脊髓性肌萎缩症(SMA)是由于脊髓前角及α运动神经原退化变性，导致近端肢体及躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩的神经变性病。SMA中最常见的类型是运动神经元存活基因1(SMN1)突变所导致的常染色体隐性遗传病，即5号染色体长臂突变导致的5qSMA，发病率约为1/10000，人群携带率约为1/50^［1］。SMA表型复杂，根据发病年龄及所获得的最大运动里程碑不同，分为5个亚型(0～4型)^［2，3］。

迄今为止，共有3种SMA的疾病修饰治疗药物(DMTs)上市，包括反义寡核苷酸药物Nusinersen［4］、小分子药物Risdiplam^［5］及基因替代治疗药物Zolgensma^［6］，但目前缺乏在3种药物中进行疗效及安全性的平行对照的临床研究。

2021年9月复旦大学附属儿科医院神经内科成立了SMA临床实践指南(简称SMA指南)工作组，复旦大学GRADE中心作为SMA指南制作方法学团队。基于WHO临床指南制作手册^［7］，开展了SMA指南临床问题的构建、PICO的转化、文献检索和筛选、证据提取、偏倚风险评价和证据汇总，邀请了国内10所医院(复旦大学附属儿科医院、北京大学第一医院儿科、中国医学科学院北京协和医院神经科、西安医科大学第二医院儿科、安徽医科大学附属第一医院儿科、福建医科大学附属第一医院儿科、重庆医科大学附属儿童医院、华中科技大学附属同济医学院附属武汉儿童医院神经科、首都儿科研究所和浙江大学附属儿童医院)的12位SMA专家，通过线上会议进行证据到推荐意见(EtD)的讨论和表决^［8］，产生了SMA药物干预后的生存及运动功能评价的推荐意见。

儿科医生、神经内科医生

儿童及青少年SMA患者

Nusinersen、Risdiplam和Zolgensma起始治疗及其联合治疗后≥6个月时处于存活的状态。

在Nusinersen、Risdiplam和Zolgensma及其联合治疗的临床研究中，不依赖永久通气支持而存活的状态。永久机械通气是指在非可逆急症下或急症解决后，仍需气管切开维持通气，或连续≥3周每日需要依赖Bipap机械通气支持≥16h，或气管插管持续≥3周。

基于基因诊断明确为5qSMA病例，随访起点从出生时或明确诊断时，当累积生存率为0．5时所对应的生存时间。

发生在Nusinersen、Risdiplam和Zolgensma及其联合治疗期间的任何不良医学事件，无论能否确定与治疗药物有关。

发生在Nusinersen、Risdiplam和Zolgensma及其联合治疗期间导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院时间、导致持续或严重丧失能力或严重破坏正常生活能力的不良医学事件。

发生在Nusinersen、Risdiplam和Zolgensma及其联合治疗期间，根据用药时间、药物作用机制、停用药物后不良事件是否消失、与原发病是否存在关联、是否存在其他原因等综合判断为与治疗相关的不良事件。

发生在Nusinersen、Risdiplam及其联合治疗期间因任何不良事件导致Nusinersen或Risdiplam无法继续使用或临时中断。

基于基因诊断明确为5qSMA病例的死亡时年龄统计，最小至最大年龄范围、中位数、四分位数、均数±标准差。

基因诊断明确为5qSMA，没有给予Nusinersen、Zolgensma和Risdiplam单药或联合治疗病例的病史，包括Nusinersen治疗SMA的RCT中假鞘内给药病例的病史。

适用人群为2～24月婴幼儿，使用人群为神经科和康复科医生。包括8个项目，头部控制、坐位、自主抓握、仰卧位踢腿、翻身、爬行、站立和行走，每项按应答程度计为0～4分，总分0～26分，得分越高表明运动功能越强。中国尚无HINE-2信度和效度研究。修正治疗后HINE-2同时满足以下2个条件为有意义的运动功能应答^［9］:

①至少1项运动里程碑得到改善(抬头、翻身、独坐、爬、站、走等提高≥1分，踢腿提高≥2分或踢腿达到最大分值);

②改善的项目多于退步的项目。 

适用人群为婴儿和无法独坐的SMA患儿(对低功能婴儿的运动功能量化评估更敏感)，使用人群为康复科医生。量表评估自发性、目标导向性和反射性动作3个维度共16个项目，每项按应答程度计为0～4分，总分最高为64分(双侧肢体评分选取更优分计入总分)，得分越高表明运动功能越强。中国尚无CHOP-INTEND信度和效度研究。修正治疗后CHOP-INTEND提高≥4分为有意义的运动功能应答^［9］。

