《Life (Basel)》杂志. 2024年5月 23日在线发表韩国University of Ulsan College of Medicine的Hyun-Jeong Cho  , Jong-Min Lee , Sung-Ho Park ,等撰写的《放射外科治疗良性脑膜瘤的疗效和耐受性:单中心剂量比较研究。The Efficacy and Tolerability of Radiosurgery in Treating Benign Meningiomas: A Dose Comparison Study from a Single-Center Analysis》（doi: 10.3390/life14060664.）。

本回顾性研究旨在评估放射剂量对立体定向放射外科(SRS)治疗良性脑膜瘤结果的影响，并确定平衡肿瘤控制和与治疗相关毒性的最佳剂量策略。

回顾2014年至2022年间治疗的147例患者164个病变的临床资料。主要结局包括无进展生存期(PFS)、局部控制率(LCR)和辐射致毒性，次要结局关注两个剂量组(≥14 Gy和<14 Gy)的LCR和辐射致瘤周水肿(PTE)。结果显示，中位随访时间为47个月，1年、2年和5年PFS分别为99.3%、96.7%和93.8%，总LCR为95.1%。24.5%的患者出现辐射毒性，主要表现为有轻微症状。值得注意的是，两剂量组间LCR无显著差异(p = 0.628)，而2组(<14 Gy)的PTE显著降低(p = 0.039)。

本研究得出结论，辐射剂量< 14 Gy的SRS治疗具有相当的肿瘤控制效果，且毒性降低，建议考虑该剂量以达到治疗疗效和安全性之间的平衡。

1. 引言

脑膜瘤是一种原发性颅内肿瘤，起源于包裹大脑和脊髓的脑膜，主要表现为良性肿瘤，只有少数表现出恶性特征。目前，它们占所有原发性颅内肿瘤的40.8%。手术切除仍然是症状性或增殖性脑膜瘤的主要治疗方式;然而，立体定向放射外科(SRS)已成为低级别脑膜瘤的有效辅助或替代干预手段。这对于靠近关键解剖结构的肿瘤、复发性病变或切除或全身麻醉给患者带来高风险的病例尤为重要。

大量研究证实了SRS治疗在短期和长期内实现肿瘤控制和保持神经功能方面的有效性。Marchetti等对国际立体定向放射外科学会(International Stereotactic Radiosurgery Society)的研究结果进行了一项全面的系统综述，结果显示，在12-15 Gy的处方剂量下，单次SRS治疗脑膜瘤的疗效显著。结果显示，10年局部控制率(LCR)为71-100%，无进展生存率(PFS)为55-97%。进一步的调查证实了这些发现，表明LCR为87-100%，特别是当给量在12-16 Gy范围内时。值得注意的是，在WHO1级脑膜瘤中一直观察到10年LCR > 90%。

SRS广泛用于脑膜瘤的治疗;然而，关于最佳辐射剂量、对病变控制的持久影响以及辐射诱发并发症的可能性仍然存在一定程度的不确定性。缺乏普遍接受的剂量选择指南，迫使从业者依赖于经验数据和机构经验的合并。因此，有必要不断完善我们对脑膜瘤最合理的放射剂量的理解，需要在有效的肿瘤控制和减轻与治疗相关的不良反应之间取得微妙的平衡。

在我们的机构，治疗模式经历了革命性的演变。先前，我们对接受SRS治疗的脑膜瘤患者给予相对较高的≥14 Gy剂量。然而，根据我们积累的经验和越来越多的证据，已经发生了战略上的有意转变，导致最近将平均处方剂量减少到<14 Gy。本研究旨在全面检查放射外科治疗脑膜瘤的临床结果和相关毒性。本研究通过对两组接受不同辐射剂量的患者进行比较分析，研究了LCR和辐射诱导的肿瘤周围水肿(PTE)等参数。总体目标是提供当代最佳辐射剂量的见解，从而为知情的临床决策提供有价值的观点。

