Stroke Vasc Interv Neurol. 2023;0:e000906. DOI: 10.1161/SVIN.123.000906
脑膜中动脉栓塞（MMAE）在慢性硬膜下血肿(cSDH)治疗中越来越常见，可以作为传统药物或手术治疗的辅助或替代方法。本综述旨在总结目前临床和研究中使用的栓塞剂的机制、特性和可用临床数据。在Pubmed、Scopus和clinicaltrials.gov搜索相关研究和正在进行的试验，以考察cSDH的MMAE治疗。颗粒剂、液体栓塞剂和弹簧圈栓塞是临床实践和正在进行试验中普通使用的栓塞材料。这些栓塞剂不仅是机械闭塞材料，而且具有独特性质，可解决cSDH增大和维持的血管生成和促炎机制。微粒剂，如聚乙烯醇和Embosphere (三丙烯酰明胶微球)，是最常用栓塞剂，具有长期疗效证据和安全记录。液体栓塞剂(如氰基丙烯酸酯胶)和共聚物剂(如Onyx、Squid和PHIL)在临床上越来越常见，因其能改善成像可视性、持久栓塞和更好控制远端栓塞。弹簧圈可与其他栓塞剂联用或作为单一疗法用在脑膜中动脉危险吻合中。几项正在进行的随机临床试验和前瞻性队列研究将阐明颗粒剂、液体栓塞剂和弹簧圈栓塞治疗cSDH的安全性、疗效和使用案例。
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慢性硬膜下血肿（cSDH）是一种越来越普遍且需要神经外科手术干预的常见病理过程。普通人群cSDH患病率约为14/10万，70岁以上人群增加到17/10万。cSDH病理生理学已经由血管造影和组织病理学阐明，现在被理解为血管生成和炎症过程。硬脑膜边缘细胞层因创伤或其他机制被破坏和分离，触发产生炎症级联异物反应，导致肉芽组织形成和巨噬细胞沉积。血管再生形成由未成熟脆弱毛细血管组成的新膜，其容易破裂，而使cSDH持续存在和生长。这种新的理解扩展了先前的机制描述，先前认为cSDH是由外伤性桥静脉断裂导致。
钻孔冲洗或开颅手术的复发率为5-30%，通常需要进行补救手术。脑膜中动脉栓塞(MMAE)是一种紧急的辅助或替代疗法，对应于最近提出的cSDH病理生理学，通过使用栓塞剂进行新生血管断流来破坏有助于血肿维持和扩大的血管供应。
尽管先前系统综述和荟萃分析已经检验了MMAE治疗cSDH，但范围仅限于出版时可使用的栓塞剂和技术的MMAE与外科或内科治疗的比较。而随着MMAE作为治疗方式的出现以及栓塞剂开发和MMAE临床适应症快速发展， 现有的文献基础缺乏全面叙述性综述总结多种栓塞剂类别(液体、颗粒、弹簧圈、联合方法)的材料特性和相关试验数据。
类型 | 栓塞剂 | 机制 | 优点 | 缺点 |
颗 粒 栓 塞 剂 | ||||
液 体 栓 塞 剂 | ||||
与Onyx相比，在更长注射时间内具有更好可视性 | ||||
弹 簧 圈 | ||||
颗粒栓塞剂
颗粒栓塞剂的特性
颗粒栓塞剂是可通过导管输送的流动导向材料。注射后会造成暂时和永久性动脉闭塞，以治疗cSDH。这些材料特性总结在表1中。聚乙烯醇(PVA)和Embosphere颗粒通过粘附在神经血管系统血管壁上并产生导致血管纤维化的慢性炎症反应而引起闭塞，尽管在已知的血管再通风险下可能是暂时的。明胶海绵通过机械阻塞提供暂时闭塞状态，减慢血流通过，充当止血剂，为血栓形成提供结构支架。MMAE治疗cSDH的研究中，PVA颗粒是最常用栓塞剂。而其他颗粒材料具有越来越明显的独特优势，可能对cSDH患者有益。
