《Journal of Clinical Medicine》杂志 2024年6月19日在线发表美国Stanford University School of Medicine的Kelly H Yoo , Neelan J Marianayagam, David J Park ,等撰写的《射波刀立体定向放射外科在儿童和成人复发性颅脑髓母细胞瘤中的作用。The Role of CyberKnife Stereotactic Radiosurgery in Recurrent Cranial Medulloblastomas across Pediatric and Adult Populations》（doi: 10.3390/jcm13123592.）。
背景/目的:
髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤。近几十年来，治疗领域发生了重大变化，立体定向放射外科(SRS)成为复发病例的一种有希望的治疗方法。我们的研究提供了一项综合分析SRS治疗复发性髓母细胞瘤的长期疗效和安全性，包括在单中心治疗的儿童和成人患者。
方法:
我们回顾性回顾了1998年至2023年在我院接受射波刀SRS治疗复发性颅脑髓母细胞瘤患者的临床和放射影像学记录。10例患者15个髓母细胞瘤的随访数据。该队列包括8名儿科患者(3-18岁)和2名成人患者(19-75岁)。SRS治疗时的中位年龄为13岁，中位肿瘤体积为1.9 cc，中位生物等效剂量(BED)为126 Gy，单次分割等效剂量(SFED)为18 Gy。SRS治疗按中位等剂量线75%给量。
结果:
中位随访39个月(6-78个月)后，53.3%的髓母细胞瘤进展，13.3%消退，33.3%保持稳定。所有髓母细胞瘤的3年局部肿瘤控制率(LTC)为65%，在成人队列中观察到的比率较低(50%)，在儿科患者中观察到的比率较高(67%)。3年总生存率(OS)为70%，儿科患者(75%)明显高于成人患者(50%)。3年无进展生存(PFS)率为58.3%，儿科患者(60%)高于成人患者(50%)。在最近的随访中，两名儿童患者出现放射性脑水肿，两名成人患者出现放射性坏死，两名成人患者均去世。
结论:
我们的研究为射波刀SRS治疗儿童和成人复发性颅髓母细胞瘤的疗效和安全性提供了一个复杂的视角。放射副反应(AREs)的罕见性强调了SRS治疗的安全性，加强了其在提高治疗结果方面的作用。复杂的症状结果与年龄、肿瘤位置和既往手术等因素交织在一起，强调了个性化治疗方法的必要性。我们的发现强调了对复发性髓母细胞瘤进行持续研究和开发更精细治疗策略的必要性。鉴于观察到的治疗结果的差异，更细致地定制治疗方法变得至关重要。
1.引言
髓母细胞瘤于1925年首次被描述，是一种可怕的恶性脑肿瘤，主要影响儿童人群，诊断高峰年龄通常在6至8岁之间。虽然传统的手术、化疗(CT)和放射治疗(RT)的治疗三位一体历来是治疗的基石，但近几十年来，治疗策略发生了重大的范式转变。这些转变是由对影响预后和治疗方式的分子亚群的进一步理解推动的。然而，复发病例的管理仍然面临着巨大的临床挑战，强调了这种疾病的侵袭性和有效干预的必要性。
髓母细胞瘤的浸润性和神经结构的复杂性之间复杂的相互作用需要精确有效的治疗策略。与复发性髓母细胞瘤相关的临床挑战，如治疗耐药性、神经认知障碍和患者及其家人的生活质量下降，突出了迫切需要旨在提高患者预后和减轻长期后遗症的治疗方法。