2. 材料与方法

本回顾性研究全面检查了接受SRS治疗的良性脑膜瘤患者的医疗记录和放射影像学报告。诊断包括组织病理学结果，通过开颅切除或识别与良性脑膜瘤一致的特征性影像学特征，由神经外科医生和神经放射影像学专家基于磁共振成像(MRI)观察达成共识。2014年3月至2022年12月，我们在我们的机构使用TrueBeam放射外科治疗了162名脑膜瘤患者。纳入标准为良性脑膜瘤诊断并接受单次SRS治疗，作为主要干预措施或辅助措施。对相同病变进行了分次或多次放射外科治疗的个体被排除在外。由于无法获得治疗结果数据，失去随访的患者也被排除在外。

预处理获得高分辨率T1加权MRI，层厚为1mm，钆剂增强，用于治疗计划。此外，使用兼容的基准定位器将患者固定在热塑性面罩中，进行对比度增强计算机断层扫描(CT)扫描，层厚为1.5 mm。整合MRI和CT图像，随后使用iPlan RT Image version 4.1和iPlan RT Dose version 4.5计划软件(德国Feldkirchen，Brainlab, )在MR图像上对目标和所有危及器官进行描绘。通常情况下，病变受到85-90%等剂量线。所有患者均采用静梁或动态共形弧线(3 - 5个龙门位置)进行单等中心治疗。总剂量是根据目标病理、病变大小、既往治疗和与关键结构的接近程度来确定的。处方剂量通过瓦里安TrueBeam STx直线加速器(Varian Medical Systems, Palo Alto, CA, USA)以单次分割递送给每位患者。术后6个月进行临床检查和影像学随访，每年进行一次评估。

研究变量包括年龄、性别、脑膜瘤位置、既往切除史、组织学亚型、初始靶体积和各种辐照参数，包括处方剂量、适形性指数(CI)和覆盖范围。所有入组患者的主要结局指标为LCR、PFS和辐射毒性。第二次分析比较了两组之间的LCR和PTE，这两组是根据处方剂量进行分层的:≥14 Gy(组1)和<14 Gy(组2)。局部肿瘤控制的时间定义为从初始放射手术到随访图像发现不受控制或复发病变的时间。LCR根据神经肿瘤学工作组的反应评估标准分类为(1)完全缓解(CR)，表示目标病变完全消失;(2)部分缓解(PR)，表示最大垂直直径的总和相对于基线减少≥50%;(3)轻微缓解(MR)，表示减少25%至50%，包括25%;(4)疾病稳定(SD)，表示不符合其他分类的病例。例如，相对于最低点面积减少<25%但增加<25%，以及(5)疾病进展(PD)，包括病变面积增加> 25%。根据不良事件通用术语标准(CTCAE) 5.0版对辐射毒性进行评估和分类。

本研究遵循《加强流行病学观察性研究报告》的指导原则。所有数据采集和分析程序均由机构伦理审查委员会(IRB编号:#2023-10-016)批准，并且无需书面知情同意。

所有统计分析使用SPSS version 20 (IBM, Armonk, NY, USA)进行。使用Kaplan-Meier方法计算LCR、PFS和自初始治疗之日起的辐射诱导毒性评估来评估主要结局指标。二级分析两组间LCR和PTE的显著性比较采用log-rank检验。使用t检验分析连续变量，而使用卡方检验和Fisher精确检验检查分类变量。采用Cox比例风险法确定LCR和PTE的预测因子，将单因素分析中p值< 0.05的因素纳入多因素分析。p < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 人口统计资料

2014年3月至2022年12月，162例患者在我院接受对190个脑膜瘤的SRS治疗。本研究共纳入147例患者，共164个病灶，排除了15例患者，共26个病灶，其中8例接受分割SRS患者中有8个脑膜瘤，7例失访患者中有7个脑膜瘤，11例为反复治疗的脑膜瘤。

