中华医学会超声医学分会腹部学组
通信作者：张 迎 春,苏 州 大 学 附 属 第 二 医 院,苏 州 215004,Email:richer777@126 com;郑 元 义, 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 第 六 人 民 医 院, 上 海 200233,Email: zhengyuanyi@163 com
基金项目: 国家自然科学基金重点项目 (82030050);上海市科技创新行动计划医学创新研究专项重点 项目 (21Y21901100);江苏省老年医学临床技术应用研究项目建设单位 (LD2021031);苏州大学附属 第二医院科技创新托举项目 (XKTJ-TD202007)
DOI:10 3760 cma j cn131148-20230723-00029
帕金森病（Parkinson's disease,PD）属于运动障碍性疾病，其病因复杂，临床表现异质性高，缺乏理想的影像学诊断方法，目前尚以临床诊断为主。PD早期诊断及鉴别诊断符合率较低，而早确诊对于后续治疗及预后具有重要意义。经颅超声(trans cranial sonography,TCS）检查是通过颗窗获取中脑、丘脑等大脑深部组织结构超声图像的一种方法。通过TCS检查，在临床PD患者及大鼠模型［1]中均可测及黑质强回声，有研究认为这可能与铁代谢异常有关［2-3]。迄今为止，该技术已得到国内外学者的认可［4-5]，并于2016年纳入中国PD诊断支持标准之一［6]。此外，PD的治疗也缺乏有效药物，最近关于PD的非侵入性超声物理治疗在临床上显现出良好的效果，但这些技术尚未普及，且存在检查方法不规范、诊断与治疗标准不统一等情况，在技术应用过程中也有一些疑惑之处。针对上述问题，中华医学会超声医学分会腹部学组组织相关专家参考研究文献及共识指南，反复讨论并结合我国临床实践，达成本专家共识，旨在促进TCS技术的普及和规范应用。
问题一、目前TCS检查可以确诊PD吗?
根据《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》[6],TCS测及黑质强回声是诊断PD的支持标准之一,非确诊依据。但综合依据该强回声及其他核团回声变化情况,TCS有助于PD及其他运动障碍性疾病如原发性震颤[7]、多系统萎缩[8-9]、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、路易体痴呆、肌张力障碍[10-12]、豆状核变性[13]等疾病的辅助鉴别诊断,而抑郁症、阿尔茨海默病等疾病在TCS上也有其特征性的超声影像学变化特点[14-15],推荐等级见附件1。
问题二、TCS检查对探头和仪器有何要求?
TCS检查使用20~35MHz的相控阵探头,检查参数设置:穿透深度14~16cm,动态范围45~55dB,图像亮度、时间增益补偿视检查医师个人而定[10-11]。
对超声仪器无特定要求,当系统参数设定符合上述条件时,检查仪型号对TCS检查结果无影响[16]。
本共识推荐:操作者可根据现有仪器条件进行选择,原则上尽可能选择穿透力强、成像清晰的超声诊断仪器。
问题三、TCS检查时患者采取什么体位?
患者取侧卧位或仰卧位,探头依次置于患者左、右颞窗,紧贴皮肤并平行于耳眶线(即眼外眦与外耳中点连线)[17-18],将探头稳定在最佳透声窗位置进行扇形扫查(图1)。
本共识推荐:因运动障碍性疾病患者存在不同程度的运动症状,体位会有所限制,可根据患者自身情况作出适当调整。
问题四、TCS常规扫查切面有哪些?