在这种背景下，立体定向放射外科(SRS)已成为治疗复发性髓母细胞瘤的一种有希望的治疗方式。通过利用靶向电离辐射，SRS治疗策略性地利用了病理的生物脆弱性，提供了向肿瘤部位提供精确靶向辐射的优势，同时保留了周围的健康组织，从而最大限度地减少了治疗相关的毒性。在放射成像技术、辐射输送平台和对放射生物学不断发展的理解的支持下，SRS治疗在对抗这一具有挑战性的对手方面发挥了关键作用。在复发性髓母细胞瘤的背景下研究SRS治疗的基本原理是基于它有可能解决传统治疗方法的局限性，并提供对疾病进展的持久控制。
我们的研究旨在探讨SRS治疗复发性髓母细胞瘤儿童和成人患者的长期疗效和安全性。我们的研究将临床专业知识与研究敏锐性结合在一起，为SRS治疗在这一具有挑战性的患者群体中的应用和结果提供了一个全面的视角和评估。通过阐明SRS治疗的临床影响和确定预测治疗反应的因素，我们的研究结果有可能为治疗决策提供信息，有助于改进当前的管理指南，并为未来复发性髓母细胞瘤的管理铺平道路。
2. 方法
2.1. 患者选择及特点
1998年至2023年间，我们在斯坦福大学医学中心使用射波刀SRS识别并治疗了10例复发性髓母细胞瘤患者中的15例。入选标准包括接受射波刀SRS治疗的复发性髓母细胞瘤患者，随访时间至少为6个月。临床数据的收集和安全存储在斯坦福大学机构伦理审查委员会(IRB) #3019批准的数据库中，遵循赫尔辛基宣言中概述的原则。所有参与者都提供了知情同意，以便在旨在改善未来患者护理的研究中使用他们的数据。只有获得授权的人员才能访问患者数据。数据应第一作者KHY的要求提供，并且不公开访问，以确保符合健康保险流通与责任法案(HIPAA)法规并保护患者隐私。
该研究队列包括8名(80%)儿科患者(3-18岁)和2名(20%)成人患者(19-75岁)。SRS治疗时的中位年龄为13岁，其中儿科组的中位年龄为12岁(范围:9-16岁)，成年组的中位年龄为27岁(范围:25-29岁)。9例(90%)患者在SRS治疗之前接受了手术切除，组织学证实为WHO IV级肿瘤。此外，1例(10%)成年患者根据放射学诊断接受RT作为主要治疗。患者观察到的症状与病变部位相关，包括头痛、共济失调、恶心、呕吐、癫痫发作、视力障碍和运动障碍。随访期间，1例患者死亡，无失访病例(表1，补充表S1)。
表1。15例复发性脑髓母细胞瘤10例的人口学特征分析。
2.2. 肿瘤的特点
本研究纳入10例15例复发性脑髓母细胞瘤患者。中位肿瘤体积1.9 cc(平均2.7;范围:0.02 - -8.7)。儿童组中位肿瘤体积为1.9 cc(范围:0.02-8.7)，而成人组中位肿瘤体积为1.5 cc(范围:0.5-2.5)。大多数病变(86.7%)发生在儿科患者，主要局限于小脑(n = 5, 33.3%)，其次是脑室(n = 2, 13.3%)、顶叶(n = 2, 13.3%)和额叶(n = 2, 13.3%)区域(表1)。
考虑到我们的研究队列的时间跨度较长，从1998年到2023年，获取全面的分子亚组数据，特别是与WNT和SHH亚型相关的所有患者，特别是那些在时间轴上诊断较早的患者，构成了重大挑战。尽管如此，我们对复发性髓母细胞瘤队列的组织病理学特征进行了彻底的调查。值得注意的是，我们注意到，在我们的患者群体中，有一致的趋势倾向于提示间变性亚型或局灶性间变性。此外，所有病例均被一贯归类为高风险，并被定为WHo 4级分类。
复发被定义为肿瘤在初次治疗后的复发或进展，通常是手术切除。在初次治疗后进行定期随访评估的患者进行了系统的临床和影像学监测。收集的数据由跨学科的专业同事严格评估，以确认或排除复发性髓母细胞瘤的诊断。
2.3. 治疗
