【中国声音】一种用于预测出血性烟雾病长期再出血危险的列线图的开发与验证：一项为期10年的多中心回顾性队列研究 - 脑医汇 - 神外资讯

第一作者：李静杰

通讯作者：段炼

作者单位：解放军总医院神经外科医学部

REF: Li JJ, Wang XP, Bao XY, et al. Development and validation of a novel nomogram for predicting long-term rebleeding risk among patients with hemorrhagic moyamoya disease: a 10-year multicenter retrospective cohort study. J Neurosurg. Published online May 10, 2024. doi:10.3171/2024.2.JNS232744

PMID: 38728755

摘要

目的：开发与验证一种用于预测出血性烟雾病（HMMD）长期再出血危险的预测模型。

方法：共计纳入554例来自中国人民解放军总医院第五医学中心（5-PLAGH队列）的HMMD患者，并随机分为训练集（390例患者）和内部验证集（164例患者）。来自中国人民解放军总医院第一医学中心和第八医学中心的独立队列（1-PLAGH和8-PLAGH队列）用于外部验证（133例患者）。采用单因素Cox回归和最小绝对收缩与选择算子（LASSO）回归确定与再出血相关的因素，并用于开发预测5年和10年再出血危险的列线图。

结果：脑室内出血是最常见的脑出血类型（5-PLAGH：39.0%，1-PLAGH和8-PLAGH：42.9%）。在平均10.4±2.9年的随访期内，5-PLAGH中有91例（16.4%）患者发生了再出血事件。在5年和10年的再出血率分别为12.3%（68例患者）和14.8%（82例患者）。在EDAS（脑-硬膜-颞浅动脉血管贴敷术）手术组中，72例（14.3%）患者发生再出血，而在保守治疗组中，有19例（37.3%）患者发生再出血。差异具有统计学意义（p<0.001）。选择了四个预测因子（发病年龄、入院前出血次数、后循环受累以及EDAS手术）用于建立列线图。列线图在训练集、内部验证集和外部验证集的C指数分别为0.767（95%CI：0.704-0.830）、0.814（95%CI：0.694-0.934）和0.718（95%CI：0.661-0.775）。列线图在5年的灵敏度为48.1%，特异度为87.5%。阳性预测值和阴性预测值分别为38.2%和91.3%。列线图在10年的灵敏度为47.1%，特异度为89.1%。阳性预测值和阴性预测值分别为48.5%和88.5%。

结论：EDAS可以预防HMMD患者的再出血事件，并改善长期临床预后。列线图能够准确预测再出血事件，帮助临床医生识别高危险患者并制定个体化诊疗方案。

前　言

烟雾病（MMD）是一种慢性、进行性脑血管疾病，其特征是双侧颈内动脉末端的狭窄或闭塞，以及异常发育的侧支血管网络，在脑底部呈现出类似烟雾的外观。在亚洲人群中，MMD主要有两种临床表现，缺血型MMD常见于儿童患者，而出血型MMD（HMMD）更多见于成年患者。

对缺血型MMD的儿童和成人患者早期行脑血管重建术，能够建立颅内和颅外侧支血管，增加脑血流储备，改善脑缺血，并有效降低继发性卒中的发生率，这已在神经外科医生中得到广泛共识。

与缺血型MMD患者相比，HMMD患者致残率和致死率更高临床预后更差。大规模流行病学研究，日本和东亚是HMMD的高发区，在成年人群中尤为常见。韩国的流行病学调查显示，HMMD在所有儿童病例中占42.4%，而在成年患者中增加至69.0%。但是缺乏有效的参数评估HMMD患者复发性脑出血的危险。临床评估仅依靠长期随访，导致高再出血危险的患者错失及时进行干预的机会，从而可能发生严重的不良事件，如再出血甚至死亡。尽管有几项研究探讨了与HMMD患者长期再出血危险相关的因素，但目前尚无模型能够预测长期再出血危险。

列线图广泛用于多种疾病的预后预测，并整合多种因素、基于患者特征预测临床预后。因此，本研究旨在利用中国最大的且随访时间最长的HMMD队列建立一个预测长期再出血危险的预后模型，通过识别高危患者并制定个体化治疗方案来有效减少长期再出血事件并改善患者的预后。