适用人群为SMA2和3型患儿，使用人群为康复科医生，包含33个项目，测试患者坐位、翻身、移动/爬行、站立/步行、移动/跪、蹲/跳和上/下楼梯的功能。测试工具包括长凳、高/低带衬垫台或地毯、4级标准台阶、地板胶带、尺子等;每项评分0～2分，总分0～66分，评分越高表明运动功能越强。中国尚无HFMSE信度和效度研究。修正治疗后HMFSE提高≥3分为有意义的运动功能应答^［13］。

适用人群为SMA2和3型患者，包含36个项目，测试患者抬头、坐位、翻身、移动/爬行、站立/步行、体位变换、跑、移动/跪、蹲/跳、上/下楼梯等功能，每项计分0～1或0～2分，总分0～69分，评分越高表明运动功能越强。中国尚无RHS信度和效度研究。修正治疗后RHS提高≥2分为有意义的运动功能应答。

适用人群为SMA患者，使用人群为物理治疗师，量表共20项，1个不评分项(功能分类识别)，19个评分项(评估优势手臂的肩部、肘部、腕部和手部功能)，18项0～2分，1项0～1分，总分0～37分，评分越高表明运动功能越强。中国尚无RULM信度和效度研究。修正治疗后RULM提高≥3分为有意义的运动功能应答^［16］。

适用人群为心肺疾病、神经系统疾病患者和能走动的SMA3型患者;使用人群为物理治疗师及经过培训的人员。测量患者在6min内可以快速行走的距离，场地和设备包括至少25m走廊、地板胶带、秒表、2个交通锥、旗标，同时配备2名评估员。中国尚无6MWT用于SMA的信度和效度研究。修正治疗后行走距离增加＞24m为有意义的运动功能应答^［18］。

适用人群为SMA2和3型患儿，使用人群为神经科和康复科医生，内容包含6个项目，即独坐、手-膝位爬、扶站、扶走、独站、独走，每项评为不能完成(1分)、拒绝(2分)和能够完成(3分)，总分最高18分，得分越高表明运动功能越强。中国尚无信度和效度研究。修正治疗后WHO运动里程碑提高≥1分为有意义的运动功能应答。

适用人群为5岁以上神经肌病患者，使用人群为康复科医生。分为3个功能区域(D)的分量表:D1站立位和转移(13个项目)，D2轴向和近端运动功能(12个项目)，D3远端运动功能(7个项目)。每个项目0～3分，总分0～96分，得分越高表明运动功能越强。MFM-32在中国神经肌病患者中具有良好的信度和效度^［21］。修正治疗后MFM-32总分提高≥3分为有意义的运动功能应答^［22］。

适用人群为1～42月婴幼儿，使用人群包括临床心理学家、职业治疗师、研究人员、物理治疗师、语言治疗师等。包括认知量表(91项，每项0～1分)、语言量表(接受性49项和表达性48项，每项0～1分)、动作量表(粗大运动72项和精细运动66项，每项0～1分)、社会情感问卷(家长反馈，35项，每项0～5分)和适应性行为问卷(家长反馈，0～3分)。在SMA研究中，往往采用动作量表中粗大运动分测试原始分，或使用其中的项目22(独坐≥5s)和项目2(独坐≥30s)作为运动功能观察指标。BSID-Ⅲ在中国正常人群中有良好的信度和效度^［24］，以项目22独坐(≥5s)、项目26独坐(≥30s)、项目40(独站)和项目42(独立行走)作为有意义的运动功能应答^［25］。纳入以复合肌肉动作电位^［26］检测电生理指标。

SMA指南工作组对SMA自然病史的病例系列报告进行了系统评价/Meta分析^［27］。基于SMA自然病史的系统评价，仅在英文数据库中检索(PubMed221篇，Cochrane1篇，Embase7篇)，最终17篇病例系列报告(1905例)和2篇Nusinersen治疗SMA的RCT中的假鞘内给药的病例(83例)进入系统评价/Meta分析。总体结论:①1型SMA自然病史生存率和无事件生存率:6月龄均为2/3，12月龄分别为1/2和1/3，18月龄分别为1/3和1/6;②中位生存时间为10个月，保守估计中位死亡年龄为7月龄;③SMA自然病史随访12个月后的运动功能应答率:1型无应答，2型尚可维持，3型能保持。以上3个结论作为本指南SMA生存率和运动功能改善病例系列报告证据汇总Meta分析推荐意见的参照。