队列平均年龄61岁(37 - 79岁)，其中男性35人(23.8%)，女性112人(76.2%)。大多数患者(55.1%)无症状，其余患者表现出多种症状，包括头痛、头晕、视觉障碍、恶心、运动无力、听力下降、面部疼痛、面瘫、震颤和癫痫发作。客观观察到13例(8.8%)患者出现偏瘫、感觉不良、视力障碍和颅神经障碍等神经学表现。122例患者的诊断方式包括MRI，而有开颅切除术史的25例患者(17%)接受了组织病理学证实。病变分布为颅底脑膜瘤60例(36.6%)，非颅底脑膜瘤104例(63.4%)。中位随访时间为47个月(范围:12-122个月)。表1给出了患者临床特征的详细概述。

表1。良性脑膜瘤患者的临床特点。

3.2. 肿瘤控制

单次SRS的平均靶体积为4.49 cm3(范围:0.33-13.9 cm3)，中位剂量为14 Gy(范围:12-16 Gy)。平均覆盖率为99.32%(范围:90-100%)，平均CI为1.80(范围:1-4.62)。剂量参数显示，最大剂量为16.3 Gy(范围:14.2-23.6 Gy)，最小剂量为12.3 Gy(范围:5.8-15.2 Gy)，平均剂量为15.5 Gy(范围:12.8-19.2 Gy)。两组在靶体积、病灶位置分布、治疗参数等方面均无显著差异，除放射剂量外，详见表2。

表2。治疗参数按亚组划分。

随访期间，8例患者(5.4%)出现进展。值得注意的是，如图1中的Kaplan-Meier曲线所示，1年、2年和5年PFS率分别为99.3%、96.7%和93.8%。在8例复发性脑膜瘤患者中，3例行开颅切除术，5例行重复SRS, 1例因脑膜上皮性脑膜瘤而行重复SRS的患者表现为恶性进展为不典型脑膜瘤，最终需要切除。

图1。Kaplan-Meier曲线显示总体无进展生存期。

研究队列的总体粗LCR为95.1%。未见CR;PR 10例(6.1%)，MR 12例(7.3%)，SD 134例(81.7%)。只有8个病变(4.9%)表现出PD的迹象，需要额外的SRS或切除，如表3所示。不同时间间隔的LCR分别在1年、2年和5年随访时估计为99.4%、97.0%和94.5%。比较两组(1组和2组)的LCR，两组PD各4例，差异无统计学意义(p = 0.628)。各组在不同时间点的具体LCR如下:1年LCR(组1:98.4% vs组2:100.0%)，2年LCR(组1:96.6% vs组2:97.2%)，5年LCR(组1:94.7% vs组2:93.6%)。单因素和多因素分析表明，术前手术和肿瘤体积> 10 cm3与局部肿瘤控制显著相关(表4)。

表3。放射外科结果和放射诱导水肿。

表4。与局部肿瘤控制相关的因素。

3.3. 辐射诱导毒性

根据CTCAE分类，147例患者中有36例(24.5%)观察到辐射引起的不良事件。其中包括27例CTCAE 1级(20.4%)，3例2级(2.0%)，5例3级(4.1%)和1例4级(0.7%)毒性。在急性期(SRS治疗后3周内)，11例1级毒性患者报告出现恶心、嗜睡和头痛等症状。此外，3例2级毒性患者在SRS后3个月出现面部麻木和疼痛，并通过药物有效地控制，1例3级毒性患者出现新发全身性癫痫发作，需要额外的抗癫痫药物治疗。