方　法

纳入标准

回顾性分析了2007年1月至2018年10月期间连续入组的HMMD患者。所有患者均接受了数字减影血管造影（DSA），并符合日本厚生劳动省研究委员会关于烟雾病（Willis环自发闭塞）的预测标准。

共计纳入554名来自中国人民解放军总医院第五医学中心的HMMD患者（5-PLAGH），随机分为训练集（390名患者）和内部验证集（164名患者）。独立的验证集来自中国人民解放军总医院第一医学中心和第八医学中心（1-PLAGH和8-PLAGH），共133名患者用于外部验证。这些患者按照7:3的比例随机分为训练集（n=390）和内部验证集（n=164），用于构建和验证预测模型。

为了提高预测模型的验证效果，我们纳入了独立的外部验证数据集，包括在中国人民解放军总医院第一医学中心和第八医学中心于2007年1月至2018年10月期间确诊的133名HMMD患者。这些患者的选择与训练队列中使用的包括和排除标准相同，以减少重复性。

临床资料收集

基线资料包括发病年龄（根据既往研究，患者分为两个年龄组，分界年龄设置为46岁）、性别、脑出血类型、出血后治疗方式、入院前出血次数、出血后是否发生脑梗死、家族史、卒中危险因素（高血压、高脂血症、糖尿病）、动脉瘤、修改Rankin量表（mRS）评分、Suzuki分期、单双侧、后循环累及（PCI）、脉络膜前动脉（AchA）和后交通动脉（PcoA）扩张与否，以及治疗方法（保守治疗或EDAS手术）。

手术指征

确定患者是否适合进行EDAS手术时，考虑临床症状、血管造影和脑血流储备能力。MMD的主要手术指征如下：（1）与疾病相关的脑缺血症状，包括TIA、脑梗塞、认知下降、不自主的肢体运动、头痛和癫痫发作；（2）脑血流储备能力下降，包括局部脑血流和脑血管储备能力减少；（3）排除其他原因后与疾病相关的脑出血；（4）由于严重的合并症，包括心血管、肾脏、呼吸、神经、精神及其他疾病导致不能进行全身麻醉手术的患者，不适合进行EDAS手术。

在脑出血的急性期，治疗包括保守治疗或手术清除血肿，具体取决于颅内血肿的大小和位置。在可控条件下进行血肿清除，同时保留颞浅动脉以备之后的血管重建。一旦患者情况稳定且血肿完全吸收，可以考虑进行脑血管重建，通常在血肿清除后1-3个月进行。围手术期间，必须维持血压、确保正常的血碳水平，并保持适当的液体平衡。

神经功能状态和随访再发出血

出院后，通过入院复查、电话或书面访谈进行长期随访。mRS用于评估神经功能状态。这种分类对于评估治疗效果和预测患者临床结果具有应用价值。量表从0分到6分，分数越高表示功能损害越明显。mRS评分≥3表示不良结果，表明中度残疾。相反，评分为3表示需要在日常活动中提供支持。

统计分析

分类变量以n（%）表示，连续变量以均值±标准差或中位数（四分位间距）表示。组间比较使用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。构建了一个列线图来预测HMMD患者的再出血危险，运用Cox回归和LASSO回归筛选与再出血相关的临床特征。基于LASSO回归的最终结果，开发了一个包含所有独立预后因素的列线图，以预测HMMD患者的5年和10年再出血。

结　果

患者特征

从2007年1月至2018年10月，共纳入554名HMMD患者。表1总结了患者的人口统计学、临床和影像学特征。为了开发和验证预测HMMD再出血事件的预测模型，患者以7:3的比例随机分为训练集（n=390）和验证集（n=164）。同时，运用来自中国人民解放军总医院第一和第八医学中心的133名HMMD患者进行外部验证。

Table 1 Baseline characteristics of the training and validation cohort in patients with Hemorrhagic Moyamoya Disease.

