脑皮层兴奋性。

TMS具有无创、非接触、安全性好、不良反应小、可穿透颅骨直接刺激大脑皮层和靶向性好等优点。TMS能与运动及认知训练、药物等传统临床治疗方法联合使用达到更优的治疗效果。

TMS与脑电、肌电、功能核磁共振等神经活动检测仪器结合，在脑科学研究上用于脑皮质功能区定位、大脑神经可塑性调节、脑认知与心理研究和神经元电生理信息调控等；在临床医学上用于抑郁症、脑卒中、癫痫、慢性疼痛、意识障碍和强迫症等疾病的诊断和治疗。尽管TMS可以显著改善多种神经和精神疾病的临床症状，但人们对其如何影响目标脑区神经元活动以及产生的刺激效应如何在脑内神经网络中传递所知甚少，如脑回的哪些部分、哪些细胞类型以及哪些区域的神经元优先被TMS提高兴奋性等基本问题仍有待研究。

经颅电刺激（transcranial electrical stimulation，TES）技术是目前临床上应用较为广泛的另一种无创神经刺激技术。

TES通过直接施加在受试者头部的表面电极传递电流，依据电流刺激方式分为经颅直流电刺激（transcranial direct currentstimulation，tDCS）、经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）和经颅随机噪声刺激（transcranialrandom noise stimulation，tRNS）。

tDCS通过2个或多个表面电极向头皮连续施加1～2mA的微弱直流电流，tACS在2个电极之间施加正弦电流，其中电流方向和极性根据正弦波模式交替，旨在调节大脑振荡和认知功能，并作为恢复神经系统功能失调的皮质振荡的治疗技术。

与tACS相比，tRNS具有更宽的频谱（0.1～640.0 Hz）和随机噪声分布的特征，以覆盖大脑神经元振荡的频率范围。尽管目前有关TES临床应用的研究较多，但由于TES在脑部的刺激电流分布缺乏聚焦性，其刺激作用机制有待深入研究。

随着脑功能分区越来越精细化、精准化，无创神经调控技术在用于脑认知神经机制研究和脑疾病个体化临床治疗时，对高空间分辨率脑神经靶点刺激技术的需求越来越迫切。

神经磁刺激技术由于物理作用原理和作用机制的局限性，磁刺激作用在人脑皮层磁场的聚焦性是厘米量级，人脑皮层神经元对磁刺激响应的空间分辨率在5mm以上，而且磁刺激对大脑的有效作用深度通常情况下在头皮下2～3 cm，对深部脑区难以达到有效刺激。TES对人脑神经组织更是难以形成聚焦性和深部刺激。为提高对人脑神经组织刺激的空间分辨率和刺激深度，研究人员开发出具有更高空间分辨率的新型无创神经调控技术。

经颅超声刺激（transcranialultrasound stimulation，TUS）所利用的超声波可以聚焦在皮层和深部脑目标上，空间分辨率可以达到几个立方毫米，聚焦作用深度可达到头皮下5～7 cm。目前，无创超声神经调控技术对人类、非人类灵长类动物和小动物的神经调节效果已被证实，但其神经调控作用原理和调控机制仍需要开展大量的针对人和动物的实验研究，包括其在人类大脑调控的安全限值，与脑疾病相关的大脑刺激靶区、有效调控大脑神经元可塑性的刺激参数和模式。

与TUS由单一物理场所形成的刺激方式不同，经颅磁声刺激（transcranial magneto-acoustic stimulation，TMAS）是另一种可以实现脑深部高聚焦性刺激的无创神经调控技术，该技术是由声场和磁场耦合形成的复合刺激技术，复合的含义是该刺激技术在脑神经靶区形成的是聚焦声场和基于磁声耦合效应产生的聚焦耦合电场的复合物理场刺激，其原理是生物组织内含有导电粒子，在超声波作用下产生振动，振动粒子在外加磁场中受到洛伦兹力产生耦合电场。

该技术已被证实可以改善神经元的突触可塑性和实验动物的运动与记忆能力。本实验室也从电生理和行为学等方面对比了TUS和TMAS对健康小鼠和帕金森小鼠的刺激作用，发现TMAS组在神经活动反应时间、空间学习能力和记忆能力方面都优于TUS组。

另外，还有一些无创神经调控技术通过神经环路或生物效应间接影响靶区的神经活动。

经皮迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS）通过在耳朵表皮输入电脉冲来激活迷走神经的耳支从而调节大脑生理机能，已被证实可以减少癫痫患者发作频率、改善抑郁症患者发病症状以及可增强卒中患者上肢运动功能。

经颅近红外激光刺激（transcranial photobiomodulation，tPBM）通过施加低辐射（0.01～10.00 W/cm2）红光至近红外光（600～1 300 nm）经颅骨直接照射脑组织，以达到保护神经、改善行为等目的。

tPBM可增强神经细胞线粒体活性，而脑部疾病改善与神经细胞线粒体活性密切相关，tPBM在过去20年中经由大量的动物临床前实验和人类临床试验证实其对缺血性卒中、阿尔茨海默病、帕金森症、创伤性脑损伤和抑郁症等疾病有治疗效果。