1.丘脑切面
探头置于颞窗,沿耳眶线水平向上倾斜约10°,可测及丘脑平面的定位标志松果体,它由于钙化而表现为颅内最强回声。松果体前方“等号样”线状回声为第三脑室,丘脑位于第三脑室两侧,呈相对均质低回声;豆状核位于丘脑前外侧,呈外宽内窄的扇形低回声;豆状核前方偏内侧为侧脑室前角(图2)。
2.中脑切面
在上述丘脑切面的基础上,将探头向被检者足侧倾斜约10°左右(即平行于耳眶线),可获得中脑切面。此切面中,相对均质的“蝴蝶形”低回声为中脑,中央的连续性线样强回声为中缝核,四周环绕着强回声的基底池(图3)。
本共识推荐:获取丘脑平面的质控标准为显示颅内回声最强的松果体,其两侧对称分布着丘脑、第三脑室及侧脑室前角。获取中脑平面的质控标准为中脑呈相对均质且左右对称的“蝴蝶样”低回声,中央为中缝核,强回声的脑基底池环绕其周。
问题五、TCS检查评估丘脑平面各结构及核团的要点是什么?
1.第三脑室测量
第三脑室宽度测量标准:测量脑室两侧内缘之间的垂直距离[19](图4)。
2.豆状核回声评估
因正常豆状核回声与周围脑实质回声一致,故无法从周围的脑实质中直接分辨出来,而是通过丘脑和侧脑室前角的解剖关系来推断豆状核的位置。
豆状核回声可以分为Ⅰ~Ⅲ级:Ⅰ级,呈均匀分布的低回声,等同于周围脑实质回声(图5A);Ⅱ级,呈散在点片状稍强回声(图5B);Ⅲ级,呈斑片状强回声,明显高于周围脑实质回声(图5C)。
Ⅰ级为正常回声,≥Ⅱ级视为回声增强,此时可以通过轨迹线描记的方法来获得豆状核强回声面积,但目前国内外尚未见相关定量判别标准[20]。
本共识推荐:对豆状核的回声评估应从对侧进行,因为就超声图像而言,对侧结构显示在一个更大的扇形区域内,有利于豆状核的完整显示。
问题六、TCS评估中脑平面各结构及核团的要点是什么?
1.黑质回声评估
目前对黑质回声强度的评估包括半定量和定量两种方法。半定量评估即视觉评估,根据黑质的回声强度可分为Ⅰ~Ⅴ级:Ⅰ级,黑质呈均匀分布的低回声,与周围脑干实质回声一致(图6A);Ⅱ级,黑质内见散在点状、细线状稍强回声,高于周围脑干实质回声(图6B);Ⅲ级,黑质回声呈斑片状增强,低于基底池回声(图6C);Ⅳ级,黑质回声呈斑片状增强,等同于基底池回声(图6D);Ⅴ级,黑质回声呈斑片状增强,强于基底池回声(图6E)。
其中黑质回声强度Ⅰ级为回声减低,Ⅱ级为正常,≥Ⅲ级为回声增强[21]。
定量评估即面积测量,通过轨迹球描记黑质强回声轮廓,系统自动计算出黑质强回声面积。结合2016年中华医学会制定的PD诊断标准及国内研究结果[14,22],单侧黑质强回声面积<020cm2为正常,单侧黑质强回声面积020~025cm2为回声中度增强,单侧黑质强回声面积>025cm2为回声显著增强[23]。
本共识推荐:由于基底池结构对回声信号存在一定干扰,故对黑质回声应进行同侧评估及面积测量。当黑质回声存在异常时,应选择黑质强回声区面积最大的切面冻结、局部放大并测量。此外,因黑质和红核解剖位置较邻近,对黑质进行评估时,要特别注意两者的区分。
2.中缝核的回声评估
中缝核位于“蝴蝶形”中脑中央,正常中缝核呈连续的线状,回声强度与红核一致。中缝核回声强度的半定量划分出现过三分法(1级:回声消失;2级:回声减低或中断;3级:回声正常)[20,24]、四分法(1级:回声消失;2级:回声中断;3级:回声减低;4级:回声正常)[25],但目前共识指南建议首选二分法(0级:回声减低、中断或消失;1级:回声正常)[20,26](图7)。
本共识推荐:中缝核回声显示较易受到被检者颞窗透声影响,因此若在被检者一侧颞窗探测到完整、连续的中缝核回声,即可判定为正常[19]。
3. TCS测量大脑中动脉
TCS可直接显示大脑中动脉走形,对大脑中动脉血流进行测量,一定程度上减少了盲探的主观性。(图8)。PD伴随认知障碍的患者可能显示大脑中动脉流速的减低,但是对其辅助诊断无临床意义。
本共识推荐:测量同侧大脑中动脉M1段中部。
问题七、TCS检查有哪些局限性及优点?
