《Journal of Clinical Medicine》杂志. 2024 年5月 23日在线发表美国University of Miami Miller School of Medicine的Ava M King , Jaimee N Cooper , Karina Oganezova , 等撰写的《前庭神经鞘瘤和耳鸣:显微手术与伽玛刀放射外科的系统综述。Vestibular Schwannoma and Tinnitus: A Systematic Review of Microsurgery Compared to Gamma Knife Radiosurgery》（doi: 10.3390/jcm13113065.）。
背景:
前庭神经鞘瘤是一种由肿瘤雪旺细胞形成的第八颅神经良性肿瘤。虽然VS会引起各种各样的症状，耳鸣是患者最痛苦的症状之一，可以极大地影响生活质量。本系统综述的目的是全面检查和比较接受VS治疗的患者与耳鸣相关的结果，具体而言，它评估了使用传统手术切除和伽玛刀放射外科(GKS)等各种手术方法切除VS后患者的耳鸣经历。本文从治疗后耳鸣的严重程度、症状缓解的持续时间、患者的生活质量、VS治疗后耳鸣的新发以及是否存在潜在的并发症或副作用等方面进行分析，详细分析VS治疗对耳鸣预后的影响。
前庭神经鞘瘤(VSs)，也称为听神经瘤，是起源于CN VIII(前庭耳蜗神经)的雪旺细胞良性肿瘤，通常为CN VIII的前庭分支(图1)。2020年，VS的患病率为每10万人年3至5.2人，在过去20年中有所增加。尽管这些肿瘤是良性的，但随着它们的生长，可能会随着时间的推移影响患者，引起耳鸣、单侧感音神经性听力损失、前庭症状或颅神经障碍，如CN VII(面神经)麻痹。高达95%的VSs是单侧的、散发性的，发生在生命的第5至第70年，尽管这种情况也可能出现在神经纤维瘤病2型(NF2)患者中，这些患者的VSs通常是双侧的。VS的症状可能令人痛苦，并可能与抑郁、焦虑等其他症状相关。VSs通常使用Koos分级系统进行分类，该系统使用I到IV号。增加肿瘤评分有助于手术计划以及评估术后并发症。虽然观察可能适用于某些VS病例的治疗，但对于出现令人烦恼的症状或肿瘤体积增大的患者，及时治疗是标准的医疗方法，以减轻任何症状，并防止肿瘤生长对附近结构的进一步损害。
图1。前庭神经鞘瘤(VS)示意图。第八颅神经(前庭耳蜗神经)的两个部分与VS的表示一起被突出显示。
VS的治疗方式包括手术切除和放射外科(如伽玛刀放射外科)。尽管仍然缺乏关于最佳方法的经验数据，GKS用于VS在过去十年中得到了推广。手术治疗VS是一种安全的手术，死亡率低(0.38%)，并发症发生率低(5.3%)。GKS也被证明是安全有效的，在97.1%的患者中具有肿瘤控制，并发症发生率极低。手术切除时，入路会影响可能出现的并发症;VS切除术有三种入路，经迷路(TL)、中颅窝(MF)和乙状窦后(RS)[入路。由于内耳结构的闭塞，TL入路导致完全听力丧失，但通常允许完全切除肿块，减少面神经损伤的机会。虽然第八颅神经通常被完全切除，但当采用TL入路时，并不能保证完全消除耳鸣。MF入路可获得最佳的听力保护，但需要颞叶回缩，可能仅用于较小的肿瘤，并且在不利位置留下肿瘤再生长的可能性。RS入路具有保留听力的潜力，可用于任何大小的肿瘤。Chang等回顾性研究了GKS治疗VS大肿瘤(> 8cc)的结果。虽然66.7%的患者获得了积极的结果，但观察到一些患者出现了新的术后问题，包括三叉神经功能障碍、脑积水、步态不平衡和不稳定以及感觉知觉下降。这些管理方案的复杂性已经得到了很好的研究;然而，专门与耳鸣相关的文献比较有限。