推荐意见1  Nusinersen鞘内给药治疗1型SMA至少提高了6个月的生存率(1D)

推荐说明 1型SMA以Nusinersen治疗≥6个月生存结局的2项^{［28，29］}RCT(1组为鞘内给药，1组为假鞘内给药)的Meta分析(附件1图1)，表1显示，Nusinersen鞘内给药(87/100)是假鞘内给药(27/45)生存率的1.4倍，差异有统计学意义(RR=1.44，95%CI:1.11～1.85，P=0．005)，每1000人增加264例(最少增加66例，最多增加510例)6个月后的生存结局。表2显示，24篇^［30-53］以Nusinersen治疗1型SMA(862例)后≥12个月存活(808例)为结局的病例系列报告数据汇总Meta分析(附件1图2)，生存率93%(95%CI:90%～97%)，较自然病史系统评价/Meta分析^［27］的1型SMA自然病史≥12月龄的生存率(52%)提高了42%。

推荐意见2  Nusinersen鞘内给药治疗1型SMA至少提高了6个月的无事件生存率(1D)

推荐说明 表1显示，1篇^［28］Nusinersen治疗1型SMA≥6个月无事件生存的RCT，Nusinersen鞘内给药(49/80)是假鞘内给药(13/41)无事件生存率的1．9倍(RR=1.9，95%CI:1.19～3.13)，差异有统计学意义;每1000人增加285例(最少增加60例，最多增加675例)6个月无事件生存。表2显示，16篇^{［32，34，36-40，42，43，54-60］}Nusinersen治疗1型SMA(484例)≥6个月无事件生存(263例)的病例系列报告数据汇总Meta分析(附件1图3)，无事件生存率63%(95%CI:47%～79%)。较自然病史系统评价/Meta分析^［27］≥6个月龄无事件生存率(76%)降低了13%、≥12月龄无事件生存率(39%)提高了24%。

表2显示，9篇^{［32，34，36-40，42，43］}Nusinersen治疗1型SMA(306例)≥12个月无事件生存(170例)的病例系列报告数据汇总Meta分析(附件1图4)，无事件生存率69%(95%CI:49%～90%)。较自然病史系统评价/Meta分析^［27］的1型SMA自然病史≥12个月龄无事件生存率(52%)提高了17%。

推荐意见3  Nusinersen治疗1型SMA6个月后运动功能有改善(1D)

推荐说明 表1显示，1篇［28］Nusinersen治疗1型SMA≥6个月的CHOP-INTEND应答率的RCT系统评价，Nusinersen鞘内给药(52/73)是假鞘内给药(1/37)CHOPINTEND应答率的26倍(95%CI:3．79～183．18)。表2显示，9篇^{［33，39，41，43，45，46，57，58，61］}1型SMA(349例)以Nusinersen治疗后≥6个月CHOP-INTEND分值变化的病例系列报告的Meta分析(附件1图5)，CHOP-INTEND分值升高了8．02分(95%CI:5．28～10．76)。14篇^{［32，33，37，40，41，43-48，51，57，58］}Nusinersen治疗1～2型SMA(581例)≥6个月的CHOP-INTEND应答率(335例)的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图6)，应答率65%(95%CI:50%～50%)，较自然病史系统评价/Meta分析^［27］的1型SMA12月时CHOP-INTEND应答率(0)有明显进步。

表1显示，Nusinersen治疗1型SMA≥12个月HINE-2反应运动里程碑应答率的2项^{［28，62］}RCT(1组为鞘内给药，1组为假鞘内给药)的Meta分析(附件1图7)，Nusinersen鞘内给药(48/87)的应答率较假鞘内给药(2/44)应答率差异无统计学意义(RR=8．67，95%CI:0．28～266．70，P=0．22)。表2显示，4篇^{［41，43，56，61］}Nusinersen治疗1型SMA(278例)后≥6个月HINE-2分值变化的病例系列报告的Meta分析(附件1图8)，HINE-2分值升高了1．39分(95%CI:1．08～1．69);10篇^{［30，39，41-43，45，56，59，61，63］}Nusinersen治疗1型SMA(293例)≥6个月HINE-2应答率(139例)的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图9)，HINE-2应答率60%(95%CI:41%～79%)，高于自然病史系统评价/Meta分析^［27］的1型SMA自然病史的12月龄HINE-2应答率(0)和WHO运动里程碑独坐率(0)。