TCS主要的局限性在于:①对被检者颞窗透声性要求较高,约10%的人群,尤其是60岁以上的老年女性无法获得理想图像;②技术依赖性较强,操作医师需要经过一定培训,否则容易产生主观性带来的误差[10]。
TCS的主要优点在于:①操作便捷、费用较低、重复性好、不易受患者震颤、体位等因素的影响、无创伤或辐射;②TCS探头同样可用于心脏超声等检查,不会增加额外投入,适合在国内大、中型医院开展;③能够为运动障碍性疾病的早期诊断及鉴别诊断提供一定的神经影像学信息,值得进一步推广和应用。
问题八、经颅聚焦超声治疗PD是否有效?安全性如何?治疗机制是什么?
根据强度的大小,经颅聚焦超声治疗可分为高强度聚焦超声(high-intensity focused ultra sound,HIFU,1000~10000W/cm2)[27]和低强度聚焦超声(low-intensity focused ultra sound,LIFU,<3W/cm2)治疗[28]。
1.HIFU
(1)HIFU治疗PD是否有效?
HIFU主要用于治疗以震颤为主导症状的PD患者,其靶向单侧丘脑腹侧中间核(Vim),并且已于2018年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准[29]。单侧丘脑毁损术对PD患者药物难治性震颤症状的控制既安全又有效[30],亦能够在术后3个月显著减少药物难治性特发性震颤患者的手部震颤症状,并且治疗效果能够持续12个月[31]。
(2)HIFU治疗PD的安全性如何?
根据不同的治疗靶点,HIFU治疗的安全性不尽相同。HIFU靶向Vim核团显示单侧丘脑毁损术对震颤症状的控制效果较好,并且术后长期随访评估的不良事件在3个月内得到解决[30]。对于HIFU靶向丘脑底核(subthalamusNucleus,STN)核团,单侧丘脑下毁损术可有效减少具有高度不对称PD的难治性运动波动,而且手术并发症的发生率较低。然而,短期4个月的随访结果显示部分患者会出现运动障碍、步态和语言障碍等不良事件[32],进一步研究有待于评估HIFU靶向STN的长期治疗效果与持续不良反应。此外,单侧苍白球毁损术能显著改善大部分PD患者的运动症状,并持续1年以上,但是与不良事件密切相关,术后3个月少数患者会出现不良事件,包括构音障碍、步态障碍和味觉丧失,还需要更大规模的长期临床试验,以确定该手术对PD患者的治疗效果和安全性[33]。
(3) HIFU治疗PD的机制
超声波可以穿透包括颅骨在内的生物组织,其能量能够集中到一个小的、有界的区域,HIFU主要是对细胞和组织产生热效应[34]。HIFU治疗PD最常见的治疗方法是磁共振引导聚焦超声(magnetic resonance imaging-guided focus ultra sound,MRgFUS)热消融目标神经核团,该技术是在MRI的引导下使高强度超声波穿透颅脑并在颅内形成稳定的焦点靶向核团,超声波能量被靶向区域吸收以产生热能,通过热效应、机械效应和空化效应使得焦点处的组织产生瞬间高温,诱导该靶区组织产生蛋白质变性、凝固和细胞坏死,从而导致热消融[29]。常见的治疗靶点包括:Vim、STN和苍白球内侧部(GPi)[35]。此外,其他手术靶点还包括苍白球丘脑束(PTT)[36]和腹嘴后核(VOp)[37]。
2.LIFU
(1)LIFU治疗PD是否有效?
