《Neurosurgery》杂志治疗 2024年6月28日在线发表土耳其、埃及、西班牙、加拿大、美国、捷克、印度的Ali Haluk Düzkalir , Yavuz Samanci , Ahmed M Nabeel ,等撰写的《多形性黄色星形细胞瘤:立体定向放射外科的多中心评估。Pleomorphic Xanthoastrocytoma: Multi-Institutional Evaluation of Stereotactic Radiosurgery》（doi: 10.1227/neu.0000000000003083. ）。
背景和目的:
多形性黄色星形细胞瘤(PXA)是一种罕见的低级别胶质细胞瘤，主要影响年轻人。手术是主要的治疗选择;然而，对残余/复发肿瘤的处理仍然不确定。这项国际多中心研究回顾性评估了立体定向放射外科(SRS)治疗PXA的应用。
多形性黄色星形细胞瘤(Pleomorphic xanthoastrocytoma ，PXA)是一种低级别(世界卫生组织[WHO]分级2级)肿瘤，主要影响年轻人。虽然它的5年总生存率(OS) >75%，但存在恶性转化为3级PXA的风险，并有增加的柔脑膜播散(LMD)以及术后复发的可能性，导致无进展生存期(PFS)和OS降低。手术，特别是安全的全切除术(GTR)，是改善OS的主要治疗方法。辅助治疗对2级PXA的作用存在争议，导致不同的临床实践。一些研究表明放射外科治疗在治疗3级PXA残留或复发疾病中的潜在益处，但数据有限。
尽管立体定向放射外科(SRS)在治疗某些胶质瘤方面显示出希望，但由于数据有限，其对PXA的影响尚不清楚。这项国际多中心研究的目的是评估SRS治疗PXA的有效性和安全性。
方法:
对1996- 2023年11所医院收治的36例PXA患者(53个肿瘤)进行分析。数据包括人口统计学、临床变量、SRS治疗参数、肿瘤控制和临床结果。Kaplan-Meier估计总结了局部控制(LC)、无进展生存期和总体生存期(OS)。次要终点是放射副反应和恶性转化的风险。采用Cox回归分析。
研究设计与人群
这项回顾性研究由隶属于国际放射外科研究基金会的11个医疗机构进行，分析了1996年10月至2023年5月期间36名PXA患者(53个肿瘤)的匿名数据。一小部分患者(n = 4)在最初诊断时出现多发病变，几名患者(n = 4)在随访期间出现了不同于原发肿瘤部位的新病变。纳入要求组织学证实的PXA，单次或多次SRS治疗，无其他恶性肿瘤，随访至少2个月。每个中心都获得了机构伦理审查委员会的批准，并且由于是回顾性研究设计而放弃了知情同意书。
该队列男女比例相等，中位年龄为24.5岁，在生命的第二个十年出现显著的诊断高峰(33.3%)。Karnofsky一般状态评分量表得分中位数为90%。初次就诊时，38.9%的患者有多种症状，主要是癫痫发作(35.7%)和头痛(26.8%)。10.7%的患者在诊断时存在LMD。除1例患者外，所有患者在SRS治疗前均接受了手术干预(范围1-5)，25%的患者实现了GTR。大多数(69.4%)被诊断为2级PXA。BRAF突变在13例检测患者中占69.2%。10例患者接受了术后辅助治疗，包括放化疗(6例)、外放疗(EBRT)(2例)和化疗(2例)(表1)。
