髓母细胞瘤是最常见的儿童恶性脑肿瘤，主要分为4种亚型：WNT活化型、SHH活化型、Group 3型（G3）和Group 4型（G4），其中G3型的预后最差。

EP300/CBP是G3型髓母细胞瘤细胞的关键蛋白质，含有多个可靶向的结构域。而针对多结构域蛋白质的结构域特异性抑制方法有潜力识别具有特殊反应的肿瘤类型，进而扩大治疗指数。

基于此，美国圣犹达儿童研究医院的研究团队设计了一种靶向EP300/CBP特定部位以增强抗肿瘤药物活性的方法，同时探索了其对选定肿瘤类型的不同影响，相关研究结果于2024年4月25日以“Group 3型髓母细胞瘤转录网络在EP300/CBP结构域特异性抑制下崩溃”为题发表在《Nature Communications》（IF：14.7/Q1）上（doi：10.1038/s41467-024-47102-0）。

具体而言，研究者使用了可以靶向EP300/CBP组蛋白乙酰转移酶（HAT）结构域或溴结构域（BRD）的抑制剂，并通过高通量细胞系筛选的方式，在31种不同肿瘤类型的460个癌细胞系上进行测试。

他们发现，与HAT抑制相比，髓母细胞瘤对EP300/CBP特异性BRD抑制尤其敏感。这种影响与维持G3型髓母细胞瘤细胞生长所需的致密性基因网络表达的快速和选择性丧失有关，包括髓母细胞瘤驱动基因c-MYC。此外，研究者还通过晶体学研究确定了EP300/CBP特异性BRD抑制剂的相关结合机制，及其化合反应活性所需的结合催化核心。

总体而言，这项研究为靶向EP300/CBP的药物开发提供了具有结构域特异性的结构基础，并确定了EP300/CBP结构域特异性抑制肿瘤的特定环境。

通讯作者、圣犹达儿童研究医院肿瘤科分子肿瘤学分部的Adam D. Durbin博士表示，“一直以来，我们致力于研究髓母细胞瘤，从而帮助相关的患者。在这种具有侵袭性的儿童脑肿瘤中，我们发现了一种新的药物靶点。当我们对培养基中的癌细胞使用BRD抑制剂时，整个基因网络的表达发生了很大变化，而这种网络是癌细胞存活所必需的。此外，靶向BRD的另一个好处是，特异性的改善可能会使其毒性相较于现有药物更低。这尤其重要，并且因为我们使用的剂量也将会更低，进而提高患者对治疗的耐受度。”

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