推荐意见4  Nusinersen治疗2和3型SMA6个月后至少可维持原有的运动功能(1D)

推荐说明 表2显示，5篇^{［33，64-67］}Nusinersen治疗2和3型SMA(105例)后≥10个月RULM分值变化的病例系列报告的Meta分析(附件1图10)，RULM分值升高了3．25分(95%CI:1．69～4．81)。高于自然病史系统评价/Meta分析^［27］的2和3型SMA自然病史随访≥12个月龄后RULM分值。基于4篇^{［44，64，65，68]}Nusinersen治疗2和3型SMA(95例)≥12个月后RULM应答率(40例)的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图11)，应答率为46%(95%CI:20%～73%)。

表2显示，3篇^{［65，68，69］}Nusinersen治疗2和3型SMA(25例)≥9个月的6MWT改善情况(9例)的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图12)，改善率为58%(95%CI:13%～100%)。好于自然病史系统评价/Meta分析^［27］的2和3型SMA6MWT呈现逐年下降趋势。

表2显示，10篇^{［32，44，45，48，64-66，68-70］}Nusinersen治疗1～3型SMA(273例)≥6个月HFMSE应答率(151例)的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图13)，HFMSE应答率为50%(95%CI:31%～69%)。7篇^{［33，45，57，64-66，71］}Nusinersen治疗1～3型SMA(147例)后≥6个月HFMSE分值变化的病例系列报告的Meta分析(附件1图14)，HFMSE分值升高了4．63分(95%CI:2．55～6．70)。好于自然病史系统评价/Meta分析^［27］的2和3型SMA随访≥12月龄后HFMSE下降趋势。

推荐意见5  Nusinersen治疗SMA期间，严重不良事件发生率降低了1/4，导致治疗中断的不良事件发生率降低了3/5(2C)

推荐说明 表1显示，Nusinersen治疗SMA0．5～33个月3项RCT^{［13，28，62］}的Meta分析(附件1图15～17)，Nusinersen鞘内给药(175/184)的不良事件发生率与假鞘内给药(88/90)差异无统计学意义(RR=0．98，95%CI:0．93～1．03)、Nusinersen鞘内给药(59/184)的严重不良事件发生率与假鞘内给药(39/90)差异有统计学意义(RR=0．74，95%CI:0．57～0．94)、导致治疗中断不良事件发生率Nusinersen鞘内给药(13/184)与假鞘内给药(17/90)差异有统计学意义(RR=0.39，95%CI:0．21～0．72)。表2显示，11篇^{［36，37，39，42，46，58，65，72-75］}Nusinersen治疗SMA(387例)2～36个月的不良事件(263例)的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图18)，不良事件发生率为71%(95%CI:55%～87%)。

推荐意见6  Zolgensma治疗1型SMA后至少90%患儿可生存12个月(2D)

推荐说明 表3显示，3篇^{［6，76，77］}Zolgensma治疗1型SMA(67例)≥12个月存活(65例)的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图19)，生存率97%(95%CI:93%～100%)。高出自然病史系统评价/Meta分析^［27］的1型SMA≥12月龄生存率(52%)55%，也高出1型SMA≥18月龄生存率(32%)65%。

表3显示，2篇^［6，76］Zolgensma治疗1型SMA(34例)≥12个月存活(32例)的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图20)，无事件生存率96%(95%CI:87%～100%)。1项病例系列报告^［77］以Zolgensma治疗1型SMA(33例)在14月龄时31例(96.8%)为无事件生存，高出自然病史系统评价/Meta分析^［27］的1型SMA≥12月龄生存(39%)62%和≥18月龄生存(21%)80%。

推荐意见7  Zolgensma治疗1型SMA14个月运动功能有改善，至少有44%的患儿获得了独坐(≥30s)能力(2D)

