《Journal of Neurooncology》杂志 2024年6月 12日在线发表美国芝加哥Northwestern University Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center的Yufan Yang , Nitin Wadhwani  , Aoi Shimomura ,等撰写的《中枢神经细胞瘤的长期预后-单中心经验。Long-term outcomes of central neurocytoma - an institutional experience》（doi: 10.1007/s11060-024-04713-3. ）。

简介:

中枢神经细胞瘤(CN)是一种罕见的WHO 2级脑肿瘤，主要影响年轻人。总的全切除术(GTR)通常是治疗中枢神经系统疾病的有效方法，但最佳的治疗模式包括结合RT，再加上次全切除术(STR)和罕见的儿科病例尚未建立。

Hassoun等于1982年首次描述中枢神经细胞瘤(central neurocytomas, CNs)是WHO二级脑肿瘤，由分化的神经细胞组成，最常位于幕上脑室系统。中枢神经细胞瘤极为罕见，在公共数据库中发现的270,906个原发性脑肿瘤中占0.3%，主要影响二、三十岁的年轻人。脑室系统CN病变可导致梗阻性脑积水及其相关症状。通常采用手术切除，(在这种情况下)立即缓解颅内压升高和/或肿块占位效应。对于术后未解决的脑积水，可能需要分流术。典型中枢神经系统的预后通常良好，恶性进展很少;初始总切除术(GTR)尤其具有较高的长期肿瘤控制率和总生存率(OS)。不幸的是，由于中枢神经细胞瘤的高度血管性质及其邻近和/或粘附于关键邻近结构(如丘脑)，GTR通常不可能实现，而中枢神经细胞瘤的次全切除术(STR)具有较高的疾病复发和肿瘤进展风险。此外，GTR的益处(以及整体切除的程度)在儿童中枢神经系统疾病中尚未得到很好的描述，与成人相比，儿童中枢神经系统疾病的发病率较低，并且在行为上可能存在差异。CN的最佳治疗模式，特别是STR和儿童病例的最佳治疗模式尚未确定，包括是否应该采用辅助放疗(RT)而不是保守方法(即监测)。先前的报道表明，对残余CN进行辅助放疗可提高无复发生存率(RFS)和OS，但CN的良性行为——在典型的年轻患者群体中——使得监测和放疗作为一种补救性治疗成为一种有吸引力的选择。对于“不典型”CNs，仍需建立适当的管理方法，通常由MIB-1标记指数(Ki-67抗原的测量)> 2,3或4%、血管内皮增生、坏死和≥3个有丝分裂计数/ 10个高倍视野(HPF)来定义，尽管没有一致的标准。一些人建议对不典型病变进行更强化的先期治疗(包括辅助RT)，特别是STR后。在此，我们进行了一项20年的回顾性研究，总结了CN患者的临床、肿瘤、治疗和生存特征，这是美国最大的CN单中心病例系列之一。

方法:

回顾了2001年至2021年病理诊断为CN的患者。记录人口统计学、治疗和肿瘤特征。根据Kaplan Meier法计算无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)。进行放疗后肿瘤体积回归分析。

我们对2001年至2021年间在我们的机构接受中枢神经细胞瘤治疗的患者进行了分析。所有患者都需要有神经细胞瘤的病理(即组织)诊断。选择符合这些标准的患者进行进一步的数据收集，包括临床、治疗和病理特征;这包括是否达到总全切除(GTR)， MIB-1标记指数(LI)和接受辅助RT。不典型CN的LI分类>4%。成人患者定义为年龄≥18岁，儿科患者定义为年龄<18岁。数据收集和分析按照既定标准进行，并经过机构审查委员会(IRB)的批准。主要终点是无复发生存期(RFS)，定义为影像学记录的放射需要学进展和/或考虑补救性治疗前的时间。对于未接受放射治疗的患者，RFS从接受放射治疗的最后一天和手术当日开始计算。肿瘤体积分析通过在软件MIM (Beachwood, OH, USA)中勾画3D、增强对比的连续MRI图像来计算选定患者在补救性放疗后随时间的肿瘤体积损失。

结果:

17例成人(≥18岁)和5例儿童(< 18岁)符合数据分析标准(n = 22)。中位随访时间为6.9年，无肿瘤相关死亡率。与接受GTR和/或没有不典型肿瘤的患者相比，接受STR和/或患有不典型肿瘤的患者(使用Ki-67 > 4%的临界值)的RFS降低。典型中枢神经系统疾病5年的RFS为67%，而不典型中枢神经系统疾病为22%。小儿肿瘤均为不典型，3/5在5年内复发。肿瘤复发后补救性放疗在继续随访期间无复发;3例复发肿瘤的体积分析显示肿瘤大小缩小约80%。