耳鸣通常被描述为持续的铃声或嗡嗡声。主观性耳鸣（ Subjective tinnitus）是本研究的重点，它是在没有任何外部感觉刺激的情况下发生的幻音(耳鸣可由口面、凝视和体感刺激引起(as tinnitus can be evoked by orofacial, gaze, and somatosensory stimulation)，可能是短暂的，也可能是持续的。客观性耳鸣(Objective tinnitus )是一种别人能听到的声音。患者经常发现它分散注意力和破坏性，特别是因为耳鸣的治疗往往无效。对于VS, 63-75%的手术切除患者可能存在耳鸣。尚未完全阐明VS耳鸣的病理生理机制，关于其起源的理论很多。VS的耳鸣可能是由于前庭耳蜗神经受压、耳蜗缺血或内耳(耳蜗)与大脑听觉中枢之间的神经系统的其他功能障碍。在耳鸣过程的后期，它可能集中，这意味着病理发生在大脑中;当这种情况发生时，我们治疗耳鸣本身的能力有限，治疗转向认知疗法和听力学管理，如声音疗法，以减少耳鸣引起的痛苦。虽然VSs是耳鸣的潜在原因，但还有许多其他可能的病因，例如长期暴露于大声噪音，梅尼埃氏病，耳毒性药物、衰老、代谢紊乱和特发性病因[Meniere’s disease, ototoxic medications, aging, metabolic disorders, and idiopathic etiologies]。
这篇系统综述文章的主要目的是评估VS切除术或GKS对耳鸣结局的影响。通过对传统手术切除方法和GKS的全面回顾，本综述旨在强调VS切除后耳鸣的疗效和患者经历的差异。这篇系统综述的目的是对VS管理的知识体系做出重大贡献，特别是与耳鸣结果有关的知识体系，并促进医疗保健专业人员和考虑手术治疗VS的患者的决策过程。
方法:
按照PRISMA指南，从PubMed、Science Direct、Scopus和EMBASE中纳入文章。使用ROBINS-I工具进行质量评估和偏倚风险分析。
检索策略
该系统评价的方案是预先制定的，并在PROSPERO数据库中注册(注册号:CRD42023439127)。检索在PubMed、Science Direct、Scopus和EMBASE数据库中执行。使用以下术语进行搜索:“前庭神经鞘瘤治疗和耳鸣”;前庭神经鞘瘤与听力损失;前庭神经鞘瘤与听力损失和耳鸣;前庭神经鞘瘤与手术切除;前庭神经鞘瘤及手术切除与耳鸣;前庭神经鞘瘤与伽玛刀放射外科;前庭神经鞘瘤、伽玛刀放射治疗和耳鸣（ “vestibular schwannoma treatment AND tinnitus”; “vestibular schwannoma AND hearing loss”; “vestibular schwannoma and hearing loss and tinnitus”; “vestibular schwannoma AND surgical resection”; “vestibular schwannoma AND surgical resection AND tinnitus”; “vestibular schwannoma AND gamma knife radiosurgery”; “vestibular schwannoma AND gamma knife radiosurgery AND tinnitus”.）。
研究选择
所有相关的检索结果，包括标题、摘要和全文，都由两位研究者独立审查。通过与参与研究的其他研究人员的讨论，解决了关于纳入和排除的分歧。排除标准包括荟萃分析、摘要、综述文章、社论以及与本研究主题无关的结果。非英语研究和动物研究也被排除在外。为了关注近期文献，2016年之前的文章被排除在外。文章首先审查摘要，然后全文，如果认为相关的VS和耳鸣。
