Pearls & Oy-sters：功能性 MRI神经内科住院医师入门

PEARL

• 功能磁共振成像不仅作为一种强大的研究工具，而且在临床环境中也变得越来越普遍，例如语言功能的术前定位。

OY-STER

• 正确收集和解释 fMRI 数据是一个多步骤的过程，存在许多潜在的错误机会。如果fMRI数据用于临床，临床医生必须质疑在精心挑选的研究对象群体中收集的数据是否可以合理地应用于特定患者，或者独特的患者特征是否可能使此类应用不可靠。

自从首次描述动物和随后的人类血氧水平依赖性（BOLD）造影剂以来，功能磁共振成像已成为神经学研究的宝贵工具，也越来越多地参与脑功能的术前评估。例如，功能磁共振成像可以补充其他技术，定位语言功能，从而允许外科医生在附近区域进行手术，同时确保患者的语言使用保持不变。尽管 fMRI 的效用越来越大，但住院医师往往缺乏对该技术的充分理解，无法对 fMRI 研究进行批判性评估。本文的目的是让神经病学住院医师对最常见的 fMRI 方法有一个基本的了解，以及解释结果的潜在错误来源（表）

表	阅读fMRI的一些问题
错误的潜在来源	需要考虑的问题
神经血管偶联	是否有理由怀疑神经血管耦合受到损害?低氧血症，高碳酸血症，还是不受控制的高血压?
任务设计	是否允许检查不同因素之间的相互作用，或者任务的某个方面是否允许参数分析?
	任务的难度是否合适?
	如果对患者和对照组进行研究，他们是否接受了类似的训练，他们是否能够以适当的准确性执行任务?
技术考虑	研究是否集中在一个可能受易感伪影影响的区域，如杏仁核、基底颞叶区、眶额皮质?如果有，是否对此进行了检查，并做了哪些调整?
数据分析	是否使用一般线性模型，或者如果有少数受试者(<10)使用非参数统计?
	统计数据是如何计算的，它们是否经过公式比较的修正? 如何选择激活?
	调查人员关注的是信号强度、激活的像素数，还是其他衡量标准?
	如果结果适用于一般人群，是否使用随机(或混合)效应模型进行数据分析?
临床应用	将这些数据应用到单个患者身上的难易程度?

正如首字母缩略词BOLD所暗示的那样，fMRI并不直接测量神经活动，而是依靠神经血管耦合现象来指示大脑活动的变化。神经元激活后不久，氧合血红蛋白转化为脱氧血红蛋白。脱氧血红蛋白是顺磁性的，具有 T2 缩短效应，也就是说，它降低了 T2 加权扫描的信号强度。在脱氧血红蛋白水平升高约 1 至 5 秒后，大脑的脉管系统似乎过度代偿，脑灌注局部增加与脱氧血红蛋白水平不成比例。结果，抗磁性氧合血红蛋白的水平实际上高于基线。氧合与脱氧血红蛋白比值的这种“矛盾”增加导致 MRI 信号强度增加。研究表明，这些与血流动力学相关的磁共振信号强度变化与神经元激活的实际区域紧密耦合。

功能磁共振成像最常见的用途是将大脑激活（如血流动力学反应所暗示的）与特定任务或刺激相关联。功能磁共振成像的好处包括能够无创地测量大脑信号，无需辐射暴露。该技术具有相对较高的空间分辨率（通常体素大小为 3 × 3 × 3 mm3），并且能够记录整个大脑的信号。然而，与脑电图相比，fMRI 的时间分辨率较低（几秒对 1 毫秒）。此外，功能磁共振成像依赖于一个复杂的过程，有几个潜在的误差来源。这些包括正常神经血管耦合的丧失、难以设计患者可以执行的任务、MRI 协议的技术限制或不适当的数据分析。

对神经血管偶联的依赖

功能磁共振成像依赖于神经活动和血流动力学反应之间的一致耦合关系。然而，神经血管偶联在某些患者群体中是可变的。神经血管耦合可能在缺氧、高碳酸血症、高血压中改变，甚至作为正常衰老的一部分。血管炎、血管病、肿瘤和血管畸形等疾病状态也可能破坏“正常”的神经血管反应。虽然研究人员可能无法测量和确认正常的神经血管偶联，但如果有理由怀疑存在改变的耦合，研究人员的结果可能会受到质疑。

任务设计

与经典的基于病变的定位不同，fMRI可以识别执行任务所必需的大脑区域，而fMRI揭示了大脑活动中与任务相关的变化的所有区域。这包括对任务至关重要的区域，以及具有相关或补充活动的区域，这些活动可能对该任务不是必需的。例如，当受试者被要求生成一个单词列表时，与语言和注意力相关的区域被激活，这可能会导致关于语言所需的大脑区域的错误结论。

早期的功能成像研究是根据“纯插入”的概念设计的，该概念认为，在任务中添加组件会导致大脑区域的增量募集。对功能成像研究的正确解释被认为取决于研究人员从任务中获得的图像中减去静息或控制条件的能力。现在人们知道，任务和大脑活动之间的对应关系更加复杂，基于纯插入设计任务可能会导致关于大脑区域与认知功能之间关联的错误结论——例如，Wernicke区域不参与语言处理。更复杂的参数设计（改变任务复杂性）和因子设计（允许检查相互作用）现在可用于研究大脑活动与任务表现之间的对应关系。

