《Neurosurgery》杂志 2024年6月20日在线发表台北荣民总医院的Jing Kai Loo , Yong-Sin Hu , Wei-Lun Kao , 等撰写的《缩短的脑循环时间预测立体定向放射外科后高流量脑动静脉畸形对闭塞的抵抗性。Shortened Cerebral Circulation Time Predicts Resistance to Obliteration in High-Flow Brain Arteriovenous Malformations After Stereotactic Radiosurgery》（doi: 10.1227/neu.0000000000003036. ）。
背景和目的:
脑动静脉畸形(BAVM)的治疗选择因BAVM的大小、位置和血流动力学而复杂化。定量数字减影血管造影用于量化BAVM对脑循环的血流动力学影响。本研究探讨了立体定向放射外科治疗(SRS)后脑循环时间与BAVM完全闭塞(CO)率的关系。
脑动静脉畸形(BAVMs)是指动脉和静脉之间没有毛细血管的纠缠性血管连接，改变了脑血流动力学，导致出血、癫痫发作或神经功能障碍。与bAVM相关的出血与21%的死亡率和45%的神经系统发病率相关。治疗方案包括显微手术、栓塞、立体定向放射外科(SRS)和观察性治疗。因为不同的干预，具有不同的风险，在制定个性化BAVM治疗策略时，平衡干预和观察的风险和益处可能具有挑战性。
数字减影血管造影(Digital subtraction angiography, DSA)具有较高的时空分辨率，是BAVM治疗计划的参考标准。定量DSA (QDSA)是一种后处理DSA技术，它的发展使BAVM血流动力学能够被量化为风险分层和治疗结果预测的时间依赖参数。2019年，Lin等提出了qDSA衍生的淤滞指数，作为量化与出血性bAVM相关的静脉流出淤滞程度的手段。随后的研究表明，较高的淤滞指数可以预测未来的出血，以及是否可以在SRS治疗后实现BAVM完全闭塞(CO) 。然而，使用相对造影剂传输时间来量化BAVM动脉流量的研究获得了不同的结果。一些研究表明，较短的跨期时间与BAVM出血和SRS治疗后完全闭塞有关，而其他研究尚未获得证实这些关联的结果。这些结果的异质性可能源于几个因素，包括不同兴趣区域(ROI)的选择或时间分辨率动脉和静脉ROI选择的微小差异会导致峰值时间和平均传输时间的相当大的差异.此外，当对比波形由于快速冲洗而不能显示峰值时，达到峰值的时间测量可能是不正确的球量到达时间(BAT)，表明造影剂首次到达的时间，可能是高流量bAVM中更合适的替代参数。1956年，Greitz1博士将脑循环时间(CCT)定义为血液从海绵窦颈内动脉(ICA)流向顶叶静脉(PV)所需的时间。使用QDSA可以可靠地测量CCT，延长的CCT表明颈动脉狭窄患者脑灌注不足。此外，在BAVM病例中，BAVM病灶内的直接动静脉分流作为血液循环的低阻力导管，缩短的CCT可以量化高流量BAVM的血流动力学影响。使用BAT计算修正的CCT (mCCT)，一项研究表明较短的mCCT与bAVM相关癫痫发作之间存在关联。
在本研究中，我们假设较短的mCCT是高流量BAVM的标志，这与放射外科治疗的抵抗和SRS治疗后BAVM的低完全闭塞率有关。
方法:
我们分析了我院2011年1月至2019年12月期间接受SRS治疗的143例BAVM患者的数据。分析患者SRS治疗前磁共振成像和血管造影图像，获得BAVM特征和定量数字减影血管造影参数。修正脑循环时间(Modified cerebral circulation time, mCCT)定义为通过数字减影血管造影获得的侧位图像确定的同侧海绵窦颈内动脉与同侧顶叶静脉到达时间之间的时间差。采用Cox风险比回归和Kaplan-Meier分析来确定SRS治疗后参数与BAVM 完全闭塞之间的关系。
病人