使用CyberKnife SRS (Accuray, Inc.， Sunnyvale, CA, USA)治疗颅脑复发性髓母细胞瘤，采用Shi等先前概述的既定方法。从初次诊断到SRS治疗的中位时间为30个月(范围:12-108)，其中儿科患者接受治疗的中位时间为39个月(范围:12-108)，成人患者接受治疗的中位时间为24.5个月(范围:24-25)。SRS治疗的中位单次分割等效剂量(SFED)为18 Gy，按75%中位等剂量线(范围:65-81)。治疗参数，包括边缘剂量、最大剂量、等剂量线和分割次数，在队列之间没有显著差异(表2)。
表2。10例15个复发性脑髓母细胞瘤的治疗特点。
2.4. 生物有效剂量(BED)、单次分割等效剂量(SFED)和2 Gy组分等效总剂量(EQD2)
生物有效剂量(BED)的计算采用线性二次(LQ)模型，α/β比值为3 Gy，并遵循先前研究中概述的既定方法。随后使用LQ模型将BED值转换为SFED和2 Gy分割的等效总剂量(EQD2)。整个队列的中位BED、SFED和EQD2分别为126 Gy(范围:66.7-153.3)、18 Gy(范围:12.7-20)和75.6 Gy(范围:40-92)。重要的是，这些参数在患者组间无显著差异(表2)。
2.5. 随访
在接受射波刀SRS治疗复发性髓母细胞瘤后，患者在治疗后的前两年每半年接受一次临床评估和MRI随访，之后每年进行一次评估。临床评估包括全面的神经学检查，以评估症状和治疗反应。
采用标准化成像方案进行MRI扫描，由经验丰富的放射科医生在轴位、矢状位和冠状位测量肿瘤体积。估计肿瘤体积为(D1 × D2 × D3)/2，其中D代表肿瘤在每个平面上的最大直径。这种方法确保了肿瘤大小随时间的一致和准确的评估。
评估肿瘤反应的标准为:初始治疗量增加超过10%或肿瘤出现在计划治疗体积之外视为肿瘤进展，体积减少大于10%定义为肿瘤消退。稳定性疾病的特征是肿瘤尺寸在SRS治疗时体积的10%以内。局部肿瘤控制是根据肿瘤大小的减小或稳定来确定的。
随访评估数据采用Kaplan-Meier分析评估患者预后。使用标准统计软件(IBM SPSS Statistics 29.0, Chicago, IL, USA)生成图形表示。
3. 结果
3.1. 患者人口统计学特征
在排除了随访失败的患者后，该研究包括了10例患者中观察到的15个病变。其中80% (n = 8)为儿童，20% (n = 2)为成人。在评估期间，50% (n = 5)的患者死亡。SRS治疗后的中位随访时间为39个月(范围:6-78)(表2)。
3.2. 局部肿瘤控制
在15例复发的髓母细胞瘤中，53.3% (n = 8)表现出进展，13.3% (n = 2)表现出放射影像学上的消退，33.3% (n = 5)保持稳定。所有髓母细胞瘤在1年、3年和5年的LTC率分别为86%、65%和31%。值得注意的是，与成人队列相比，儿科患者在3年时的LTC率为67%，而成人队列为50%(表3，图1A)。
图1。根据Kaplan-Meier法总结射波刀SRS治疗后的患者预后。(A)局部肿瘤控制率(LTC)， (B)总生存率(OS)和(C)无进展生存率(PFS)成人(黑色，实线)和儿童(蓝色，横线)系列复发性髓母细胞瘤，病变数量(A)和患者(B + C)处于危险之中。
表3。放射影像学和临床结果。
进一步分析LTC率揭示了与肿瘤位置相关的有趣模式。小脑病变表现出良好的反应，3年LTC率为78%，而脑室病变的LTC率为50%。此外，LTC率与既往手术次数相关，单次手术患者的LTC率(75%)高于多次手术患者(66.7%)(表1和表3)。
3.3. 患者生存
所有患者在1年、3年和5年的总生存率分别为90%、70%和35%。在3年的时间里，儿科患者的OS发生率(75%)高于成人患者(50%)(表3，图1B)。