数据提取
两位研究者(A.K.， J.C.)独立审查了纳入的文章。收集的信息包括:研究类型、人群、比较/研究、手术入路、术前和术后耳鸣以及结果/结论。在初始数据提取后，每个研究者收集其他VS症状或手术结果的附加信息。显微手术组和GKS组的耳鸣结果也进行了分析。
质量评估
使用ROBINS-I (Risk of Bias In non -random Studies-of Interventions)工具评估偏倚风险[27,28]。ROBINS-I评估了七个可能产生偏倚的领域(混淆、参与者的选择、干预措施的分类、与预期干预措施的偏差、缺失数据、结果测量和报告结果的选择)。ROBINS-I工具的指南被用于制定特定领域和总体的偏见判断[28]。该研究由一名研究者完成，并由另一名研究者进行评估。任何分歧都与其他研究人员进行了讨论。根据研究类型使用适当的检查表。该评估由两位审稿人(J.C.， A.K.)独立完成，差异通过与资深作者讨论并达成共识来解决。
结果:
虽然VS相关性耳鸣在切除术后的强度和持续时间上是可变的，但患者的耳鸣负荷有减少的趋势。无论采用何种手术方式或GKS治疗，在研究队列中都有持续或恶化的耳鸣病例。
研究选择
利用各数据库的检索词，共提取论文3629篇。除去重复的文件后，还剩下2648份。根据排除标准，这个数字被缩小到173个。经过全文审查，我们选择了10篇与本研究相关的论文(图2)。表1是所有纳入研究的摘要。
图2。PRISMA图表详细说明了检索结果的包含和排除过程。
表1。纳入研究的摘要。
纳入研究的质量评估
使用ROBINS-I工具进行偏倚风险(RoB)分析。图3显示了对纳入研究进行的偏倚风险评估。
图3。利用ROBINS-I工具进行偏倚风险分析。
手术切除
Zhang等人对237例VS术前耳鸣患者和90例无耳鸣患者进行了研究。经迷路入路(TL)和乙状窦后入路(RS)。最初，72.5%的患者术前有耳鸣，27.5%的患者没有耳鸣。在以耳鸣开始的患者中，44.7%术后改善，35.9%无变化，19.4%耳鸣恶化。术前无耳鸣者，术后出现耳鸣者占22.2%。虽然人口统计学，年龄，性别和肿瘤大小与耳鸣结局无关，但与RS相比，TL方法在耳鸣改善方面具有统计学意义，分别为48.4%对37.2%，耳鸣恶化分别为15.1%对28.2%。在术前无耳鸣的手术入路患者中也有同样的结果;TL入路和RS入路的新发耳鸣分别为15.9%和37.0%。这项研究是回顾性的，本质上存在偏见。这主要是由于患者在手术后1到9年的任何时间被询问他们的术后耳鸣，在以前没有记录的情况下。
Trakolis等研究了46例自发性VSs患者，这些患者接受手术治疗，术后耳鸣持续或停止。术前，57%的患者有耳鸣，术前耳鸣患者中22%的患者术后持续耳鸣，62%的患者术后耳鸣停止。总体而言，26%的患者术后出现耳鸣。持续性耳鸣定义为术后耳鸣持续至少3个月。他们特别感兴趣的是通过基于表面的形态测量来测量这些队列中大脑的变化。持续性耳鸣≥3个月者，对侧梭状回、对侧颞中回、对侧额内侧回、同侧上丘、同侧和对侧尾状核灰质增加。他们得出结论，手术后耳鸣持续(≥3个月)可能是由于中心化，这反映在形态学结果中。