患者、肿瘤和生存特征

我们的队列患者、肿瘤和治疗特征的总结见表1。中位随访时间为6.9年(范围:1.2-42.8年)，我们确定了22例组织诊断为中枢神经细胞瘤的患者，16例成人(年龄范围:18-57岁)和6例儿童(年龄范围:12-17岁)。一名儿童患者多年前仅凭病理报告(没有详细的组织学或分子信息)就被诊断出来(14岁)，并在我们机构作为一名成年患者进行了随访，因此，该患者被排除在儿科和不典型状态分析之外，仅从2011年至2021年在Lurie儿童医院发现的5例具有完整组织学/分子信息的现代病例中收集“儿科中枢神经细胞瘤”的数据。初次就诊后，32%的患者达到了GTR(7/22)。所有患者均被指定为WHO 2级肿瘤，尽管有一名成人病例由于LI为30%和各种间变性特征(即坏死区域)而被认为是“高级别”(类似WHO 3级)。20例患者可获得LI，其中13例LI >4%，因此被指定为不典型。根据这一标准，所有现代儿科患者均为不典型肿瘤。在最后一次随访时，该队列中的所有患者都还活着，除了一名患者在随访20多年后死于与CN诊断无关的外伤性颅内出血。我们的队列在2年、5年和10年的癌症特异性生存率(CSS)为100%，OS概率为100%(图1a)。个体患者资料汇总在补充表1中。

由切除，不典型，和RT状态的结果

该队列在2年、5年和10年的RFS率分别为76%、62%和62%(图1a)。只有2/7接受初始GTR的患者经历了个体患者的概况总结在补充表1中。局部复发，两例患者均有不典型中枢神经细胞瘤。一名成年患者接受了复发肿瘤的STR和补救性RT，并随后保持无疾病进展超过4年。另一名儿童患者接受了补救性STR, 6个月后再次复发，然后接受了补救性RT，之后没有疾病进展。在15例初始STR患者中，2年、5年和10年的RFS概率分别为63%、54%和54%(图1b)。在接受初始STR的成人(n=11)中，2、5和10年的RFS概率分别为70%、60%和60%。

不典型特征(LI>4%)预示着超过5年的失败率更高，RFS率为22%，而相比较RFS率为67% (LI≤4%)(图2c)。这在现代儿科系列中尤为明显，因为所有肿瘤都是不典型的(中位LI=9.1%)， 3/5的患者在5年内肿瘤复发。每例小儿中枢神经系统疾病复发均行补救性手术，但2例在1年内复发;这2例患者接受了补救性放疗，病情稳定了7年和8年，其余儿童复发接受了补救性切除和RT治疗，患者经历了12个月的疾病稳定。共有63%(14/22)的患者最终接受了放疗，27%的患者有计划/辅助目的，36%的患者因肿瘤进展/复发而接受了放疗。在接受放射治疗的患者中，36%接受了立体定向放射外科(SRS)，其余(64%)接受了分割放射治疗。只有一名接受辅助放射治疗的患者肿瘤复发，即WHO“高级别”肿瘤患者，随后接受了补救性放射治疗和6个周期的顺铂/环磷酰胺/长春新碱治疗，病情持续稳定12年。未接受辅助放疗的患者在2年、5年和10年的RFS率分别为48%、29%和29%(图1d)。8例接受肿瘤复发补救性放疗的患者均未出现第二次复发(100%肿瘤控制)，中位随访时间为5.79年。基于8.59年累积的连续MRI扫描，对3例接受补救性放疗的肿瘤(3例成人)进行体积分析，显示绝对肿瘤体积损失分别为76%、80%和81%，补救性RT术后平均肿瘤体积损失率为每月2.49%(图2)。具有代表性的MRI图像见图3。

讨论：

我们的研究结果重申了目前的理解，即中枢神经细胞瘤通常是预后良好的肿瘤，因为在我们的病例系列中没有肿瘤相关的死亡率;据我们所知，这是第一个在2年、5年和10年报告计算CSS为100%和OS为100%的大型队列(n>20)。这一发现的一个重要因素可能是在我们的队列中用于肿瘤复发的补救疗法的有效性和安全性。历史数据表明，典型和不典型中枢神经细胞瘤在STR后都有很强的复发倾向，特别是在5年的时间里——一些报道显示，30-50%的未完全切除的中枢神经细胞瘤复发，而完全切除的中枢神经细胞瘤复发的比例为5-10%。考虑到几年后肿瘤复发的可能性，需要考虑STR后的辅助或挽救治疗方案。一项对351例CN病例的荟萃分析表明，辅助RT应作为所有未完全切除CN的标准治疗，这一建议受到了争议。有报道称，中枢神经细胞瘤生长缓慢，且患者大多为年轻患者，因此应谨慎行事，不要过度使用RT，从而避免不必要的后遗症。然而，连续监测后CN的结局数据和随后复发的补救性放疗的数据很少。