非校准或非球形PVA颗粒通过机械破碎和使用筛子分离PVA块制备，产生直径范围在50-1200μm之间的颗粒。PVA颗粒由于其不均匀形状和直径、表面电荷和疏水性而聚集。附着在血管壁上(形成血管内网格)，从而阻塞预定目标附近血管，可能导致导管阻塞。因此由血栓形成造成的血管闭塞可能由于毛细血管增生而再通。21世纪初开发的校准或球形PVA微球，可避免与非球形选项相关的主要缺陷。诸如三丙烯酰明胶微球具有较低抗压能力，并可在给定血管中行进得更远，且不容易结块。栓塞过程中维持微导管周围血流以将颗粒运送到下游对于过程的成功至关重要，而液体栓塞剂则相反，楔入微导管有助于限制意外回流。
PVA颗粒是最常用的颗粒栓塞剂，尤其在早期病例报告和记录cSDH 的MMAE病例系列中。Schwarz等人最近的一项研究使用PVA颗粒(250-350μm)进行术后预防，并比较了硬膜下排空阀门系统组与小(< 4 cm)或大(≥4 cm)开颅组。硬膜下排空阀门系统组复发率明显较高，这与先前研究结果一致。44例接受治疗的cSDHs中，各组总复发率为4.5%，这是迄今为止报道的最低复发率之一，与Dow lati等人报道的5%的复发率一致。Dow lati等人对20例接受床边扭钻开颅术和硬膜下排空阀门系统的患者进行MMAE病例系列研究，进一步巩固了MMAE这种微创技术在围手术期高风险因素患者中的使用案例。
与Schwarz等人在手术清除后不久进行MMAE的研究相反，Kim等人在回顾性队列研究中采用了可变的MMAE时间，其中16例在清除不充分后接受MMAE，4名使用抗血栓药物患者在钻孔引流前完成MMAE。尽管栓塞组共病风险较高，但与单纯手术组相比，血肿清除率明显较低，且随访时临床状态相似。
MMAE作为主要治疗，而非Schwarz等人描述的预防措施，正在研究中。Ban等人是第一批研究MMAE作为cSDH主要治疗方法对比仅作为辅助治疗干预方法的小组之一，他们对接受MMAE单独治疗的无症状患者进行了亚组分析。72名患者被前瞻性纳入研究，其中27名无症状患者仅接受MMAE治疗，其余45名有症状患者接受MMAE治疗后进行手术血肿清除。发现在27名前瞻性登记的cSDH >10mm的无症状患者队列中，所有病例均出现自发消退。这种仅进行栓塞的分析提供了令人信服的证据，表明PVA颗粒MMAE可能对有血肿增长风险的无症状患者有益，因其解决了cSDH扩大的潜在病理学问题。
Ng等人使用更小PVA颗粒(150-250μm)提供了进一步证据，MMAE作为扭钻开颅术的辅助治疗，可显著促进血肿体积缩小，仅1例出现复发，类似于Ban等人研究中的1例失败病例。作者指出，在眼动脉存在危险侧支、微导管位置过近或MMA解剖异常的情况下，可采用弹簧圈栓塞联合颗粒或仅使用弹簧圈行MMAE。
在132名患者的单中心研究中，Onyinzo等人提供了MMAE作为辅助治疗或常规手术替代方案治疗的相关并发症发生率。MMAE联合手术组与单纯手术组在并发症方面没有显著差异，包括血肿再积聚、急性再出血和脑脊液漏。随访中所有单用MMAE治疗的患者，其中83.3%正在接受抗血小板或抗凝治疗，均显示血肿完全消退，这与Ban等人发现的单用MMAE组所有患者血肿消退的结果一致。