推荐说明 表3显示，3篇^{［6，76，77］}Zolgensma治疗1型SMA(67例)≥14个月时的CHOP-INTEND≥40分应答率(56例)或WHO运动里程碑(独坐≥30s)的应答率(38例)的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图21和22)，CHOP-INTEND≥40分应答率87%(95%CI:74%～100%)，WHO运动里程碑(独坐≥30s)应答率59%(95%CI:44%～73%)，高于自然病史系统评价/Meta分析^［27］的1型SMA自然病史WHO运动里程碑18月龄和24月龄独坐率。

推荐意见8  Zolgensma治疗1型和症状前SMA严重不良事件发生率50%(2D)

推荐说明 表3显示，5篇^{［6，76-79］}1型SMA(n=67)及症状前SMA(n=29)以Zolgensma治疗的与治疗相关的不良事件(n=57)或严重不良事件(n=10)的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图23和24)，与治疗相关的不良事件发生率57%(95%CI:40%～73%)，与治疗相关的严重不良事件发生率7%(95%CI:0～14%)。基于5篇^{［6，76-79］}(67例)1型SMA及(29例)症状前SMA以Zolgensma治疗的总的严重不良事件(47例)的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图25)，严重不良事件的发生率49%(95%CI:28%～70%)。

推荐意见9  Risdiplam治疗1型SMA后≥12个月至少6/7得以生存(1D)

推荐说明 表4显示，2篇^{［25，80］}以Risdiplam治疗1型SMA(58例)≥12个月存活(54例)的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图26)，≥12个月生存率93%(95%CI:87%～100%)，高出自然病史系统评价/Meta分析^［27］的1型SMA≥12月龄生存(52%)41%和≥18月龄生存(32%)61%。

推荐意见10  Risdiplam治疗1型SMA后≥12个月至少4/5还可无事件生存(1D)

推荐说明 表4显示，2篇^［25，80］以Risdiplam治疗1型SMA(58例)≥12个月无事件生存(51例)的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图27)，≥12个月无事件生存率90%(95%CI:81%～98%)。1篇病例系列报告^［25］的24个月随访研究^［26］，Risdiplam治疗≥24个月生存率93%(38例)，无事件生存率83%(34例)，高出自然病史系统评价/Meta分析^［27］的1型SMA≥12月龄生存(39%)56%和≥18月龄生存(21%)74%。

推荐意见11  Risdiplam治疗1型SMA12个月后运动功能有改善;治疗24个月后也能维持或改善(1D)

推荐说明 表4显示，2篇^{［25，80］}1型SMA(58例)以Risdiplam治疗12个月时CHOP-INTEND总分≥40分(33例)、CHOP-INTEND提高≥4分(52例)、HINE-2应答(45例)和BSID-Ⅲ独坐≥5s(19例)为结局的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图28～31)，CHOP-INTEND总分≥40分应答57%(95%CI:44%～70%)，CHOP-INTEND提高≥4分应答率90%(95%CI:82%～98%)，HINE-2应答率78%(95%CI:67%～88%)，BSID-Ⅲ独坐≥5s应答率32%(95%CI:20%～44%)。1篇病例系列报告^［25］的24个月随访研究^［26］，Risdiplam治疗12和24个月时CHOPINTEND总分≥40分应答率分别为56%(23/41)和76%(31/41)，CHOP-INTEND提高≥4分应答率均为90%(37/41)，HINE-2应答率分别为78%(32/41)和85%(35/41)，BSID-Ⅲ独坐≥5s应答率分别为29%(12/41)和61%(25/41)，高于自然病史系统评价/Meta分析^［27］的1型SMA12和24月龄时CHOP-INTEND应答率，也高于1型SMA12月龄时HINE-2应答率和WHO运动里程碑独坐率。

推荐意见12  2和3型SMA在Risdiplam治疗后的12～24个月期间运动功能尚能维持(1D)