Kitamura等分析了71例接受VS切除术的患者。在71名参与者中，63.3%的患者不需要治疗耳鸣，36.6%的患者至少有一次耳鸣窘迫发作，耳鸣障碍指数(THI) > 18。术前THI平均评分15.8分，评分范围0 - 62分。术后THI评分平均为10.1分，范围0 - 50分，平均术后34.7个月。耳鸣结果也通过手术入路进行分析:迷路后入路(RL)、中颅窝入路(MF)或迷路经入路(TL)。RL平均THI为7.9,MF平均THI为12.9,TL平均THI为10.7;然而，这些差异没有统计学意义，但趋势是MF的耳鸣结果更差。对于耳鸣的治疗，首先给予教材;如果没有看到改善，则提供进一步干预。仅接受教材治疗的17例患者最差THI评分中位数为33.9分，最新THI评分中位数为22.8分，差异有统计学意义。在接受进一步耳鸣干预的9例患者中，2例接受SSRIs治疗，其余7例单独给予助听器(HA)。对于SSRI组，他们都有明显的焦虑和抑郁，原始THI平均得分为42分，改善的中位数得分为5分。对于接受HA的患者，HA前中位评分为28.9，术后中位评分为9.7。接受SSRIs治疗的患者的结果还有待进一步研究，因为两名患者不足以得出其效用的结论。
West等人通过THI分析了22例随后接受同侧人工耳蜗(CI)的VS患者的耳鸣负荷。17例患者术前和术后THI均可获得;2例患者仅有术后评分，1例患者术前重度耳鸣有定性报告。17例患者接受了人工耳蜗植入，77%的患者耳鸣负荷减轻，18%没有变化，6%耳鸣恶化。植入前THI评分平均为18分，术后THI评分平均为10分。他们的结论表明，大多数在VS切除术后接受CI的患者THI下降。THI中改善最大的区域是功能性区域，其次是灾难性区域。
Cao等分析了401例接受TL或RS切除的VS患者。67.4%的队列患者术前有耳鸣。他们发现手术方式和耳鸣结果之间没有显著的联系;然而，女性性别和肿瘤大小>15 mm被发现是耳鸣预后良好的独立因素。这与先前的研究一致，研究表明VS患者存在性别差异。
Lin等人专门研究了单侧VS患者的耳鸣结局。为了进行功能层次分析，我们将32例VS患者与对照组进行MR成像比较。在纳入的患者中，VSs通过乙状窦后入路切除治疗。对于耳鸣的评估，研究人员采用THI和视觉模拟量表(VAS)。32名参与者中有18人患有耳鸣。耳鸣的存在与性别、年龄、侧耳、术前听力无统计学意义。研究人员发现，只有一名参与者在手术切除后耳鸣完全消失，五名患者耳鸣有所改善。部分患者耳鸣加重，部分术前无耳鸣的患者术后出现耳鸣。没有任何因素，如人口统计学或肿瘤特征，被发现与术后耳鸣的变化有统计学意义。研究人员还通过rs-fMRI研究了全局梯度及其与这些患者耳鸣的可能关系。全局梯度是研究大脑的一个组织系统;它们是指大脑在不同条件下的功能和组织差异。多个梯度距离与耳鸣的关系有统计学意义。例如，RH_DorsAtten_post_24梯度与前庭系统有关，干扰可能有助于VSs患者的耳鸣保留。具体来说，研究人员发现，在大脑的中央后回区域，功能梯度的变化可能与VS患者的耳鸣有关。本研究的局限性是样本量小。此外，与与会者进行更多的后续活动也会有所帮助。
Zipfel等研究了28例年龄小于21岁的VS患者(16±3.3岁)乙状窦后切除术后的预后。看看这项研究的耳鸣结果，我们看到39.3%的研究参与者术前有耳鸣。这一数字在术后下降到10.7%。研究人员认为，在儿童人群中切除散发性VS是一种合适的治疗选择。与许多研究一样，其中一个限制是样本量很小，只有28名参与者。应该在儿科领域就这一主题进行更多的研究，以获得更多关于这一人群结果的确凿证据。
伽玛刀放射外科
Turek等对94例内听道内VSs患者进行了一项前瞻性队列研究，研究放射外科治疗(伽玛刀立体定向放疗(GKS))后患者的预后状况。在接受治疗后，每位患者计划在12个月后进行随访MRI检查。然而，由于头痛和耳鸣症状加剧，16名患者接受了随访MRI检查。有趣的是，这些患者中有10/16被标记为假性进展，这被归类为术后早期MRI上VS肿瘤体积增加，随后在随访MRI上体积减小。研究人员发现，GKS治疗后耳鸣负荷总体下降。共有62名患者在GKS之前经历过耳鸣，57名患者在研究结束时继续经历耳鸣。GKS治疗后出现耳鸣状态的患者数量的减少在研究中没有达到统计学意义。本研究的重点是肿瘤特征、听力和面神经保存，并简要讨论耳鸣的预后。