SRS治疗技术采用伽玛刀®(Elekta Instrument AB)进行SRS治疗，其机型取决于机构和治疗年份。高分辨率磁共振成像用于定位靶标，定义为增强肿瘤体积，没有额外的边缘外扩。每个机构的团队都彻底审查了治疗方案，重点是保护危及器官。生物有效剂量采用线性二次元模型计算。从诊断到SRS治疗和从最后一次手术到SRS治疗的中位时间间隔分别为18个月和7个月。SRS治疗最常用于残余肿瘤(41.5%)。颞叶是主要部位(32.1%)，17%的患者有多叶PXAs。钙化、囊性变分别占26.4%和62.3%，瘤周脑水肿占54.7%。中位治疗体积为3.7 cm3(范围0.1-19.5 cm3)。大多数肿瘤(94.3%)接受了单次SRS治疗，但由于肿瘤周围水肿，其余肿瘤需要大分割SRS治疗。单次SRS治疗和大分割SRS治疗的中位边缘剂量分别为14 Gy(范围10-20 Gy)和25 Gy(范围21-27 Gy)。中位V2、V10和V12分别为76.6 cm3、8.95 cm3和6.2 cm3。3例患者(8.3%)同时接受化疗，其中2例患者接受BRAF和MEK抑制剂治疗，1例患者接受替莫唑胺治疗。此外，13.9%的患者在SRS治疗期间使用类固醇(表1)。
表1。多形性黄色星形细胞瘤研究队列的特征
放射影像学和临床随访
随访评估遵循各中心的标准方案，患者通常每3 - 6个月进行一次MRI检查。主要终点是放射影像学局部控制(LC)(肿瘤稳定性或消退)、PFS和OS。影像学表现根据神经肿瘤学标准的反应评估进行评价。这些标准包括完全缓解、部分缓解(PR)(至少减少50%)、轻微缓解(减少25%至50%)、疾病稳定和进展(增加25%)。轻微反应标准包括在PR的评估中。
我们调整了神经肿瘤学标准中的反应评估，通过包括专门针对这些肿瘤的增强性质量身定制的额外评估参数，以更好地适应PXA的特征。这包括评估与基线相比，随访MRI增强的大小和程度的变化，以及临床参数，如症状改善和神经功能。PFS定义为从SRS到疾病进展或最后一次影像学随访的时间，以及从SRS到死亡或最后一次临床随访的OS。在患者失去随访的情况下，记录最后已知的状态，并将截至该点的间隔包括在分析中。次要终点包括放射副反应(AREs)和恶性转化。根据不良事件通用术语标准v5.0.1对不良事件进行分类。
统计分析
所有的统计分析均使用社会科学统计软件包29.0 (SPSS Inc.)进行。描述性统计用于分析人口统计学、放射影像学和SRS特征。通过Kaplan-Meier分析估计LC、PFS和OS。采用单因素和多因素Cox回归分析对LC和OS的预测因素进行分析。Cox回归分析结果以95% CI和p值的风险比(HR)表示。所有检验均为双侧检验，P < 0.05有统计学意义。
结果:
2级38例，3级15例。9例患者接受初始全切除，10例接受辅助治疗。SRS治疗的主要原因是肿瘤残留(41.5%)。中位随访时间为34个月(2-324个月)。77.4%的肿瘤获得了LC，其中6个月、1年和2年的LC估计分别为86.7%、82.3%和77.8%。SRS治疗时较年轻的年龄(风险比[HR] 3.164)、肿瘤周围没有脑水肿(风险比[HR] 4.685)和较高的边缘剂量(风险比[HR] 6.190)与较好的LC显著相关。1年、2年和5年的OS估计值分别为86%、74%和49.3%，中位OS为44个月。4例患者因疾病进展死亡。放射副反应包括脑水肿(n = 8)和出血性改变(n = 1)。1例3级PXA在SRS治疗后13个月转化为胶质母细胞瘤。
成像结果