推荐说明 基于1项^［81］2和3型SMA以Risdiplam治疗12个月后运动功能应答率作为结局的RCT(Risdiplam组，安慰剂组)，治疗12月时(最小二乘法平均变化值)，MFM-32评分与基线相比，治疗组(n=115)1．36(95%CI:0．61～2．11)，安慰剂组(n=59)－0．19(95%CI:－1．22～0．84)，差值1．55(95%CI:0．30～2．81);RULM评分与基线相比，治疗组(n=119)1．61(95%CI:1．00～2．22)，安慰剂组(n=58)0．02(95%CI:－0．83～0．87)，差值1．59(95%CI:0．55～2．62);HFMSE评分与基线相比，治疗组(n=120)0．95(95%CI:0．29～1．61)，安慰剂组(n=60)0．37(95%CI:－0．54～1．28)，差值0．58(95%CI:－0．53～1．69)。基于1项^［82］2和3型SMA以Risdiplam治疗12和24个月后运动功能应答率作为结局的自身前后对照试验，MFM-32评分与基线相比(n=44)，治疗12月时平均增加2．66(95%CI:1．53～3．80)，治疗24月时平均增加2．74(95%CI:1．24～4．24);RULM评分与基线相比(n=51)，治疗12月时平均增加1．72(95%CI:0．90～2．54)，治疗24月时平均增加2．48(95%CI:1．52～3．44);HFMSE评分与基线相比(n=51)，治疗12月时平均增加0．54(95%CI:－0．53～1．61)，治疗24月时平均增加0.60(95%CI:－0．63～1.83)。

表4显示，2篇文献^{［81，82］}Risdiplam治疗2和3型SMA12个月时MFM-32提高≥3分应答率和MFM-32提高≥0分应答率的Meta分析(附件1图32和33)，MFM-32提高≥3分(71/163)应答率和MFM-32提高≥0分(120/163)应答率分别为46%(95%CI:29%～64%)和76%(95%CI:63%～90%)，文献^［81］为自身前后对照研究，文献^［82］为与安慰剂对照的RCT。

推荐意见13  Risdiplam治疗2和3型SMA12个月后不良事件和严重不良事件发生率均与安慰剂相仿(1D)

推荐说明 基于1项^［81］2和3型SMA以Risdiplam治疗的RCT，Risdiplam和安慰剂相比，治疗12个月后不良事件发生率［93%(111/120)vs92%(55/60)］、严重不良事件发生率［20%(24/120)vs18%(11/60)］和治疗相关不良事件发生率［13%(16/120)vs10%(6/60)］的差异均无统计学意义，无导致退出试验的不良事件发生。

表4显示，3篇^{［25，80，82］}以Risdiplam治疗SMA(1型62例、2和3型51例)≥12个月后发生不良事件(110例)和严重不良事件(43例)的病例系列报告数据汇总的Meta分析(附件1图34和35)，不良事件发生率99%(95%CI:97%～100%)，严重不良事件发生率45%(95%CI:26%～63%)。

16篇文献^{［59，83-97］}关于Zolgensma、Nusinersen和Risdiplam各种序贯/联合治疗原因的描述，或为对联合治疗有更好疗效的期待，或基于对SMA症状加重的控制，或基于避免腰穿有创操作，或基于医疗保险获批Zolgensma前使用其他药物过渡等原因。现实需考虑药物疗效、SMA症状、药物可及性和患者及监护人的期待等，由医生和监护者共同决策是否序贯/联合用药。

推荐意见14  基于有更好运动功能改善的期待时，Nusinersen序贯/联合Zolgensma治疗后SMA运动功能有改善(2D)

推荐说明 表5显示，14篇^{［59，83-90，92-95，97］}Nusinersen+Zolgensma序贯/联合治疗SMA的病例系列报告(n=138)，其中67例能提取详细运动功能评估数据(符合运动功能应答其中之一的有:CHOP-INTEND提高≥4分36/43例、HFMSE提高≥3分3/4例、RHS提高≥3分1/1例，WHO提高≥1分15/19例)，Nusinersen(使用0．8～45个月后)序贯/联合Zolgensma治疗，基于Zolgensma治疗起始(1．7～48月龄)为基线与治疗最长观察终点(1～26个月)相比的运动功能应答率为结局指标汇总的Meta分析(附件1图36)，运动功能应答率为88%(95%CI:79%～97%)。1篇^［97］Nusinersen［使用时间12.4个月(范围2～45月)］+Zolgensma治疗后(n=58，提供数据45例)6个月CHOP-INTEND为结局的病例系列报告，与加Zolgensma时［39．5(10．3，16～64)分］相比，加Zolgensma6个月时［48．3(9．7，22～64)分］，差值为8．8(7．0，－7～36)分。