LIFU治疗PD的研究主要在动物实验中被验证具有治疗效果,大多数研究将超声换能器放置于啮齿动物的颅脑顶部,以刺激运动皮层,用于改善动物模型的运动功能[38-40]。然而,仍需要进一步的临床试验验证LIFU治疗PD患者的有效性和可行性。
(2)LIFU治疗PD的安全性如何?
虽然LIFU治疗PD目前已经取得了很多令人鼓舞的进展,但是仍然需要更多大型动物模型的临床前研究以及PD患者的临床研究以进一步探讨其安全性。更重要的是,所有LIFU研究均没有报告出血或细胞毒性损伤[41],体现出LIFU在体内的安全性。
(3)LIFU治疗PD的机制
经颅聚焦超声是一种结合高穿透性和高空间分辨率的无创神经调节技术,可以靶向刺激大脑功能核团,对非聚焦区脑组织的影响较小[42]。LIFU利用低强度超声的非热效应[43],包括机械作用、辐射力和空化效应,主要由脑组织内的机械力所介导,通过完整的颅骨精准聚焦,以瞄准大脑的深部区域,可使神经元可逆地起到兴奋或抑制作用,且不会对组织造成永久的热或机械损伤[28,34]。
目前研究主要集中于临床前的实验,越来越多的基础研究表明LIFU在治疗PD方面具有神经调节和神经保护作用。体外实验发现LIFU能够抑制1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)诱导的线粒体功能障碍和细胞凋亡[44-45]。在体内实验中,针对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)和6-hydroxydopamine(6-OHDA)给药诱导PD啮齿动物,LIFU能够减轻动物黑质致密部和纹状体中酪氨酸羟化酶(TH)的减少,证明LIFU对黑质纹状体神经通路的调控作用。同时,LIFU亦能够通过增强脑源性神经生长因子水平,或者提高胶质细胞源性神经营养因子水平,用于抑制黑质致密部的炎症反应,从而显著改善PD小鼠模型的运动功能[38-40]。
经颅聚焦超声治疗是一种很有前途的新兴神经调控技术,具有无创、精确、灵活及高穿透性等优势。由于TCS治疗的侵袭性较小,除了HIFU消融功能核团以治疗晚期难治性PD患者,LIFU可逆的神经调控使得治疗早期PD患者成为可能,这都将在不久的将来得到更多的研究结果。此外,聚焦超声亦能打开血脑屏障,使得靶向药物向颅内输送[46]。原则上,两种治疗策略,即HIFU消融和LIFU引起的血脑屏障开放,最终均可以应用于患者。
共识编写组成员
组长:张迎春(苏州大学附属第二医院);郑元义(上海交通大学医学院附属第六人民医院)
执笔人:张迎春(苏州大学附属第二医院,检查部分);郑元义(上海交通大学医学院附属第六人民医院,治疗部分);张英(苏州大学附属第二医院,检查部分)
编写专家:刘春风(苏州大学附属第二医院);赵玉武(上海交通大学医学院附属第六人民医院);罗文(空军军医大学西京医院);丁红(复旦大学附属华山医院);师玉亭(中南大学湘雅医院);胡赟赟(上海交通大学医学院附属瑞金医院);王才善、盛余敬、陈晓芳、罗蔚锋、毛成洁(苏州大学附属第二医院);陶安宇(华中科技大学同济医学院附属同济医院);刘禧(空军特色医学中心);黄卫(南昌大学附属第二医院);经翔(天津市第三中心医院);谢晓燕(中山大学附属第一医院);罗燕(四川大学华西医院);于杰(中国人民解放军总医院第五医学中心);应涛(上海交通大学医学院附属第六人民医院);叶新华(南京医科大学第一附属医院);邱逦(四川大学华西医院);邓学东(南京医科大学附属苏州市立医院)
编写秘书:丁常伟、杨敏、毛攀(苏州大学附属第二医院)
利益冲突 作者声明不存在利益冲突
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