此外，生存结果受临床表现的影响。无症状患者3年生存率为100%，而有症状患者的生存率因肿瘤位置的不同而不同(表1和表3)。
3.4. 无进展生存
所有患者在1年、3年和5年的PFS率分别为90%、58%和29%，在3年儿科队列中观察到更高的PFS率(60%)(表3，图1C)。
值得注意的是，PFS受治疗年龄的显著影响，儿科患者在3年时的PFS率为60%，而成人为50%。此外，PFS与靶肿瘤体积呈正相关，体积越大，PFS率略高(表2和表3)。
3.5. 结果症状
在整个队列中，1例(10%)儿童患者无症状，从而对14例(93.3%)症状性髓母细胞瘤的9例(90%)患者的症状性结局进行了评估。总体而言，7例(77.8%)患者在SRS后表现出症状改善(表3)。
值得注意的是，儿童队列(75%)的症状改善比成人队列(50%)更为明显(p = 0.05)。这些改善包括缓解头痛、恶心、呕吐、共济失调和视力障碍。然而，1名(12.5%)儿科患者和1名(50%)成人患者出现头痛加重，1名(50%)成人患者出现新的症状，包括SRS治疗后头晕和呕吐(表3)。
症状结果与肿瘤的位置显著相关，小脑病变的改善率最高(80%)。此外，与多次手术相比，单次手术的症状改善更为明显(81.3%对57.1%)(表1、表2和表3)。
3.6. 放射副反应(ARE)
在整个队列中，两名儿童患者出现放射性水肿，两名成人患者被诊断为放射性坏死。经历AREs的患者表现出与整体队列相似的剂量参数，强调了探索可能增加易感性的个体因素的重要性。遗传易感性、潜在医疗条件和组织对辐射反应的变化等因素可能影响AREs发生的可能性和严重程度。需要进一步的研究来阐明AREs的潜在机制，并确定风险分层和预防策略。
4. 讨论
我们对SRS治疗复发性颅脑髓母细胞瘤的结果进行了调查，对治疗效果和患者管理进行了全面分析(图2)。观察到的儿童和成人患者治疗结果的差异强调了定制治疗方法的必要性。这种差异可能归因于儿童患者中枢神经系统(CNS)可塑性增强或存在侵袭性较小的肿瘤类型等因素。通过综合人口学、临床和治疗因素，我们的研究提供了与复发性髓母细胞瘤相关的复杂景观的细致理解。
图2。比较(A)基线射波刀治疗方案和(B)一例11岁男性颈髓复发髓母细胞瘤患者手术切除和辅助放射治疗后的最新影像学随访评估。边缘剂量为18 Gy，最大剂量为24.16 Gy，单次剂量达到等剂量线的75% (A)。在41个月的随访MRI中，肿瘤大小明显缩小(B)。箭头表示肿瘤在治疗开始时的位置，并在最近的随访中消失。
4.1. 局部肿瘤控制
观察到的LTC率，特别是在儿童队列中3年时高达67%的LTC率，强调了SRS治疗复发性髓母细胞瘤的潜在疗效。这些发现与现有文献一致，强调了精确定位特定肿瘤位置，特别是小脑病变，以优化治疗效果的重要性。
在我们的队列中，儿科患者占大多数，小脑病变的患病率较高，这可能是该亚组中观察到的LTC发生率升高的原因(表1)。相反，成人队列中多次手术的较高患病率可能与相对较低的LTC发生率相关，这表明既往手术干预与LTC结局之间存在潜在联系。考虑到年龄和肿瘤位置等因素，进一步探索分数、BED和LTC率之间的关系，可以增强我们对影响LTC结果的相互作用的理解。
4.2. 患者生存和无进展生存