表5显示，2篇^{［59，85］}1型SMA(2例)以Zolgensma治疗后及联合Nusinersen治疗后的CHOP-INTEND评分变化为结局的病例报告，Zolgensma治疗后分别降低5分(治疗2．5个月时)与增加4分(治疗18个月时)，以此为基线，加用Nusinersen治疗后，CHOPINTEND分别提高了13分(治疗7个月时)和9分(治疗6个月时)。1篇^［96］1型SMA(7例)以Zolgensma联合Nusinersen治疗后(最长观察时间33月)运动功能变化的病例系列报告，7例保持Nusinersen治疗前已获得的运动里程碑。

表5显示，1篇^［91］1型SMA(2例)在Zolgensma治疗基础上，以Risdiplam治疗后2和6个月时(间隔6和8个月)的运动功能(WHO运动里程碑)应答的病例报告，与Zolgensma时不能独坐相比可以独坐。

表5显示，1篇^［91］1型SMA(1例)病例报告，3月龄使用Zolgensma，23月龄加用Nusinersen，58月龄换用Risdiplam后观察7个月时与Zolgensma和Nusinersen治疗时不能自己推轮椅相比可以自己推轮椅。

表5显示，1篇^［91］1型SMA(1例)病例报告，以Risdiplam治疗后5个月时(5月龄使用Nusinersen，23月龄换用Zolgensma，33月龄换用Risdiplam后观察5个月时与Nusinersen和Zolgensma治疗时不能自己推轮椅相比可以自己推轮椅。

在国际实践指南注册平台注册(注册号:IPGRP-2022CN053);启动时间:2021年9月2日，定稿时间:2022年10月28日。

参考《WHO指南制定手册》^［7］、指南研究与评价Ⅱ(AGREEⅡ)工具^［98］和国际实践指南报告标准(RIGHT)^{［99，100］}。指南计划书见附件2。

管控工作组、EtD专家和审稿专家均签署利益冲突声明。工作组为复旦大学附属儿科医院神经内科医生，无偿自愿地参与工作组会议、文献筛选、证据提取、偏倚风险评价、制作系统评价/Meta分析;方法学团队来自于复旦大学GRADE中心，无偿自愿地为指南方法学提供支持和培训。EtD会议为线上形式，咨询费由复旦大学的2022年地高建项目和复旦大学附属儿科医院“儿童脊髓性肌萎缩症的多学科诊治与管理”项目支持，审稿专家无报酬信函审稿。

指南中涉及到的3个药物，Nusinersen于2019年在中国上市随后进入医保，Risdiplam于2022年在中国上市，2023年3月进入医保，Zolgensma未在中国上市。经工作组讨论认为，现阶段3个药物在临床应用中的主要问题即主要结局指标包括:①生存和无事件生存率，②运动功能改善率，③不良事件发生率。

6．5．1检索数据库英文数据库: PubMed、Embase和Cochrane，中文数据库:中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(CBM)和万方数据库。

6．5．2中英文检索词和检索式 见附件3。

6．5．3检索起止时间第1次检索: 建库至2021年9月8日，考虑到SMA是目前研究的热点和SMA治疗药物价格的下调，近年会有更多的SMA的临床研究被发表，故行第2次检索:～2022年8月2日。

6．5．4检索结果 图1显示，第1次检索:英文数据库共检索到3854篇，其中PubMed1577篇，Embase2134篇，Cochrane143篇，去重799篇，3053篇文献进入全文筛选;中文数据库共检索到882篇，其中CNKI34篇，CBM27篇，万方数据库821篇，去重11篇，871篇文献进入初筛;第2次检索:英文数据库共检索到993篇，其中PubMed213篇，Embase745篇，Cochrane35篇，去重和会议论文556篇，437篇文献进入初筛。

阅读题目、摘要初筛和全文筛选均由李文辉、胡超平、朱小妹和李奕洁完成。

6．6．1 初筛纳入和排除标准 ①纳入研究人群为SMA儿童和成人，摘要中体现了以Risdiplam(EVRYSDI)、Nusinersen［ASO-10-27、ISIS-SMN(Rx)、ISIS-SMNRx、ISIS396443、SPINRAZA］和Zolgensma(Onasemnogeneabeparvovec、onasemnogeneabeparvovec-xioi、formerlyAVXS-101、AVV9)干预;与SMA相关的系统综述/Meta分析。②排除:传统综述;以动物、细胞为研究对象的文献;会议摘要。③待定:述评和通讯(全文筛选前作为对SMA临床研究趋势判断)。英文初筛2人背靠背筛选，意见不一致时讨论决定保留或删除;中文初筛由李文辉完成。