值得注意的是，SRS治疗后没有发现临床或放射影像学放射性坏死的病例。164个病灶中有21个(12.8%)观察到直接由SRS治疗引起的辐射诱发PTE，表现于治疗后约6个月(图2)。其中16例(9.8%)被分类为CTCAE 1-2级，5例(3.0%)被分类为CTCAE 3-4级。16例患者无症状轻度水肿，无需积极干预。在有症状的PTE病例(CTCAE 3)中，4例患者接受口服(3例)和静脉注射类固醇(1例)治疗。只有1例患者由于不受控制的癫痫发作与肿瘤周围异常的厚脑膜增厚和PTE (CTCAE 4)而需要开颅切除。两组之间PTE发病率的比较显示，组1(12个病灶，19.7%)明显高于组2(9个病灶，8.7%)(p = 0.039)。此外，重度水肿(CTCAE 3-4级)在1组(6.6%)比2组(1.0%)更为普遍(p = 0.042)。在单因素和多因素分析中，评估SRS治疗后新发或加重水肿的相关因素时，既往PTE和肿瘤体积> 10 cm3均显著相关。边缘剂量≥14 Gy(组1)在单因素分析中有显著性，但在多因素分析中无显著性(表5)。

图2。放射外科治疗时(A,D)、6个月后(B,E)和3年后(C,F)后镰旁脑膜瘤轴位增强T1和T2加权磁共振成像扫描。6个月的随访图像显示脑膜瘤周围肿瘤周围水肿，使用高剂量类固醇治疗。脑膜瘤和瘤周水肿在放射外科治疗后3年稳定。放射外科采用肿瘤边缘剂量为15 Gy。

表5。放射外科治疗后肿瘤周围水肿的相关因素。

4. 讨论

治疗良性脑膜瘤的主要目的是通过外科手术或放射外科手术获得持续、长期的控制。具体来说，在SRS范围内，给予的辐射剂量是实现有效局部控制的关键决定因素。通常报道的SRS剂量范围为12至18 Gy，精心定制以考虑肿瘤大小及其与关键解剖结构的接近程度[15,18,19]。许多研究试图确定低级别脑膜瘤的最佳放射剂量。然而，这些调查大多是回顾性的，来自以异质患者队列为特征的单中心研究。只有少数研究直接比较了不同的辐射剂量。

Ganz等[20]发现，与接受剂量> 12 Gy的组相比，肿瘤边缘剂量<10 Gy的组治疗失败的风险增加，因此建议将12 Gy作为脑膜瘤有效SRS治疗的最低阈值。相反，另一项研究表明，与低于该阈值的剂量相比，边际剂量超过15 Gy在肿瘤控制方面没有明显的优势[21]。同样，当对比剂量<16 Gy和>16 Gy时，良性脑膜瘤的5年LCR没有发现显著差异，这表明更高的剂量可能并不一定会带来额外的益处[22]。在一项长期回顾性研究中，接受剂量≤13.4 Gy的患者复发率升高，这突出了确定最佳剂量以平衡疗效和安全性所需的复杂平衡[23]。Pollock等人[24]证实了这些发现，并在一项最新研究中报道，10年LCR为99.4%，平均肿瘤边缘剂量为15.8 Gy。总的来说，这些研究强调了个性化放射治疗方法的重要性，考虑到最低有效剂量和与高剂量相关的潜在风险。然而，这些见解主要来自单中心研究，尚未建立明确的给药指南。因此，人们提倡依赖权威机构的建议，如放射肿瘤学实践放射与肿瘤咨询委员会和国家综合癌症网络，建议剂量范围为12-16 Gy[25,26]。

在我们的机构，坚持推荐的SRS辐射剂量治疗低级别脑膜瘤是一贯的做法。然而，已经实施了剂量减少期，使我们能够比较受到不同辐射剂量的两个不同队列。

诊断为良性脑膜瘤的患者通常表现出良好的长期预后;然而，必须考虑与治疗本身相关的潜在毒性和延迟效应。毒性作用的发生和性质取决于肿瘤大小和位置等变量。在我们的研究中，使用CTCAE评估的147例患者中有40例(27.2%)观察到辐射引起的毒性。这一观察到的频率超过了先前荟萃分析报告的8.1%(范围:2.5-28.2)的总发生率。这种差异可能是由于辐射毒性定义的不一致以及所采用的评价工具的不同。我们的研究使用CTCAE检查了SRS治疗后甚至轻微的临床症状，更多的临床症状事件(CTCAE 3-4级)仅占4.8%(147例患者中有7例)，与之前的研究结果一致。