1年、3年和5年的总生存率分别为90%、70%和35%，这表明SRS在治疗复发性颅脑髓母细胞瘤方面具有潜在的长期益处，特别是考虑到它们的进袭性。与成人患者相比，儿科患者明显更高的生存率强调了年龄是一个相关的预后因素。此外，成人队列中较高的多次手术发生率可能导致较低的OS率，强调了既往治疗史对长期生存结果的影响。较短的诊断间隔和SRS治疗可能与更有利的结果相关，这表明在诊断后立即开始SRS治疗可能有助于提高生存率。较小的肿瘤体积可能与较高的OS和PFS结果相关，这突出了在SRS期间准确定义和靶向肿瘤边界的重要性。最佳边缘剂量在改善OS和PFS方面起着至关重要的作用，其偏差可能影响预后。
这些因素的微妙相互作用强调了个性化治疗策略的必要性，根据个体患者的特征定制治疗方法，以优化治疗结果。
4.3. 结果症状
我们对SRS治疗后症状结局的调查显示显著改善，特别是在儿科患者队列中。由于SI发生率较高，而SW和NS发生率较低，因此临床反应与长期生存结果之间存在潜在的相关性。
儿科患者占我们队列的80%，在症状结局方面表现出特别令人鼓舞的趋势。儿童组的SI百分比为75%，而成人为50%，这表明SRS对年轻患者症状缓解有积极影响。此外，肿瘤位置与SI之间的相关性强调需要量身定制的治疗方法，针对小脑病变产生良好的症状结果。
既往手术次数对症状结果的影响，需要对复发性髓母细胞瘤手术干预的最佳时机和程度进行严格检查。虽然SRS有助于SI，但了解术前手术与SRS治疗后症状之间的相互作用对于完善治疗策略至关重要。我们的研究结果表明，在复发性髓母细胞瘤的情况下，考虑时机和程度等因素，明智的手术干预可能有助于更有利的症状结果。
4.4. 放射副反应
放射性水肿和坏死的鉴定，尽管是在一小部分患者中，强调了细致的剂量计划的关键作用。这些在儿童和成人患者中的发生强调了个性化治疗策略以减轻ARE的必要性。
此外，脊髓病的消失提供了保证，并与现有文献报道的安全性相符。
4.5. 与以往研究的整合
我们的研究结果与先前调查SRS治疗在复发性髓母细胞瘤中的作用的研究密切一致，强调了多学科方法在患者医疗中的重要作用。与现有文献的一致性增强了我们结果的普遍性，并显著有助于越来越多的证据支持SRS治疗复发性颅髓母细胞瘤的有效性。
4.6. 局限性与未来方向
虽然我们的研究为射波刀SRS治疗复发性髓母细胞瘤的有效性和安全性提供了有希望的见解，但仍有一些局限性值得考虑。回顾性设计和相对较低的样本量强调了对我们的发现进行谨慎解释的必要性。更大规模的前瞻性研究是验证我们的结果和加强证据基础的必要条件。
此外，尽管我们的随访方案具有综合性，但在某些情况下，相对较短的随访时间限制了我们评估治疗反应的长期持久性和潜在的晚期效应的能力。持续的长期随访可能是阐明射波刀SRS在该患者群体中的长期疗效和安全性的关键。
除了这些限制之外，还有几个领域值得在未来的研究中进一步研究。首先，将射波刀SRS与其他治疗复发性髓母细胞瘤的常用治疗方式(如常规放疗和手术切除)的疗效和安全性进行比较研究，将为最佳治疗策略提供有价值的见解。其次，未来的研究应探索新的治疗策略，确定预测联合治疗治疗反应的生物标志物，并研究复发性髓母细胞瘤的个性化治疗方法。这些途径有可能进一步改善患者的预后，并促进我们对这种具有挑战性的疾病的理解。
通过承认这些局限性和描绘未来的研究方向，我们的目标是为正在进行的研究奠定基础，这些研究建立在我们最初的见解之上，并最终增强复发性髓母细胞瘤患者的医疗。
5. 结论
我们的研究为射波刀SRS治疗儿童和成人复发性颅脑髓母细胞瘤的疗效和安全性提供了一个细致入微的视角。ARE的低发病率强调了与射波刀SRS治疗相关的良好安全性，重申了其在优化治疗结果方面的作用。复杂的症状反应受年龄、肿瘤定位和既往手术干预等变量的影响，强调了定制治疗策略的必要性。我们的结果强调了正在进行的研究努力和开发更精细和有效的治疗复发性髓母细胞瘤的方法。鉴于观察到的儿童和成人治疗结果的差异，治疗方式的细致定制变得至关重要。