支持这一证据的是我们的机构经验，它表明补救性RT传递了长期的肿瘤控制。我们的临床数据显示，补救性放疗后没有肿瘤复发(中位随访时间>5年)，我们的体积数据也证实了这一点，即3例补救性放疗后复发的中枢神经细胞瘤中，每一例的体积逐渐减少约80%，我们分析。据我们所知，我们的研究是第一个在中枢神经系统中进行抢救后RT肿瘤体积分析的研究。该方法有潜力有效评估其他中枢神经系统肿瘤的RT -反应性。虽然在我们的队列中，STR后接受辅助放疗的患者的结果与GTR相当——与文献中描述的结果相似——但这些数据支持考虑不接受放疗，特别是在密切的临床和放射影像学随访的情况下。2例患儿在补救性手术后1年内出现肿瘤复发，而补救性RT术后肿瘤控制稳定，自最后一次随访时(两例患者RFS均>7年)。小儿中枢神经细胞瘤极为罕见，文献记载的病例不足90例，具有明确的组织病理学特征和长期治疗结果的病例更少。在有限的可用数据中，小儿中枢神经细胞瘤在初始切除后的RFS似乎比成人中枢神经细胞瘤更差，表明更具进袭性的行为，我们的儿科系列研究证实了这一点。先前的病例系列也报道了GTR和无效抢救手术后更高的复发率。另一方面，儿童脑肿瘤使用放射治疗可能会产生放射治疗的长期影响。可行时，SRS和带电粒子治疗可能特别有助于限制儿科患者的脱靶放射性毒性作用。

不典型的分类

对于不典型中枢神经细胞瘤，我们的队列中有13例LI >4%，我们将其作为主要区分标准。Rades等2004年发现，在129例具有MB -1标记指数的CN患者中，LI >3%的患者生存率和局部肿瘤控制率明显较差。尽管存在机构间的差异，但MIB-1标记指数仍然是CN预后的预测指标，目前的许多争论都集中在CN被认为是“不典型”的最佳LI截止值上。有趣的是，最近的报告使用了Soyllemezoglu等人于1997年提出的不典型标准，这是首次提出“不典型CN”一词的研究，或Mackenzie等于1999年提出的另一项探讨CN异型性的早期研究。Soyllemezoglu和同事使用LI >2%作为异型性的标准，而Mackenzie和同事使用“不典型”组织学特征，即新生血管、核异型性和坏死和/或LI >2%；此后，在其他几项研究中，这两个标准在预测不良预后方面的可靠性较低，可能是因为这些早期推荐仅基于有限患者的单中心结果。在我们的患者中，LI >4%极大地预示着较差的RFS，这与最近几项研究的结果一致。一项关于MIB-1标记指数用于鉴别不典型中枢神经细胞瘤的预后价值的最新荟萃分析将极大地有助于进一步讨论。

局限性

也许这项研究最大的局限性是患者的数量和研究设计的回顾性。然而，在研究像CN这样极其罕见的肿瘤时，这些局限性往往是固有的。由于全球病例稀少，前瞻性随机临床试验通常是不可行的，这阻碍了适当的招募。回顾性的单中心患者数据提供了宝贵的视角，加深了对极其罕见肿瘤的理解和治疗可能性。我们的CN患者队列是美国最大的CN患者队列之一，美国在过去7年中没有发表过患者水平的数据，这增加了文献中CN病例总体库的人群多样性，其中大多数来自东亚。

结论:

我们提供了令人鼓舞的证据，GTR或肿瘤复发后RT治疗的中枢神经细胞瘤显示出良好的长期肿瘤控制。

虽然GTR可以产生良好的肿瘤控制，但RT是STR治疗后CNs的宝贵工具，我们已经证明它能够诱导肿瘤消退-特别是肿瘤复发后。根据我们的研究结果，保守管理，即:在进行密切的临床和放射影像学随访时，可以考虑对复发进行监视和补救性放射治疗。我们的研究结果还表明，小儿中枢神经细胞瘤可能有不同的复发模式。中枢神经细胞瘤的“不典型”分类需要继续完善。