我们在本文中实现了TRIPOD报告指南。当地机构审查委员会放弃了知情同意的要求。我们回顾性地确定了2011年至2019年在我们研究所连续接受SRS治疗的236例BAVM 患者。我们排除了(1)既往接受过显微手术、栓塞或放射外科等治疗的患者(n = 55);(2)失访患者(10例);(3)幕下BAVMs患者(n = 13);(4)运动等DSA图像质量较差的患者(n = 15)。采用排除标准后，共纳入143例患者(图1)。
图1。患者选择流程图。脑动静脉畸形;DSA，数字减影血管造影;SRS,立体定向放射外科
放射外科治疗方案和随访策略
使用伽玛刀(Elekta AB)4C(2011-2012)和Perfexion(2012-2019型进行SRS治疗，之前已经描述过(见补充数字内容1,http://links.lww.com/ NEU/E318)。
DSA采集，MRI分析和研究参数
在bAVM相关出血发生后≥1个月进行SRS治疗。采用临床常规方案在同一血管套件中进行DSA (Artis zee, Siemens Healthcare)。在C4椎体水平放置4-Fr血管导管后，使用动力注射器(Liebel-Flarsheim Angiomat, Illumena)在1.5 s内给药12至14 mL的iopamidol (370 mg/dL)。采集帧率为前5秒7.5帧/秒，第3秒4帧/秒，第2秒3帧/秒，第2秒2帧/秒。在1.5 t MRI扫描仪(Signa HDxt, General Electric Healthcare)上进行轴位自旋回波T1加权成像和快速自旋回波T2加权成像(3mm层厚)和飞行时间磁共振血管造影(1.5 mm层厚)。形态学特征包括畸形血管巢体积、BAVM位置、根据SpetzlerMartin分级系统的重要功能区和血管结构特征。深部畸形血管巢部位包括丘脑、基底神经节、内囊和胼胝体。畸形血管巢体积计算为层厚与面积的乘积。畸形血管巢区域是通过在每张磁共振血管造影片上手动勾画出BAVM畸形血管巢的轮廓来获得的。放射性改变被定义为MRI上畸形血管巢周围T2加权高强信号增强。我们从病人的病历中获得了临床资料。
血管构造
使用先前研究中与bAVM相关的术语定义，我们研究了已报道的与SRS治疗后bAVM 完全闭塞相关的血管构筑学特征(见补充数字内容1,http://links.lww.com/NEU/E318).13,25,26)。静脉-动脉(VA)比率是通过将引流静脉(DVs)直径之和除以供血动脉直径之和得到的。
QDSA分析
选择同侧颈总动脉造影图像的侧视图放置ROI进行QDSA分析(图2)。动脉ROI放置在ICA的海绵窦段，静脉ROI放置在PV的出口和DVs的远端部分。在定制程序(MATLAB, MathWorks)中使用伽马变量函数拟合所选ROI 的时间密度曲线.BAT定义为密度超过任意20个单位的第一个时间点。mCCT定义为PV动脉ROI与静脉ROI之间的BAT差值。跨畸形血管巢时间定义为远端DV动脉ROI与静脉ROI之间的BAT差值。采用线性最小二乘法拟合伽马变函数中4个连续时间数据点来确定流量梯度。我们将拟合线性函数的最大和最小斜率分别定义为流入和流出梯度。用流入梯度除以流出梯度的绝对值计算DV的淤滞指数。对有多个DVs的bAVM采用平均穿越时间和平均淤滞指数。图像的解释和ROI的放置由2名分别具有15年和30年SRS相关神经影像学经验的神经放射学家独立完成，他们对临床信息不知情。共识解释和平均测量用于随后的分析。