6．6．2 全文纳入和排除标准  ①纳入:经基因诊断为5qSMA和有明确的分型(0+Ⅰ型、Ⅱ+Ⅲ型、Ⅳ型);年龄0～24岁;至少有上述3种药物中的1种作为主要治疗手段;主要结局指标:生存率和/或运动功能状况，需要说明的是，运动功能是基于量表评估的结局。②排除:仅体现电生理、生物标记物、吞咽功能、呼吸功能的指标;述评、讲座、通信、评论、会议摘要。中、英文全文筛选由4人分别完成，不确定保留和删除的文献在指南方法学团队召集下集体讨论保留或删除。

6．6．3筛选结果  图1显示，第1和2次检索进入初筛文献共4361篇，初筛删除4079篇，全文筛选删除152篇，130篇进入数据提取。

分别由胡超平(Nusinersen部分)、李奕洁(Risdiplam部分)、李文辉(Zolgensma部分)和朱小妹(3药序贯/联合部分)完成证据提取和证据合成，遇有不确定工作组和方法学团队集体阅读全文讨论提取和合成。

方法学团队培训李文辉、胡超平、李奕洁和朱小妹依据ROBINS评估工具^［101］对RCT文献行偏倚风险评价(附件4)，根据GRADE升降级因素^{［102，103］}讨论决定是否升降级(附件5和6)。病例系列报告不行偏倚风险评价。

国内主要从事SMA临床和研究专家组成EtD专家，在工作组充分展现证据的前提下，讨论推荐意见，由方法学团队执行EtD表格程序形成推荐强度及理由(附件5)。①强推荐代表大多数EtD专家都愿意遵循该推荐意见，用“1”表示;②有条件推荐代表虽然大多数EtD专家也愿意遵循该推荐该意见，但实际应用之前会先咨询专业医护人员，用“2”表示。

指南计划每1～2年更新1次。

①工作组成员:复旦大学附属儿科医院神经内科王艺、李文辉、胡超平、李奕洁、朱小妹，北京大学第一医院神经内科熊晖。②方法学团队:复旦大学GRADE中心张崇凡、王慧珊、王瑞、王颖雯。③EtD专家:王艺、周水珍、李文辉(复旦大学附属儿科医院)，熊晖(北京大学第一医院儿科)，戴毅(中国医学科学院北京协和医院神经科)、黄绍平(西安医科大学第二医院儿科)，蒋莉(重庆医科大学附属儿童医院)，许晓燕(安徽医科大学附属第一医院儿科)，胡君(福建医科大学附属协和医院儿科)，孙丹(华中科技大学附属同济医学院附属武汉儿童医院神经科)，宋昉(首都儿科研究所)，毛姗姗(浙江大学附属儿童医院)。④审稿专家:洪思琦(重庆医科大学附属儿童医院)，吕俊兰(首都医科大学附属北京儿童医院)，赵重波(复旦大学附属华山医院神经内科)。具体职责见附件2。

①3种药物治疗SMA的文献在快速积累中，第2次文献检索距离第1次文献检索仅相隔11个月就纳入23篇文献，占指南使用文献的16%，说明SMA文献更新快速，指南发表时可能又出现新证据，对推荐意见可能有影响。②SMA修正治疗的研究对结局(生存率、运动功能、不良反应)影响的证据不多，质量也不高，可能影响对推荐意见的信心。③不同药物相继应用于临床，相较于Nusinersen，Risdiplam报告病例例数少，可能存在病例报告不充分带来的偏倚。④行3种药物两两比较的网状Meta分析的时机尚不成熟。⑤自然病史作为病例系列报告数据汇总的Meta分析的对照，存在人群、时间和地域的异质性。⑥康复和多学科随访的评估及其多学科管理(呼吸、喂养、骨骼、疫苗、心理)对生存率、生存质量影响的文献还不多。⑦基于疾病登记数据库的、特别是1型SMA的3种药物治疗真实世界的结局是值得期待的。

附件1:SMA指南系统评价/Meta分析图，附件2:指南计划书，附件3:不同数据库检索式，附件4:偏倚风险评价表，附件5:证据概要表，附件6:指南EtD表。6个附件均在中国循证儿科杂志官网(http://www．cjebp．net/CN/10．3969/j．issn．1673-5501．2023．01．001)查看，均可免费下载获取。

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。

投稿邮箱：NAOYIHUI@163.com

未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。