在Bin-Alamer等人的一项研究中，作者研究了NF2患者接受立体定向放射手术切除VSs后的患者预后。VS常见于NF2患者。本文的具体目的是研究结果，包括肿瘤控制，听力保护，免于额外治疗，以及立体定向放射外科治疗后肿瘤的发展或转化。研究中121例患者出现耳鸣。治疗后，103名患者的耳鸣没有改善。在18例耳鸣改变的患者中，只有6例耳鸣改善，其余12例耳鸣恶化。关于耳鸣，本研究的一个局限性是它没有进一步描述耳鸣的结果。有关每篇文章的概述，请参见表1。
讨论
伽玛刀与外科切除的利弊
第一次手术切除VS是在20世纪初。随着手术技术的进步，所使用的方法也随着更精确的成像和新工具的创造而发展。直到20世纪90年代，开放手术技术一直是标准，GKS作为VS的一种治疗方式被引入，并在某些患者群体中得到普及。许多研究已经评估了GKS VS手术切除作为治疗VS的技术]。这些论文大多关注听力保护或面神经功能结果，而不是耳鸣。例如，Han等比较了显微外科手术(MS)与GKS的26年预后。他们发现GKS对术前患有AAO-HNS A级听力损失且身体状况较差的老年患者更好。先前有研究调查了从GKS中获益最多的患者群体，其中包括老年人、肿瘤大小较小的患者或先前切除并再生长或不完全切除的患者。体格良好、术前听力可接受的年轻患者应考虑MS，因为长期听力保留的机会较高。Sun等在另一项研究中对行GKS的VS患者进行了回顾性研究，发现肿瘤较大的患者听力保存较低。Park等的另一项研究在经迷路显微手术(TLM) VS GKS中观察了耳鸣。研究人员发现，通过THI评分评估，TLM后耳鸣的改善率高于GKS后(p = 0.016)。在GKS组中，耳鸣恶化(p < 0.001)，这也是基于THI评分和VAS观察到的。观察平均THI评分，TLM组术后THI评分显著降低(p = 0.006)。另一方面，GKS组术后THI平均评分升高(p < 0.001)。研究者在本研究中发现TLM联合前庭耳蜗神经切除术可以帮助降低耳鸣水平[48]。另一方面，Baguley等人发现经迷路切除入路既不会使耳鸣恶化也不会使耳鸣好转[49]。Boari等人对VS患者GKS后的结果有有趣的发现。值得注意的是，在每天使用手机≥2小时的患者中，GKS治疗后耳鸣的可能性更大(p = 0.036)。此外，在内听道内，IAC内VS的长度预测GKS治疗后耳鸣的发生(p = 0.047)和持续(p = 0.029)。在听力方面，他们发现55岁及以上的患者在GKS治疗后失去可用听力的几率更高(p = 0.014)[14]。关于MS和GKS入路的科学证据在患者群体和肿瘤特征方面是不同的，每种技术都是最佳的，需要对手术入路进行直接比较。患者年龄和肿瘤大小是影响手术切除和GKS选择的主要临床因素。在本研究中，显微手术或GKS治疗前后耳鸣患者的百分比相似，并且似乎不影响这两种方式之间的临床决策。West等是唯一将人工耳蜗植入纳入其研究的作者。CI似乎减轻了该队列的耳鸣负荷;然而，需要进一步研究CIs在VS治疗中的作用才能得出结论。患者的偏好在决定治疗过程中起着巨大的作用，应与患者的其他健康因素和肿瘤特征一起考虑。GKS和MS都被广泛用于治疗VSs。关于耳鸣的结果，两种方法之间没有明显的差异。
自发性神经鞘瘤NF2