中位放射影像随访为34个月(范围2- 324个月)。77.4%(53 / 41)的肿瘤获得LC，其中12.2%的完全缓解，22% 的部分缓解（PR）, 65.8%的疾病稳定。图1A-1D)为典型案例。12例肿瘤发生野内（infield）局部失效，包括4例2级PXAs和8例3级PXAs。2例因囊肿增大而行囊肿抽吸术。6个月、1年和2年的LC估计分别为86.7%、82.3%和77.8%(图2A)。19.4%的患者(7例)出现远处失效，中位时间为22.5个月(范围4-35个月)。颅内PFS在1年、2年和5年的估计值分别为79.5%、69.7%和51.2%，估计平均颅内PFS为174.2个月(95% CI 118.7-229.7)(图2B)。
图1。21岁女性复发性顶叶多形性黄色星形细胞瘤接受单次伽玛刀放射外科治疗的影像学和治疗时间。在16岁时，患者出现局灶性发作，并被诊断为顶叶囊性肿瘤，为此她接受了手术，并进行了全切除术和Ommaya储液囊放置，以控制囊性成分。随访影像显示复发肿瘤，显示在A轴位和B冠状位。随后，患者接受放射外科治疗，接受按50%等剂量线的14 Gy边缘剂量，放射外科剂量计划示于C轴位和D冠状位。术后30个月的随访影像显示肿瘤几乎完全消退，如E轴位和F冠状位所示。
补救性治疗
补救性治疗13例(36.1%)，其中5例接受多次治疗。重复手术占16.7%(6例)，单独化疗占5.6%(2例)。手术后放疗1例(2.8%)，手术后放化疗1例(2.8%)，手术后化疗1例(2.8%)，放化疗2例(5.6%)作为补救性治疗。
临床和生存结果
中位临床随访39个月(范围2-327个月)。在SRS治疗前出现神经功能缺损的18例患者中，有13.9%(5例)的症状得到改善，25%(9例)的症状保持稳定。然而，22.2%(4 / 18)的患者在SRS治疗后症状加重。随访期间，11.1%(4例)患者因疾病进展而死亡。1年、2年和5年的OS估计分别为86%、74%和49.3%，估计中位OS为44个月(95% CI 16.4-71.6)(图2C)。
图2。A，局部控制，B，颅内(局部+远处)无进展生存，C，研究队列的总生存。
局部控制和总体生存的预测因子
在单因素Cox回归分析中，与LC改善显著相关的因素包括SRS时较年轻的年龄(P = 0.003)、肿瘤周围没有脑水肿(P = 0.041)、没有囊性成分(P = 0.015)和较高的边缘剂量(P = 0.004)。多因素分析证实，年龄较小(HR 4.996, 95% CI 1.941-12.865, P < 0.001)(图3A)、肿瘤周围脑水肿较少(HR 4.685, 95% CI 1.854-11.837, P = 0.001)(图3B)和较高的边缘剂量(HR 7.365, 95% CI 2.478-21.887, P < 0.001)(图3C)显著改善了LC(表2)。在单因素Cox回归分析中，未进行同步化疗(P = 0.014)或SRS治疗后化疗(P = 0.019)。最初被确定为较差的OS。然而，这些关联在多变量分析中失去了统计学意义(表2)。
表2。局部控制和总生存率的单因素和多因素分析。
图3。研究队列的局部控制率:A，年龄，B，肿瘤周围水肿，C，边缘剂量。
不良事件
没有观察到3级或更高级别毒性的实例。AREs包括脑水肿8例，出血性改变1例。除1例因脑水肿导致上肢感觉异常需要手术治疗外，其余均采用观察(1例)或药物治疗(6例)。在单因素分析中，较大的治疗体积(P = 0.035)和较高的V10 (P = 0.015)与脑水肿相关，但在多因素分析中无统计学意义。此外，1例患者出现持续性癫痫发作，需要手术干预。此外，1例枕部3级PXA在SRS治疗后13个月转化为胶质母细胞瘤。
讨论