无创神经调控发展趋势

随着技术性能和刺激模式的不断提高和完善，TMS和TES等无创神经调控技术与设备为深入探究神经调控的生理基础与功能机制，不断提高神经调控疗效提供了强有力的技术支撑。而新技术的涌现，如上文提及的超声神经调控、磁声神经调控等，为市场和应用提供了更多的选择，同时也加速了技术向市场和应用的转化。

2020年，神经调控全球市场规模达到58亿美元，相比于全球市场，国内无创神经调控技术与应用仍处于初级发展阶段，还具有非常广阔的技术开发和转化应用的空间，无创性、靶向性、可逆性、持久性和可调控等需求为后续技术水平与市场规模的提升创造了空间。

从研发角度来看，在康复和认知领域，患者对于提升生活质量和功能恢复的需求日益迫切。而现有无创神经调控技术，通常将大脑视为一个静态的“黑匣子”，不考虑脑神经分布个体结构差异和大脑神经活动实时状态对调控作用的影响，导致调控效果存在较大个体差异，影响神经调控技术的实际临床应用。

因此，根据神经活动状态（如脑电信号）实时反馈调整刺激参数和与脑电信号状态同步的刺激时序，进一步提升无创神经调控技术的时间空间精准性、定位性和靶向性，为患者提供更有效的个性化治疗方法是无创神经调控技术发展的重要方向，用于实时神经调控的闭环控制方法和技术的研究成为趋势。

闭环神经调控技术的原理是从具有相对较高时间分辨率的传感器中提取神经活动信号，通过标记反映个体神经活动状态的时间点和预测模型，反馈控制刺激模式的输出。当潜在的神经功能变化并且外部刺激具有快速的反馈实时响应时，其神经功能变化潜力可以得到充分发挥。

与开环神经调控相比，实时闭环反馈更具有挑战性，因为它面对的是一个复杂的闭环神经调控系统。然而，机器学习、神经成像、神经生理学、微电子学、传感技术和无线通信的多学科技术的发展使闭环反馈实时调控等技术具有可行性及开阔应用前景。

从市场需求来看，无创神经调控技术的成本、安全性和普及度是市场转化中的挑战。

降低技术成本和推进可靠性强、易操作、小型化的神经调控技术与设备开发，有助于促进市场对无创神经调控技术的普及和推广。实现技术堆栈，即攻克从材料科学到电池技术、电子信息到数据安全等诸多技术难题，才能满足更先进神经调控技术的开发需求，实现降本增效的目标。

如可穿戴设备集成传感和监护等复杂功能，并提供小电流，为实现小型化和个性化的闭环神经调控提供技术支持等。近年来，深度学习的分析能力和计算机算力的飞速提升，为神经调控相关研究提供了丰富的数据资源，进一步提升了神经调控相关设备的可靠性和临床诊疗的有效性。

无论是技术研究还是市场推广，推进脑科学研究，将技术从实验室转化为临床实践，为患者提供更先进的医疗服务是无创神经调控发展的重要目标。跨学科多技术共同驱动，实现个性化干预是实现这一目标，也是目前发展的大势所趋。

无创神经调控在医工融合领域的多元创新与应用

无创神经调控技术的飞速发展得益于依托医工交叉融合的学科背景。医工融合是医学和工程学科的交叉领域，旨在将工程学的原理和技术应用于医学领域，推动医学科学的发展。无创神经调控技术作为神经科学与工程学的交汇点，在医工融合领域发挥重要作用，同时医工交叉的技术支撑和多方面需求也进一步促进无创神经调控技术多元化的创新与应用。

医工融合的目标之一是实现精准医学，精准医学要求神经调控从适用于所有人的单一范式转化为根据大脑反馈的差异构成个性化的调控方案。精准医学背景下的个体化实现基于皮质兴奋性、生物物理建模等可以准确识别大脑结构与功能的特征参数的获得，如静息态神经影像学（如磁共振成像）和电生理学（如脑电图）数据。进一步开发并提供检测神经信号的工具，推进个体化神经信息与调控技术的结合，在揭示病理机制的同时，能够有效提高治疗靶向性和精准性，更好地满足患者的个性化需求。

医工融合需要大量的神经信息来支持研究和临床应用。无创神经调控技术不仅可以进行神经调控，还可以通过电生理、脑影像等技术采集详细的神经信息，结合大数据分析和人工智能，为医工融合研究提供丰富的数据资源，有助于更全面、深入地了解神经系统的功能和结构。

在康复工程中，无创神经调控技术为神经康复提供了新的途径。结合工程学的原理，实现了智能康复设备的设计促进神经功能的康复，提高患者的生活质量。脑-机接口技术作为康复工程中“超能力”的存在，也在不断地创新发展过程中。它可通过采集人脑的电信号直接完成对输出设备的操控，实现功能障碍者与外界的交流，结合神经调控技术，进一步改善功能障碍患者的功能恢复和生存质量。

在医工融合领域，无创神经调控技术多元化的创新发展满足了生物医学工程的多方面需求，推动了医学科学的前沿。未来，随着技术不断创新和全球无创神经调控市场的深入发展，无创神经调控将继续发挥重要的作用，带来更多的创新应用机会。

来源：脑机接口社区