尽管之前临床研究中PVA是更常用颗粒栓塞剂，但在最近两项研究中Embosphere 微球与弹簧圈一起使用。cSDH的大多数MMAE研究中，PVA颗粒大小通常为150-250μm，而微球大小通常为300-500μm。Tiwari等人是第一批使用Embosphere进行MMAE单独治疗新发或复发性cSDH的小组之一。大约6个月的随访中，没有患者复发，也没有治疗相关并发症。他们阐明了MMAE后血肿的空间和时间分辨率，注意到血肿体积遵循栓塞后的指数衰减曲线，与初始血肿体积无关。Gomez-Paz等人用Embosphere微球扩展了对cSDH在MMAE之后的时间分辨率的理解。23例cSDH患者的系列研究中，初始移位< 5mm的患者中线移位的消退时间为46天，而移位≥5 mm的患者为51天，表明中线移位程度可能与术前基线有关。图1给出了一个微球MMAE的例子。
图一. Embosphere栓塞，镰前动脉-筛骨吻合。选择性左侧MMA造影显示镰前动脉到筛骨吻合(左)。使用300-500μm Embospheres，避免非目标栓塞。左侧脑膜中动脉近端栓塞，血流良好(中)，栓塞后见明显对比剂淤滞(右)。栓塞后面神经功能和视力保留。
2010年一项研究，4名患者使用明胶海绵联合弹簧圈治疗后6个月无复发，也无治疗相关并发症。然而早期对一例cSDH患者的研究显示，单纯明胶海绵栓塞后复发，大脑中动脉再通（译注：疑为笔误，应该是脑膜中动脉）。作者提出最可能机制是明胶海绵的再吸收导致复发。由于一些技术限制，最明显是栓塞后血管闭塞缺乏持久性，明胶海绵并未用于最近的研究。
液体栓塞剂
液体栓塞剂的特性
液体栓塞剂是一大类材料，包括氰基丙烯酸酯胶、聚合物混合物和硬化剂，具有不同作用机制，可导致暂时或永久性血管闭塞。硬化剂，如乙醇，会损伤血管壁的内皮细胞并使蛋白质变性，从而导致血管硬化。胶合剂在暴露于血液中的离子颗粒时聚合，在血管中形成闭塞性栓子。Onyx和Squid等共聚物在接触血液时以“由外向内”的模式沉淀，形成具有海绵状特征的凝胶。与氰基丙烯酸丁酯(NBCA)等氰基丙烯酸酯胶在固体状态下相对较硬相比，共聚物具有更好延展性。液体栓塞剂已被提议作为颗粒剂的替代物，其具有更利于MMAE的材料特性，包括对目标部位的传递改善和成像可视性增强。老年患者脑膜动脉口径小，可能不适合颗粒剂，颗粒剂只能在流量和颗粒大小允许的情况下向远端渗透。相比透线的PVA颗粒，液体栓塞剂是永久不透线的，能够更好观察栓塞剂分布，防止非预期区域医源性栓塞。与PVA不同，液体栓塞剂不会被吸收到血管壁，并且可以提供更持久的栓塞。然而当与颗粒替代物相比时，液体栓塞剂增强的远端穿透性可能表现出局限性，医生可能更喜欢颗粒剂以避免越过不可见吻合。这些栓塞剂的特性总结在表1中。
Onyx是基于乙烯-乙烯醇共聚物和二甲基亚砜的凝胶溶液，是第一种基于沉淀的液体栓塞剂。1999年获得欧盟授权用于颅内和外周病变栓塞，2005年获得美国FDA批准用于治疗脑动静脉畸形。与NBCA胶相比，Onyx是非粘性的，可以最大限度降低微导管堵塞或微导管卡住的风险。就局限性而言，Onyx容易在长时间注射期间暂时失去可视性，并且在横断面成像上出现伪影，从而削弱对术后出血和其他并发症的观察。图2显示MMAE使用Onyx-18的案例。
图二. 使用减影路图技术行Onyx-18栓塞。40多岁患者在机动车事故后出现进行性头痛。经评估发现右侧cSDH。(左)用Onyx-18通过推进到脑膜中动脉顶支楔入位置的SL-10微导管对脑膜中动脉顶支进行微注射。采用减影路图技术进行栓塞。侧位(中间)和前后位(右侧)非减影视图显示Onyx-18成功栓塞右侧脑膜中动脉的两个分支(红色箭头显示了硬膜下新生膜内的Onyx铸型)。