Abbreviations: IVH: Intraventricular Hemorrhage; IPH: Intraparenchymal Hemorrhage; SAH: Subarachnoid Hemorrhage; IPH→IVH: Intraparenchymal Hemorrhage into the ventricle; PCI: Posterior Circulation Involvement; AchA: Anterior Choroidal Artery; PcoA: Posterior Communicating Artery; mRS: Modified Rankin Scale.

神经功能状态

入院时mRS评分在训练集和内部验证集之间差异显著。在再出血组中，评分为0.76±1.04，而非再出血组为1.10±1.31（p=0.022）。随访时，mRS评分差异显著：再出血组为0.51±1.00，非再出血组为2.98±2.35（p<0.001）。值得注意的是，在随访期间，再出血组的mRS评分减少了0.25±0.97，而非再出血组则增加了1.88±2.44（p<0.001）。再出血组中，58.2%的患者（53名患者）出现了不良结局，而非再出血组中有6.2%的患者（29名患者）出现了不良结局（p<0.001）。

再发出血事件

在平均随访期为10.4±2.9年的训练和内部验证队列中，有91名（16.4%）患者发生了再出血事件。再出血率为5年时为12.3%，10年时为14.8%。7名患者发生了两次脑出血事件，1名患者发生了三次。15名患者死于初次出血，4名患者死于第二次出血，1名患者死于第三次出血。在平均随访期为9.2±2.9年的外部验证集中，有28名（21.0%）患者发生了再出血事件。再出血率为5年时为9.02%，10年时为15.0%。3名患者发生了两次脑出血事件，2名患者发生了三次。3名患者死于初次出血，3名患者死于第二次出血，2名患者死于第三次出血。

在EDAS手术组中，72名患者（14.3%）发生再出血，而在保守治疗组中，19名患者（37.3%）发生再出血。根据Kaplan-Meier分析结果，组间差异具有统计学意义（p<0.001）（图1）。

时间依赖AUC曲线

基于累积灵敏度和动态特异度，绘制了预测再出血的时间依赖AUC曲线。图2展示了AUC随时间变化的情况。

与再出血相关的潜在预测因素

单因素Cox分析显示，发病年龄≥46岁、动脉瘤、出血次数≥2次、出血后发生脑梗死、PCI和PcoA扩张与HMMD患者再出血相关，而EDAS手术降低了再出血危险（所有p值<0.1）。随后，这7个因素被纳入LASSO回归分析。其中，四个因素（发病年龄、出血次数、PCI和EDAS手术）的最终被确定为与再出血相关的因素（图3A、B）。基于这四个因素，开发了一个用于预测HMMD患者5年和10年再出血危险的预测模型（图3C）。

预测模型的性能和验证

校准曲线显示了训练集（图4A）、内部验证集（图4B）和外部验证集（图4C）中预测的再出血事件概率与实际概率之间高度一致。基于该预测模型的C-指数如下：训练集为0.767（95% CI：0.704-0.830），内部验证集为0.814（95% CI：0.694-0.934），外部验证集为0.718（95% CI：0.661-0.775）。同时，在5年和10年时的时间依赖ROC曲线显示了预测模型的良好性能，包括训练集（图4D）、内部验证集（图4E）和外部验证集（图4F）。

此外，通过决策曲线分析（DCA），预测模型在5年和10年再出血事件中表现出良好的净效益（图5）。

预测模型的危险分层能力评估

基于预测模型得出的中位危险分数，将患者分为高危险和低危险组。Kaplan-Meier生存曲线用于说明高危险和低危险组之间再出血时间的差异。结果表明，低危险组的患者相比高危险组显著延长了再出血时间，差异具有统计学意义（p<0.01）。生存曲线见图6。

基于预测模型的再出血概率

在5年时，预测模型表现出48.1%（34.8%-61.5%）的灵敏度和87.5%（84.0%-91.0%）的特异度。阳性和阴性预测值分别为38.2%（26.7%-49.8%）和91.3%（88.2%-94.4%）。在10年时，预测模型表现出47.1%（35.4%-58.8%）的灵敏度和89.1%（85.6%-92.5%）的特异度。阳性和阴性预测值分别为48.5%（36.7%-60.4%）和88.5%（85.0%-92.0%）。