此外，新发或加重PTE的出现构成了一个客观的影像学发现，是决定治疗结果的关键。既往研究报道，SRS治疗脑膜瘤患者PTE的发生率为15% ~ 28%。较大的靶肿瘤体积、半球肿瘤位置、SRS治疗前已存在PTE、较高的边缘剂量或最大剂量等因素均与PTE风险升高相关。我们的研究结果还显示，SRS后，大于10 cm3的大肿瘤体积和先前存在的PTE与PTE显著相关。在剂量处方方面，边缘剂量> 16 Gy与SRS治疗后PTE之间存在显著相关性。同样，与14 Gy相比，中位边缘剂量为17 Gy的SRS治疗后并发症发生率更高。Huang等研究表明，总边缘剂量> 14 Gy显著影响SRS治疗后瘤周水肿的发生，与我们的研究结果相似。相对水肿指数在SRS治疗后11个月达到最大值，随后下降，大多数患者在24个月内症状消退。在本研究中，164个病变中有21个(12.8%)出现PTE，大多数在治疗后6个月出现。比较两组PTE的总发生率，1组为19.7%，2组为8.7%。

近年来，与脑肿瘤相关的放射生物学方面取得了重大进展，人们越来越关注放射增敏剂或放射增强剂以提高SRS的治疗效果。此外，正在进行的研究正在探索免疫治疗方案，以替代类固醇治疗辐射引起的不良反应。这些共同的努力表明，通过整合放射生物学和分子方法，SRS治疗的应用可能会扩大。

综上所述，这些观察结果表明，在SRS治疗良性脑膜瘤时，剂量≥14 Gy的处方在肿瘤控制方面没有实质性优势，反而会显著增加与辐射引起的副作用的发生率。因此，根据本研究得出的结论，在良性脑膜瘤患者的SRS治疗中，可以考虑< 14 Gy的辐射剂量。

本研究的局限性

本研究受到单中心、适度样本量和回顾性设计的固有限制。此外，相当大比例的入组患者接受SRS治疗影像学推定为良性脑膜瘤的，但其可能包括更高级别的肿瘤，从而引入了可能对研究结果产生不利影响的潜在混杂变量。值得注意的是，第2组接受辐射剂量< 14 Gy的患者治疗时间较晚，平均随访时间较第1组短。这种时间差异限制了结果的可比性，特别是在长期随访评估中。这项研究的另一个局限性是它只使用了TrueBeam系统治疗的参与者，这使得将研究结果推断到其他放射外科器械(如伽玛刀或射波刀)具有挑战性。虽然这些设备的治疗计划技术各不相同，但治疗良性肿瘤的基本原则和规定剂量在很大程度上是一致的。因此，本研究的意义在于提供有意义的参考数据，而不是提供绝对值。

尽管如此，本研究的意义在于它完全考虑了辐射剂量作为一个变量，并刻意减少了各种混杂因素。未来的研究应采用结构化的方法，需要大规模的前瞻性研究，延长随访期，以寻求更安全、更有效的良性脑膜瘤治疗方法。

5. 结论

SRS治疗是一种非常有效的治疗良性脑膜瘤的方式，可作为开颅手术的补充干预。SRS治疗疗效的一个关键决定因素是给予的辐射剂量。传统上，较高的辐射剂量与增强的肿瘤控制相关;然而，它们同时增加与治疗相关并发症的可能性，强调了LCR和并发症发生率之间微妙平衡的必要性。该研究表明，< 14 Gy的辐射剂量不会导致LCR的统计学显著差异；然而，它与毒性降低有关。因此，在未来的治疗策略中应考虑这种剂量方案，以平衡治疗效果和安全性。