VSs通常是自发的，发病率超过1 / 500，通常是单侧的。NF2是一种与双侧VSs以及其他不同部位肿瘤(神经鞘瘤、室管膜瘤、脑膜瘤)相关的遗传性疾病，患病率约为六万分之一。NF2患者通常在诊断时接受VS筛查，从而使诊断更早，肿瘤大小更小，治疗过程更积极。耳鸣是两种类型VS患者的常见症状。高达75%的散发性VS患者和80%的NF2相关VS患者有耳鸣。在一项回顾性研究中，Naros等人发现，在他们的散发性和单侧VS患者队列中，大多数患者(61.8%)在手术治疗前出现耳鸣。
有趣的是，他们发现术前听力正常的患者患术后耳鸣的风险高于术前耳聋的患者。另外，Tosi等人研究了接受放射外科切除VS的NF2患者。正如在NF2相关VS中所看到的，NF2患者也可能以耳鸣作为初始症状，尽管由于监测增加和早期发现，耳鸣可能不太常见。由于肿瘤行为的差异，包括其位置(在IAC和CPA中)、外观(在NF2中为小叶)以及对局部结构的粘附性，散发性和NF2相关的VSs经常被分开研究。在NF2相关的VSs中，肿瘤通常具有较高的增殖性指数，并且根据NF2突变的不同具有不同的特征。
年龄
另一个在耳鸣研究中需要考虑的潜在重要因素是患者在诊断和治疗时的年龄。关于年龄对耳鸣负担的影响或相关性尚无共识;有研究发现年龄与术前或术后耳鸣负荷无关，而另一些研究发现VS患者耳鸣强度与年龄呈正相关。
局限性
本系统综述包括回顾性研究，这些研究有其固有的局限性。耳鸣是一个难以评估的实体，因为许多测试依赖于耳鸣负荷的主观叙述。此外，一些纳入的研究还依赖于对耳鸣负担的回顾性评估，这引入了回忆偏倚。本研究的另一个局限性是满足GKS患者耳鸣结局的所有纳入和排除标准的论文数量较少，导致对结果进行综合分析的数据不足。在涉及手术结果的研究中，报告并发症或负面结果的研究往往代表性不足。直接相关研究的缺乏强调了该领域需要更多的重点研究，以更好地了解通过显微手术和GKS切除VS对耳鸣结局的影响。
此外，关于外科入路与伽玛刀外科(GKS)的证据是高度异质性的，特别是在患者群体和肿瘤大小方面，使所纳入研究之间的任何直接比较复杂化。患者人口统计学的多样性，如年龄、潜在健康状况和肿瘤特征(包括大小、位置和类型)，导致观察到的结果存在显著差异。这种可变性使得对手术入路和GKS的耳鸣结果得出明确的结论具有挑战性。因此，在严格控制混杂变量的同时，系统地比较这些模式的全面研究是必不可少的。从这些研究中获得的信息将帮助我们了解治疗方式本身的效果，更清楚地了解它们的相对收益和风险，最终指导更好的临床决策。
结论:
本系统综述的结果突出了VS切除术与耳鸣预后之间的复杂关系。这些发现强调了个体化患者咨询和定制治疗方法在管理VS相关性耳鸣的必要性。本系统综述的发现可能有助于指导临床医生做出更明智和个性化的医疗保健决策。必须完成进一步的研究以填补当前文献中的空白。
我们的研究发现了文献中关于VS患者耳鸣结局的重大空白，强调需要对这一问题进行更彻底的检查。我们发现研究报告耳鸣结果的差异很大，因此很难进行全面的统计分析。例如，一些研究使用术前和术后THI评分来测量耳鸣;其他人则将其归类为改善或恶化，有些人只注意到手术后耳鸣的存在，而没有详细说明任何质的变化。
我们的研究结果表明，耳鸣本身不应该决定VS的治疗选择，了解这些不同的耳鸣结果对于有效地管理患者的期望和改进治疗方法至关重要。本研究通过对耳鸣相关手术和GKS结果的整理和分析，为完善VS治疗的临床决策，无论是通过手术切除还是GKS，迈出了初步的一步。
在这一领域的持续研究对于提高我们的知识和改善VS和耳鸣患者的治疗效果至关重要。未来的研究应该集中在大的、定义明确的患者群体上，并使用统一的报告方法来进行有意义的统计分析。此外，研究选择观察等待的患者可以深入了解耳鸣的自然进展，并有助于完善包括显微手术和/或GKS在内的治疗策略。未来研究的潜力超越了科学发现;它还有望改善VS相关耳鸣患者的生活质量。