讨论

MMD可在从儿童到成年中的不同年龄段中发生。然而，成人和儿童的临床表现明显不同。儿童通常表现为缺血症状，而更多的成人患者表现为出血。与缺血型MMD相比，出血型具有更高的致残率和致死率，预后较差。

尽管HMMD与再出血危险相关，但缺乏长期随访数据来量化再出血危险。在临床实践中，只有通过长期随访才能明确治疗效果。许多患者存在高出血危险，然而，由于缺乏安全有效的评估方法，导致错失了及时的临床干预。因此，本研究开发了一个预测模型，利用内部和外部验证人群验证了四个临床变量，首次开发了预测HMMD再出血危险的模型。

与再出血相关的因素

MMD出血的病因很多，其中血管壁结构是其中非常重要的一个。随着磁共振成像技术的快速发展，可以对血管结构进行更精细的观测。Lu等人进行了一项回顾性研究，分析了79例HMMD患者的高分辨率磁共振成像，并将其与428例非HMMD患者进行比较。他们观察到，在HMMD组中，存在更多血管壁强化（40.5% vs 25.7%）和偏心强化病变（17.7% vs 6.5%），而且血管壁强化与初次同侧出血独立相关。同时，基因特征与出血之间同样存在密切关系。研究表明，RNF213 A4399是MMD的出血有关。

在本研究的预测模型中，入组时发生两次或更多次出血被确定为长期再出血的危险因素。我们推测，入院前有两次或更多次出血的患者可能与仅经历一次出血的患者在血管壁特征上有所不同，导致在长期随访期间血管再次破裂的危险升高。随后的研究工作应重点分析利用MRI和全基因组关联研究（GWAS）进行深入分析，以探索血管内部变化。这种方法将有助于更全面地探索多次出血事件患者的特定血管壁特征。

相比高血压脑出血，烟雾病出血主要发生在脑室。随着疾病进展和患者年龄增长，侧支血管从前循环向后循环方向纵向发展。Morioka等人指出，随着MMD患者进入中年期，特别是在46-55岁之间，再出血危险达到高峰。在我们的研究中，我们观察到在46岁以上，再出血的危险显著增加，是46岁以下患者危险的两倍。我们假设随着患者年龄增长，MMD逐渐进展，导致小血管逐渐闭塞，血管脆性增加，内部血流压力升高，这种进展增加了血管破裂的危险。

许多研究证实AchA-PcoA扩张与出血之间显著相关。Takeshi等人强调，PCI是后循环出血的独立危险因素，具有非常高的再出血危险。对于未接受手术治疗的患者，年再出血率为17.1%，而5年再出血危险超过50%。其潜在机制为PCA狭窄，诱发后循环缺血，脉络膜动脉侧支血管的血液动力学负荷增加，引发再出血。

PCI在HMMD患者中为独立危险因素，AchA-PcoA扩张与初次出血事件密切相关，我们研究队列中的84.5%AchA和31.4%PcoA动脉扩张。然而，经过LASSO回归分析后，这两个因素均未成为再出血的独立危险因素。这可能是因为该队列中90%的患者接受了手术干预。研究表明，术后在颞浅动脉有血管生成，显著降低了ICA远端血流压力，从而减少了AchA和PcoA的再破裂风险。

HMMD的主要治疗目标是减少再出血的发生。Xu研究了北美既往20年的HMMD患者。结果表明：尽管早期血管重建术与更高的癫痫和感染发生率相关，但它显著降低了再出血的风险。1990年，日本22家临床中心进行了一项多中心前瞻性随机对照试验，研究纳入了80例成年HMMD患者进行直接血管重建术，结果表明：手术血管重建的再出血率为14.3%，明显低于保守药物治疗的34.2%。表明与保守治疗相比，直接血管重建显著降低了再出血的风险。

尽管上述研究表明直接血管重建是HMMD患者的首选手术方案，Deng等人进行了一项前瞻性队列研究，比较了HMMD的各种手术方法之间的差异。结果表明：尽管直接和联合血管重建在预防复发性缺血方面比间接血管重建更有效，但在预防再出血方面，三种手术方式之间没有显著差异。同样，一项涉及629名MMD儿童的韩国研究表明：手术半球的年出血风险为0.04%。此外，10年无出血率为99.8%。Kang等人对HMMD患者的自然病程进行研究表明，随着随访时间的延长，出血风险逐渐增加。