图2。基于BAT (s)和QDSA时间密度曲线的脑动静脉畸形患者彩色编码QDSA侧位图。A，动脉ROI位于ICA的海绵状窦段。PV的ROI位于PV流入上矢状窦的连接处之前。DV的ROI位于DV和主静脉窦交界处之前。根据避免血管重叠的原则进行ROI放置。B、QDSA时间-密度曲线参数。BAT是密度首次超过20 AUs的时间点。mCCT定义为海绵窦ICA与PV之间的BAT差异。跨越畸形血管巢时间定义为海绵窦ICA与DV之间的BAT差值。淤滞指数定义为流入梯度除以流出梯度的绝对值。为了保持清晰度，DV的流出和流入梯度没有注释。AUs，任意单位;BAT，丸到达时间;DV，引流静脉;ICA，颈内动脉;mCCT，改良脑循环时间;PV，顶叶静脉;QDSA，定量数字减影血管造影;ROI，感兴趣区域。
统计分析
分类变量和连续变量的结果分别以数字(百分比)和中位数(IQRs)表示。采用SPSS version 22 (IBM)进行统计分析。考虑到人口统计学、BAVM特征、治疗参数和血管造影参数，我们使用带有风险比(HR)的单变量Cox回归来评估到BAVM完全闭塞的时间。单因素分析中P值< 0.05的变量纳入多因素Cox回归，并对年龄和性别进行调整。以5 cm3的BAVM体积和18 Gy的中位边缘剂量作为截止值。采用受者工作特征曲线的约登指数(Youden index of receiver operating characteristic curves)确定SRS治疗后鉴别bAVM与完全闭塞的mCCT、淤滞指数和VA比值截止值。我们构建了2个多变量模型，一个基于血管建筑学特征，一个基于QDSA参数。采用Mann-Whitney U检验和Spearman相关系数分别确定连续变量之间的差异和相关性。我们通过使用MRI和血管构筑学解释的kappa统计量(κ)和QDSA测量的类内相关系数来测量观察者间的一致性。使用Kaplan-Meier法和log-rank检验来确定各组CO的差异。P值<0.05为差异有统计学意义。
结果:
143例患者中，101例(70.6%)实现了BAVM 完全闭塞（CO）。根据多因素分析，在调整了年龄、性别、出血表现、BAVM体积>5 cm3和边缘剂量>18 Gy后，mCCT升高(风险比:1.24,P = 0.041)是与BAVM 完全闭塞相关的独立因素。mCCT≤2.32 s的个体在36个月内发生BAVM 完全闭塞的概率低于mCCT >2.32 s的个体(44.1%±6.8% vs 63.3%±5.6%，P = 0.034)。
患者特征和结果
纳入本研究的143例患者的人口学特征、临床表现、BAVM特征、SRS治疗参数和结局列于表1。其中62例(43.4%)为女性，SRS治疗时的中位年龄为35岁(IQR, 25-50岁)。出血66例(46.2%)。中位BAVM体积为6.7 cm3 (2.21-13.1 cm3)。中位边缘剂量为18 Gy (17.5-18.5 Gy，范围16 Gy-22 Gy)。SRS治疗后，中位临床和影像学随访时间分别为49(33-77)个月和43(30-68)个月。在MRI和DSA随访的143例患者中，101例(70.6%)在中位随访期33(26-46)个月后达到BAV完全闭塞。血管造影完全闭塞55例(38.5%)，MRI完全闭塞46例(32.2%)。两名神经放射科医生之间的观察者之间的一致意见在大多数分类成像解释(kappa = 0.8-1)上几乎是完全的，在新血管生成(kappa = 0.6)、畸形血管巢内动脉瘤(kappa = 0.36)和VA比率(ICC: 0.56)上是公平到中等的。对于mCCT (ICC:0.88)和淤滞指数(ICC: 0.46)和跨畸形血管巢时间的QDSA测量，观察者间的一致性几乎是完全的(ICC:0.88)。
表1。人口统计学、BAVM特征和治疗参数。
与BAVM完全闭塞相关的因素