Waqas等人使用Onyx对cSDH进行了首次MMAE研究，用于cSDH的初次治疗或复发。包括8名患者，其中6例接受MMAE作为主要治疗，其余患者接受栓塞治疗作为cSDH复发的干预措施。术后，3例血肿完全消失，另外5例在最短2个月随访中，影像学上的血肿大小减少了50%以上。所有患者术后症状完全消失。
随后46名患者使用Onyx-18行经桡动脉MMAE治疗cSDH，为栓塞剂疗效和血肿量减少提供了新证据。平均约2个月随访中，86.4%的血肿部分或完全消退。大多数病例接受了MMAE作为主要治疗，而没有进行辅助手术。多变量逻辑回归中，抗血小板使用是预测cSDH消退失败的唯一显著变量。
NBCA是一种单体氰基丙烯酸酯胶，暴露于离子物质时，聚合形成固体铸型。NBCA一旦被输送到脉管系统中，就在与血浆离子接触时聚合。也可以与内皮细胞表面反应，催化栓子形成。NBCA优选稳定的连续注射，以避免回流到导管中；微导管随即迅速移除，以避免在胶铸型内滞留。图3展示使用NBCA的MMAE案例。
图3.NBCA栓塞成功弥散到镰旁动脉和对侧。一名70多岁患者因精神状态改变入院，最终在手术清除后接受了MMAE治疗左侧cSDH。前后(左)和侧位(右)非减影透视显示，通过左侧MMA的前/后分支进行微导管超选，使用NBCA成功栓塞，并弥散到镰旁动脉和对侧。
Ishihara等人是第一批使用NBCA作为MMAE主要栓塞剂治疗至少2次复发cSDH患者的小组之一，使用1:5的NBCA和碘油混合溶液。7名患者，术后15个月没有复发病例。随后一系列病例都支持这些发现，3名患者接受联合钻孔抽吸的MMAE，栓塞时间各不相同，无论是手术前还是手术后，随访中，所有患者都表现为血肿减小，没有复发。
NBCA最近被用于一个前瞻性病例系列，16名既往未接受治疗的复发性难治性cSDH患者。12例同时接受钻孔开颅术，其余仅接受MMAE。使用1:6的NBCA和碘油溶液栓塞MMA额支和顶支。栓塞后21天，所有11名接受随访成像的患者显示初始SDH容量减少了75%以上。
乙硫醇油，又称为碘油，碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯混合物，由于其不透射线性，是肝细胞癌经导管动脉化疗栓塞的优选栓塞剂。碘油沉积在脉管系统中，不透射线，可在栓塞后CT扫描中显示，有助于避免与非不透射线液体栓塞剂相关的显影问题。Ishihara等人在回顾性病例系列中使用低浓度20%NBCA混合碘油作为栓塞剂，用于cSDH的MMAE，且未观察到复发。
最近16例接受MMAE和外科手术治疗的复发或难治性cSDH的前瞻性病例系列中，对碘油作为稀释剂进行了探索。Al-Mufti等人指出，1:6 比例碘油稀释NBCA是一种安全有效的液体栓塞剂，60%患者术后7天SDH容量减少>50%，其余SDH容量稳定或不变。一般来说，作为NBCA稀释剂，混入不同量碘油可以改变混合物聚合速率，从而定制栓塞期间流速和深度。碘油也增强了术中和术后成像中栓塞物的可视性。
Squid是一种包含乙烯-乙烯醇共聚物、微粉化钽粉和二甲基亚砜的共聚物，类似于Onyx，但独特之处在于其钽粉粒度更小。与Onyx相比，更小的粉末粒度允许更均匀的射线不透性，这可能有助于在更长注射期间的可视化。