我们的研究结果表明：在平均随访超过10年期间，有91例（16.4%）患者发生了再出血事件。5年时再出血率为12.3%（68例），10年时为14.8%（82例），年再出血率为1.8%。接受EDAS手术的HMMD患者在神经功能状态方面显著改善，优于保守治疗。与之前的研究相比，EDAS与直接或联合血管重建在预防长期再出血方面没有明显差异。此外，随着随访时间的延长，再出血的风险逐渐增加。对于HMMD患者，无论采用何种手术方法，早期血管重建、根据个体临床特征进行风险分层并且进行终生随访都是有效的预防再出血的策略。

列线图评估

本研究首次使用列线图评估HMMD患者的再出血风险。通过四个术前变量，开发并验证了一个预测模型，用于评估HMMD患者再出血风险。模型验证是开发临床预测模型的关键步骤，以确保其在现实场景中的准确性和适用性。在本研究中，通过内部和外部验证评估了列线图的稳定性，结果显示C指数分别为0.814（95% CI：0.694–0.934）和0.718（95% CI：0.661–0.775），表明其具有很强的区分能力。此外，5年和10年的时间依赖性ROC曲线在内部验证集中的AUC值分别为0.825和0.814，在外部验证集中的AUC值分别为0.734和0.773，表明了模型的良好预测性能。

局限性

首先，列线图基于回顾性数据，可能导致选择偏倚。其次，本研究仅关注中国患者，因此我们的发现能否推广到非亚裔人群尚不明确，本研究的结论应在其他MMD人群中验证。第三，列线图未涵盖血管壁特征和基因特征，这些是出血病因中的关键因素。未来的研究应进行综合分析，利用MRI和基因特征来阐明这些独特的血管壁特征。因此，需要综合多变量进行研究，以全面了解HMMD患者的临床病程和再出血事件相关的危险因素。

结　论

我们的长期研究表明，HMMD的EDAS手术结果良好，有助于预防再出血事件。我们构建的列线图具有显著的临床适用性，提供了一种方便可靠的工具，用于预测HMMD的再出血事件，有助于神经外科医生识别高风险患者。研究还强调了在出血型烟雾病患者一生中进行持续监测的重要性。

第一作者简介

李静杰

解放军总医院神经外科医学部

解放军医学院三年级硕士研究生，主要研究方向为出血型烟雾病的临床特点和治疗
参与国家自然科学基金1项
截至目前共参与发表SCI论文14篇，总计影响因子62.6，其中第一作者及共同第一作者论文5篇，总计影响因子20.0

通讯作者简介

段炼主任医师

解放军总医院神经外科医学部

主任医师，教授，博士生导师，专业技术三级
国务院政府特殊津贴和军队一类岗位津贴获得者，全军神经外科专业委员会副主任委员，中央军委保健委专家，北京神经科学学会副理事长，北京医学会神经外科委员会常委
长期从事脑血管病及脑肿瘤的诊断治疗、临床教学及科研工作。在国内率先系统开展烟雾病的诊断治疗，到目前为止共完成烟雾病颅内外血管重建手术11000余例，并收集了完整的临床资料和生物样本，疗效居世界先进水平
第一或通讯作者发表相关论文167篇，其中发表于《Stroke》等SCI杂志论文共46篇，总影响因子238.301分
承担国家自然基金、北京市首发基金重点项目、后保部重大军事专项、军委科技委重点课题、国家重点研发计划等课题14项，总研究经费2000余万元
主编出版了《烟雾病》第一部中文专著，主笔编写了《烟雾病治疗的中国专家共识》
“烟雾病的基础与临床研究”于2012年获军队医疗成果一等奖；“缺血性脑损伤的诊断治疗与防治策略”2020年再获军队科技进步一等奖；2014年获得新华网首届“中国好医生”称号，2019年获白求恩精神研究会白求恩式好医生奖；2019年获解放军总医院优秀博士生导师奖；连续十年入选《中国名医百强榜》缺血性脑血管病TOP10；荣立三等功三次

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