SRS治疗后的BAVM 完全闭塞单因素和多因素Cox回归结果见表2。在单变量分析中，出血表现、BAVM体积>5 cm3、边缘剂量>18 Gy、新生血管生成、单个DV的存在、静脉狭窄、静脉改道（venous rerouting）、VA比率、mCCT和淤滞指数（stasis index）被发现是与BAVM 完全闭塞相关的因素。我们还发现，伴有新生血管生成的BAVM患者的中位mCCT较短(2.215秒vs 2.593秒，P = 0.018)。在多因素分析中调整年龄和性别后，mCCT升高是与BAVM 完全闭塞相关的独立因素(HR: 1.24, P = 0.041)。表3给出了血管构筑学和QDSA模型中与SRS治疗后BAVM 完全闭塞相关的因素的比较。在两种模型中，>18 Gy的边缘剂量是与完全闭塞相关的正独立因子。在QDSA模型中，mCCT≤2.32秒是与完全闭塞相关的负相关因素(HR: 0.628, P = 0.042)。对于mCCTt≤2.32秒(n = 61)和>2.32秒(n = 82)的患者，中位临床随访时间分别为55(35-83)和45(35-69)个月。Kaplan-Meier分析(图3)显示，与mCCT >2.32秒的患者相比，mCCT≤2.32秒的患者在SRS治疗后实现BAVM 完全闭塞的可能性更低(χ2 = 11.961, P = .001)。对于mCCT≤2.32秒和>2.32秒的患者，估计36个月发生完全闭塞的概率分别为44.1%±6.8%和63.3%±5.6%。mCCT≤2.32秒的患者比mCCT >2.32秒的患者有更大的中位BAVM体积(10 vs 4.56 cm3, P < 0.001)。VA比与瘀滞指数呈极弱负相关(r = 0.048, P = 0.566)。mCCT与BAVM体积呈弱负相关(r = 0.241, P = 0.004)，与VA比呈极弱负相关(r = 0.031, P = 0.716)。
表2。与SRS治疗后完全BAVM完全闭塞相关参数的单因素和多因素Cox回归结果。
表3。SRS治疗后与BAVM完全闭塞相关的血管构筑学和QDSA模型因素的比较。
图3。基于mCCT≤2.32 s的脑动静脉畸形立体定向放射外科治疗后60个月内完全闭塞的概率x轴下面列出了分析中剩余的患者数量。mCCT，改良脑循环时间。
放射外科治疗后并发症
101例(70.6%)患者出现放射性改变，20例(14%)患者出现症状。SRS治疗后出血2例(2%)。BAVM 完全闭塞患者未见出血。
讨论：
一些研究调查了血管构筑学（angioarchitectural）和血流动力学因素与SRS治疗后的BAVM 完全闭塞（CO）(表4)。BAVMs拥有较低的体积和使用高辐射剂量治疗被认为是SRS治疗后完全闭塞（ CO）关键的预测因素。 BAVMs > 5立方厘米的SRS治疗剂量≤16 G，出血的风险较高,而治疗小的BAVMs高剂量(> 16 Gy) 与出血风险较低有关。这些发现表明，较小的bAVM应该用较高的辐射剂量治疗，以达到完全闭塞，并确保SRS治疗后出血的风险水平保持在可接受的水平。对未破裂脑动静脉畸形的新评估分析表明，脑动静脉畸形体积>5 cm3的患者在SRS治疗后3年内出现神经功能缺损的风险高于未接受治疗的患者。这表明，对于大型bAVM，必须在高处方最佳辐射剂量以达到完全闭塞和避免并发症的发生之间保持平衡。因此，我们研究了与SRS治疗后完全闭塞相关的血管造影因素。我们的发现可能有助于大的BAVMs的治疗决策。
在本研究中，较短的mCCT与SRS治疗后较低的完全闭塞率独立相关(图4)。Alzate等的研究表明，较低VA比率的bAVM在SRS治疗后比较高VA比率的bAVM更快达到完全闭塞。这与我们的单变量分析结果一致。在多变量分析中没有血管建筑学特征与SRS治疗后的CO相关。Hu等假设静脉淤滞指数越高，表明静脉流出越淤滞，可以预测SRS治疗后BAVM 完全闭塞的发生。同时，动脉扩张和新生血管生成被认为是高流量BAVM的指标，是SRS治疗后BAVM 完全闭塞的负预测因子。在我们的单变量分析中，新生血管生成与BAVM 完全闭塞呈负相关。此外，在多变量分析中，较短的mCCT与较低的完全闭塞率独立相关。新血管生成的发展是对高流量脑卒中引起的畸形血管巢周围缺氧的反应，这加速了脑循环。较短的循环时间可以用来量化这种动脉盗血效应。在SRS治疗后bAVM病灶形成血栓是闭塞过程的一部分，在SRS治疗后低流量的BAVM中血栓形成的可能性更大。据报道，低流量与SRS治疗后较高的BAVM CO率相关。使用时间平均三维血流MRI, Takeda等证明，在SRS治疗后3年内进行CO的BAVM中，供血动脉的血流减少程度更大。