Petrov等人对10名在手术清除失败后使用Squid 12或Squid 18进行MMAE的cSDH患者进行初步研究。10例均无血栓栓塞或出血并发症，也未出现手术相关技术并发症。所有患者cSDH在术后3个月中位随访时也有部分消退，定义为MMAE术后> 3个月时容量减少≥50%。
弹簧圈栓塞
弹簧圈的特性
弹簧圈栓塞是治疗cSDH的一种机械方法。该过程包括MMA导管放置，并将弹簧圈系统输送到血管中。弹簧圈复合物诱导血栓形成，血栓生长继发于血流动力学变化和凝血级联激活，导致MMA闭塞。由此产生的凝块经历纤维化变化，并导致血管闭塞。弹簧圈复合体和弹簧圈本身材料影响血流的短期闭塞程度。随后纤维化和血管逆向重塑介导了MMA的长期持久闭塞。
与颗粒或液体栓塞剂相比，弹簧圈栓塞的非靶向栓塞极其罕见，且没有栓塞颗粒泄漏，这可能通过吻合对下游血管组织和区域造成非预期的迁移或缺血性损伤。弹簧圈栓塞避免了通过MMA侧支损伤眼动脉，或无意的远端栓塞导致面神经损伤的可能性。
目前，关于单纯弹簧圈栓塞MMA治疗cSDH的安全性和有效性文献数据有限。一项单机构研究比较了12例单纯弹簧圈栓塞和82例弹簧圈联合颗粒栓塞，发现两组在中线移位、补救手术率、SDH容量减少百分比和SDH容量减少50%以上患者比例方面均没有显著差异。
相比液体栓塞剂，PVA等颗粒剂更常与弹簧圈结合使用。一项对154例原发或复发cSDH的MMAE治疗的多中心前瞻性研究表明，单纯弹簧圈栓塞、弹簧圈和液体剂栓塞以及弹簧圈和颗粒剂栓塞，平均cSDH厚度减少没有显著差异。弹簧圈仅用于危险吻合和额部或顶部MMA分支技术上不可及的情况。证实了Khorasanizadeh等人的结果，单纯弹簧圈栓塞和弹簧圈加颗粒栓塞在cSDH容量减少方面没有显著差异。
未来的方向和考虑
目前进行的MMAE治疗cSDH试验旨在探索先前病例系列和小规模比较研究中建立的初步联系。当前试验细节如表2所示，补充资料中总结了单中心/非随机研究的详细信息(补充表格S1)。这些试验入选标准反映了cSDH治疗中MMAE的动态变化；MMAE作为主要治疗、辅助治疗和预防使用的研究，可能将栓塞做一种微创选择，用于与复杂内科合并症相关的高风险患者人群。
基于已完成研究的有希望结果，这些正在进行的试验将阐明MMAE是否可以作为有症状cSDH患者常规手术治疗的可行替代方案，以及是否可以作为无症状患者的一种预防措施。术后逐渐延长的时间点量化患者临床和影像学状态的主要和次要终点将表明MMAE的持久性疗效。与Adusumilli等人相似，我们发现cSDH复发和死亡率是正在进行的MMAE治疗cSDH的试验中最常报道的终点，在终点定义和评估这些指标的时间点方面具有显著异质性。随机对照试验中使用尚未获得FDA批准用于治疗cSDH的材料，如Squid和PHIL，将产生可能支持这些较新共聚物材料上市授权的关键数据，这些材料在治疗脑动静脉畸形方面具有良好效果。涉及不同类别比较的大型头对头研究将对栓塞剂在cSDH治疗中的相对疗效和安全性进行分层，并阐明其在治疗中的地位。
译注：表2中列举了目前正在进行的14项MMAE治疗cSDH的随机多中心试验，总样本量达到4794例，其中包括来自中国的MAGIC-MT研究（华山、长海）。试验名称、栓塞剂、试验设计、样本量、主要/次要终点等详见文中和表内信息。————————————
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