任务设计的另一个重要方面是确保任务是根据患者的能力量身定制的。如果一项任务太容易，患者可能需要付出很少的努力，相应的大脑激活可能很小。如果一项任务太难，患者可能无法执行它，或者可能会招募额外的大脑区域来执行任务，这使得对激活模式的解释更具挑战性。此外，虽然患者可能需要练习一项任务才能正确执行它，但随着患者制定不同的执行策略，对任务的过度熟悉可能会改变激活模式。因此，在解释研究时，重要的是要考虑受试者群体是否得到了平等的训练，并在任务中得到了适当的执行。

技术注意事项

大多数功能磁共振成像研究是在 1.5 特斯拉的磁场强度下进行的，越来越多的是 3 特斯拉。更高的场强可以提高BOLD信号检测和空间分辨率。这有助于减少 II 类错误（假阴性结果）并提高统计功效。然而，磁场强度的增加也会增加磁化伪影的可能性，特别是在眶额叶皮层和前下颞叶。有几种技术可以减少这些伪影：例如，可以增加频率矩阵、减小体素大小或减小切片厚度。这些技术中的每一种都有其优点和缺点，这超出了本文的范围。其他伪影包括分辨率限制和数据过滤、场不均匀性和移动伪影。

数据处理与分析

分析通常从对图像进行预处理开始。这包括重新对齐图像的时间序列以尽量减少运动的影响，校正数据以了解采集每个图像切片的时间差异（切片时序校正），如果要组合多个被摄体，则将图像归一化为标准模板，以及平滑图像以进一步减少噪声并改进信号检测。

下一步是“一级”或“单主题”分析。最常见的方法之一是使用一般线性模型来设计多元线性回归。为此，研究人员通过指定任务中的哪些时间段（块）或试验（事件）将与大脑活动的变化相关联，从而构建预测的 BOLD 信号模型。该预测包括血流动力学反应的时间滞后，这是 BOLD 信号测量的基础。然后，回归分析计算预测模型与大脑中每个体素的 fMRI BOLD 信号之间的参数估计值或“拟合优度”（图 1）。通过将此度量值与数据的 SD 进行比较，可以在单个受试者水平上计算 t 分数。然而，更常见的是，来自单个受试者的参数估计被组合在“第二级”或随机效应分析中。使用随机效应模型来解释受试者间的差异，确保结果可能适用于一般人群，而不仅仅是特定的受试者群体。

图1“boxcar”函数的图形：代表对刺激的神经元反应。假设这种反应以与刺激完全同步的方式开始和停止。与箱车重叠的是卷积预测血流动力学反应函数。该函数是将测得的血氧水平依赖性信号与统计显着性进行比较的模型。

接下来，研究者必须确定哪些体素显示出具有统计学意义的激活。由于平均 fMRI 扫描中的体素数量众多（超过 50,000 个），每个个体素的常规显着性标准（p < 0.05）可能会显示大量假阳性（例如，2,500 个）。这被称为多重比较问题。这个问题可以通过调整统计阈值来解决，以确保整个大脑的假阳性率不超过5%，这取决于单个体素或体素簇的显著性水平。体素水平分析可以更好地识别局灶性大脑激活的精确位置，但检测激活的灵敏度可能较低，因为大脑中有如此多的体素，统计阈值非常严格。相比之下，聚类级分析的定位性较低，但对于空间扩展信号的分析功能更强大。使用哪种方法将取决于实验的目标、激活的强度和位置以及研究中的受试者数量。

可以使用多种方法校正多个比较，包括 Bonferroni 校正（通常被认为功能成像数据过于保守，因为体素并不都是独立的）、familywise error rate （FWER），确保每次分析中的假阳性率不超过 5%，以及错误发现率（FDR），确保平均不超过 5% 的假阳性。每种方法都有优点和缺点，例如，在体素水平上使用 FWER 可能更具体，而 FDR 可能更敏感（图 2）。

图2从被要求执行语言识别任务的研究志愿者那里获得的功能图像：视图从左边（A）、右边（B）和上部（C）方面。使用不同的多变量校正方法，并将结果叠加在一起。在红色中，激活设置为未校正的 p 级别 0.001。蓝色表示错误发现率（FDR）阈值为 3 的激活重叠，聚类级别为 47（表示校正后的 FDR 级别）。绿色表示全族误差为 0.05 的激活，聚类为 0。注意这些方法之间的敏感性和特异性差异。

结论

功能磁共振成像在各种研究中产生了可靠且可复制的数据，但挑剔的读者必须记住，这些引人注目的图像实际上是脑血流的统计分析表示，仅代表神经活动和大脑功能的间接相关性。大脑过程通常比这些彩色斑点所暗示的更复杂和非局部化。所使用的统计方法可能会出现假阳性或假阴性。有了这些基本的预防措施，神经科医生可能会以敏锐的眼光欣赏这些研究，并更好地了解潜在的方法和临床应用。

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