图4。基于BAT (s)在BAVMs中SRS治疗前颜色编码QDSA的侧面视图。A，在SRS治疗后25个月完全闭塞, C，在SRS治疗后24个月没有完全闭塞。D。与SRS后完全闭塞和未完全闭塞的BAVMs对应的QDSA时间密度曲线。完全闭塞和未完全闭塞的BAVM体积分别为13.8和11.5 cm3。两种类型的BAVM均以18 Gy的边缘剂量治疗。两种类型的BAVM均有动脉扩张和新生血管生成。未完全闭塞的BAVMs的mCCT明显短于完全闭塞的BAVMs (1.29 vs 2.73 s)。BAT，丸到达时间;BAVM，脑动静脉畸形;CO，完全湮没;ICA，颈内动脉;mCCT，改良脑循环时间;PV，顶叶静脉;QDSA，定量数字减影血管造影;SRS,立体定向放射外科
结果表明，在SRS治疗后，高流量的BAVMs比低流量的BAVMs具有更高的流量减少阈值。这可能部分解释了我们的观察结果，即短mCCT表示的高流量bAVM与SRS治疗后较低的完全闭塞率相关。一些血流动力学因素被认为与SRS治疗后的BAVM完全闭塞有关。大多数研究使用了BAVM流量测定的视觉方法来分析病灶外观和DV之间的框架差异。一些研究通过使用qDSA衍生的跨期时间来量化BAVM流量。在这里，我们采用mCCT来量化高流量脑卒中引起的动脉血流效应，因为在mCCT测量中，海绵窦ICA和PV之间的距离可能足以估计具有时间分辨率的整体脑卒中血流效应。常规DSA的帧率不足以准确测量海绵窦ICA和DV之间较短距离内的透射时间，这可能解释了以往研究中关于透射时间的结果不一致的原因。Chen等提出了一种新的QDSA参数，横线相对速度，定义为最大半径除以一半最大半径处的全宽度。作者指出，该方法同时考虑了BAVM管径和流量。然而，在这种方法中，BAVM中心的紧凑性可能会影响ROI的放置。也就是说，弥漫性脑AVM畸形血管巢的描绘勾画将包括正常的脑实质，这将给跨畸形血管巢相对速度的测量带来误差。此外，由于血管与正常脑实质的重叠是不可避免的，整个畸形血管巢的ROI放置并不能反映多隔室（multicompartments）bAVM的真实血流动力学。相比之下，mCCT测量受不同BAVM形态的影响较小。PV表现出比bAVM更小的解剖变异，这比DVs在定位PV时提高了观察者间的一致性。当遵循ROI放置原则，即避免血管重叠和ROI放置在血管中心时，mCCT测量是可靠的。
表4。文献记录了BAVM血管结构和血流动力学对SRS治疗结果的影响。
局限性
这项研究有几个局限性。首先，这项单中心研究的回顾性可能引入了选择偏倚，限制了其对使用不同治疗策略的机构的推广。其次，QDSA测量的ROI选择表现出观察者之间的可变性。这种可变性可以通过提供ROI定义和对观察者的充分培训来最小化。未来使用时间分辨旋转血管造影、自动ROI选择或放射影像组学的研究可能会提高研究的可重复性。本研究没有考虑最小剂量对病灶的影响，因为本研究的范围主要是血流动力学。为了在临床实践中获得更好的完全闭塞，进一步研究畸形血管巢的受照平均剂量和最小剂量是至关重要的。最后，尚不清楚SRS治疗后mCCT与BAVM 完全闭塞之间关联的病理生理机制，需要进一步的研究来澄清。
结论:
缩短mCCT所显示的高流量BAVM的血流动力学影响与SRS治疗后较低的BAVM 完全闭塞（CO）率有关。QDSA测量，包括淤滞指数和mCCT，可能对SRS治疗结果评估和大型BAVMs的治疗决策有用。