以前认为PXA是一种生长缓慢且预后良好的肿瘤，随着越来越多的病例被记录，PXA已显示出显著的复发率和恶性转化的潜力。由于其罕见性，目前尚无既定的治疗指南，治疗往往依赖于个体和集体的病例研究(图4)。治疗方案包括手术、化疗、靶向治疗和EBRT/ SRS分割治疗，但关于SRS在PXA中的应用的综合数据很少。这项由国际放射外科研究基金会(international Radiosurgery Research Foundation)开展的开创性国际多中心研究显示，77.4%的肿瘤出现LC，并伴有少数严重的AREs，强调了SRS治疗PXA的潜力。
图4。多形性黄色星形细胞瘤的治疗流程图，详细说明了最初的诊断成像、基于肿瘤分级的手术干预选择、靶向治疗资格的分子分析、辅助治疗和复发管理的途径。
概述
PXA主要影响儿童和年轻人，据报道中位年龄约为20岁。在我们的研究中，中位年龄24.5岁的证实了这些发现。这些肿瘤通常没有性别偏好，最常发生在颞叶，有可能导致LMD。我们的研究结果证实了这些模式，显示男女比例相等，并确定颞叶为原发肿瘤部位(32.1%)。肿块占位效应引起的症状包括癫痫发作和头痛，我们的数据证实癫痫发作(35.7%)和头痛(26.8%)是最常见的初始症状。
手术
鉴于诊断方面的挑战，手术仍然是PXA的主要治疗方法，以肿瘤切除和症状缓解为目标。组织病理学对于评估是否需要辅助治疗(如EBRT/SRS或化疗)也至关重要，特别是对于高级别PXA。在我们的队列中，除1例患者外，所有患者在SRS治疗之前都接受了手术干预。这1例患者最初表现为提示脑转移瘤的影像学表现。考虑到治疗脑转移性病变的紧迫性和患者当时的临床状况，决定继续使用GKRS作为初始治疗，以迅速控制推定的转移性疾病。然而，进一步的诊断评估继续进行，随后的临床发展导致GKRS治疗后2个月的手术干预。
PXAs通常携带BRAF V600E突变，使BRAF抑制剂成为一个有希望的选择，特别是对于复发的高级别病例。在我们的队列中，69.2%(13例中的9例)的BRAF突变呈阳性。虽然活组织检查是一种治疗难以切除肿瘤的方法，而且最大限度安全切除的预后价值也有不同的证据，但目标应该是GTR
最近的一项系统综述(325例患者)确定年龄和手术程度是PFS和OS的预后因素。相反，Ida等报道，与STR/活检相比，GTR与更长的无复发生存期显著相关(84.9% vs 45.4%;P = 0.0002)。对OS没有显著影响。尽管采用荧光素钠等技术，文献中约有一半的患者可能出现GTR，我们的研究显示比通常报道的发生率低(25%)。我们的研究还分析了预后因素，如年龄、肿瘤病理以及GTR。只有较年轻的年龄(HR 4.996)与LC的改善显著相关。与一些已建立的文献相反，在我们的队列中，年龄较小、肿瘤病理和GTR并没有显著延长OS，这可能是由于我们的样本量小。
化疗
PXA可能在手术后复发或发生恶性转化，因此需要持续监测在高级别PXA或不完全切除的病例中，尽管不确定疗效，但仍考虑化疗和EBRT/SRS治疗等辅助治疗。传统的化疗成功率有限，但通常用于进展性病例，没有其他选择。针对BRAF V600E突变等分子亚群的个体化治疗在使用激酶抑制剂的OS中显示出希望。
在我们的队列中，22.2%的患者在SRS治疗前接受了全身治疗，其中3%接受了靶向治疗。然而，我们没有发现先前的靶向治疗是LC或OS的重要预测因子。然而，在单因素分析中，同步化疗(HR 20.618)和SRS治疗后化疗(HR 15.182)与OS改善相关。先前的研究表明化疗导致的OS恶化可能反映了更高级别肿瘤的进袭性，而不是化疗的直接后果。
分割外放疗
尚不确定分割EBRT在PXA治疗中的作用，有限的数据表明PFS的潜在益处，但尚不清楚对OS的潜在益处。尽管术后放疗可能降低复发率，但尚不清楚其总体益处，因为许多患者在肿瘤复发后将其作为次要措施。
在我们的队列中，辅助RT被提供给一小组，主要是那些3级PXA患者，他们在治疗后都经历了肿瘤复发。但值得注意的是，文献中很多患者是在表现不佳或肿瘤较大的情况下接受EBRT的。对放疗的长期影响和神经认知影响的关注，特别是对年轻患者或肿瘤较小的患者，突出了PXA治疗中定制治疗方法的必要性。
立体定向放射外科和预后因素
虽然由于缺乏针对PXA的特异性SRS治疗结果研究，很难进行直接比较，但在我们的研究中观察到的77.4%的LC率与用SRS治疗的低级别胶质瘤和星形细胞瘤的52%-93%的范围一致。值得注意的是，在我们的研究中，2级PXA患者的LC率高于3级PXA患者的(89.5% vs 46.7%)，尽管WHO分级并不是LC的显著预测因子。此外，在单因素和多因素分析中，肿瘤周围脑水肿的缺失是一个重要因素。先前的研究表明，严重的肿瘤周围水肿与高级别胶质瘤更具进袭性的肿瘤行为和较差的预后有关，但其在PXA中的预后价值尚不清楚。Lim等观察到中度至重度肿瘤周围脑水肿患者的复发，尤其是3级PXA患者，这表明水肿与更具进袭性的肿瘤行为有关。Zhang等也发现3级PXA比2级PXA更常出现脑水肿。然而，Shaping等质疑肿瘤周围脑水肿作为PXA预后标志物的可靠性。肿瘤周围脑水肿对治疗结果的潜在影响可能是临床医生选择较低的辐射剂量以避免并发症，尽管高剂量与胶质瘤的PFS改善有关。Park等证明，≥15 Gy的边缘剂量可显著改善2级星形细胞瘤的PFS，这与我们的研究结果相一致，即较高的边缘剂量(>13 Gy)是一个重要的预后因素。本研究中LC率高且未出现III-IV级AREs，提示SRS治疗2/3级PXA可有效增加剂量，同时将副作用风险降至最低。估计超过14年的平均颅内PFS突出了SRS治疗在延缓疾病进展方面的功效。然而，随着时间的推移，PFS逐渐下降表明有晚期复发的可能性，需要持续监测。
局限性
这项研究有几个局限性。首先，它依赖于非随机的观察数据，这可能是有偏见的。由于不同的地方实践和资源可用性，基因分析在所有中心都不是统一的标准。由于不同的患者特异性临床因素、既往辐射暴露、肿瘤附近关键结构的存在以及设备的可用性，SRS处方的变化是不可避免的。缺乏集中的放射影像学审查可能导致数据解释的可变性。此外，缺乏标准化的随访方案可能会影响结果的一致性和可靠性。较长的随访期是全面评估此类肿瘤的长期预后和复发模式的理想选择。2016年才正式将高级别PXA分类为WHO 3级，这使得肿瘤分级作为变量的使用变得复杂。尽管存在这些挑战，但该研究代表了迄今为止PXA的最大SRS数据集。我们的多国回顾性分析涉及来自土耳其、埃及、西班牙、加拿大、美国、捷克共和国和印度的中心。尽管参与中心的地理位置不同，都是经过认证的中心，坚持科学的治疗方案。这确保了高水准的护理和治疗应用的一致性，包括SRS治疗。参与中心的地理位置不同，都是经过认证的中心，坚持科学的治疗方案。这确保了高水准的医疗和治疗应用的一致性，包括SRS治疗。
结论:
SRS为PXA治疗提供了有希望的结果，提供了有效的LC，合理的无进展生存期和最少的不良事件。
总之，SRS具有作为PXA的重要选择的潜力，显示出显著的LC和PFS率，不良事件发生率低。然而，它在管理PXA中的作用是复杂的，应该在更广泛的个体化治疗策略中加以考虑。
