《Neurooncology Advances》 2024年3月27日在线发表新加坡国立大学医院的 National University Hospita的Sherry Liu Jiani  , Bengt Karlsson , Balamurugan Vellayappan , 等撰写的《对于≥20个脑转移瘤患者省略辅助全脑放射治疗的伽玛刀手术是否可行?Is Gamma Knife surgery, omitting adjunct whole brain radiation treatment, feasible for patients with 20 or more brain metastases?》（doi: 10.1093/noajnl/vdae047. ）。

重点：

接受GKS治疗的≥20个脑转移瘤患者的中位生存期为9个月。远处复发大多可以通过重复GKS或全身治疗得到充分控制。省略全脑放疗（WBRT）,则在未来脑膜扩散发展或脑内肿瘤负荷不再可用GKS治疗时可用WBRT。

本研究支持在决定对20 +个脑转移瘤患者进行全脑放疗(WBRT)还是GKS时脑转移瘤(BM)数目价值不显著的假设。63/75例患者脑整体辐射剂量<3 Gy，可见低辐射并发症发生率。此外，省略辅助WBRT对大多数患者是有益的。GKS时的临床状况与生存时间密切相关。

背景:

在决定全脑放射治疗(WBRT)和放射外科治疗时，脑转移瘤(BM)数量的重要性是有争议的。我们假设脑转移瘤的数量在决定放射策略时是有限的，并为有≥20个脑转移瘤的患者提供伽玛刀手术(GKS)。

从引入伽玛刀手术(GKS)到首次发表使用该技术治疗脑转移瘤(BM)的报告，花了20多年的时间由于治疗结果超出预期，使用GKS治疗的BM患者数量迅速增加，仅在2年后就报道了第一批使用GKS治疗单个BM的患者由于GKS是由神经外科医生开发的，因此最初只考虑单发脑转移瘤患者进行GKS治疗是很自然的。观察到的高肿瘤控制率使得将GKS扩展到寡转移患者是合乎逻辑的，两年后又报道了一项基于160例235割脑转移瘤患者的大型研究，证实了超过1个脑转移瘤患者也可以从GKS中获益，使我们在1994年就已经得出结论，GKS，不包括全脑放疗(WBRT)，是脑寡转移疾病的治疗选择。

从只治疗单一BM患者到寡BM患者的发展相对没有争议，许多人认为适合GKS的上限为3或4个BM。这种限制有几个理由。病变越多，对大脑的辐射负荷就越高。病灶越多，微转移不治疗的风险就越高。病变越多，脑内疾病的进袭性越强，因此预期生存时间越短，使得GKS的益处最小化是对使用的一些争议论点。下面将讨论这些论点的相关性。

2002年，有一项研究提出使用GKS治疗10个以上的BM患者。包括该出版物的资深作者(BK)在内的听众持怀疑态度，认为中位生存时间仅为4个月，不能作为使用GKS治疗大量BM的理由。随后，Yamamoto等解决了治疗大量BM时对辐射诱发毒性的担忧，表明治疗大量BM时的累积辐射剂量明显低于被认为是安全的8 Gy的全脑受照剂量。此外，最近的一项研究支持这样的假设，即在治疗大量脑部病变时，累积辐射剂量不是一个限制因素。

上述认为BM越多GKS的好处越小的论点已被证明是不准确的。2009年发表的一项基于近2000例患者的研究表明，BM的数目对多发性BM患者的生存时间没有影响。这一点后来在日本的JLGK0901研究(以下简称JLGK研究)中得到了证实，显示531例2-4个BM患者和208例5-10个BM患者的中位生存期为11个月。

Patchell等在1990年的研究表明，如果在WBRT之前切除脑转移瘤，与单独接受WBRT治疗相比，生存率和生活质量都有显著提高。由于放射外科被认为是一种外科干预，因此在放射外科之后使用相同的概念是很自然的。这反映在第一项比较放疗+ WBRT与单独WBRT的随机研究中，以及随后的ASTRO基于证据的放射外科对BM的作用的回顾。从这些指南得出结论，放射外科和辅助WBRT对于寡BM患者是可行的。

作为使用GKS治疗BM的先驱，卡罗林斯卡医学院的研究小组采用了另一种策略。他们的理念是，辅助WBRT可以降低，但不能消除远处复发(DR)的风险。他们没有辅助WBRT，而是通过连续影像监测患者，并推荐最佳的DR处理方法(重复GKS、显微手术或WBRT)。这一理念最大限度地减少了遭受WBRT诱导的神经认知障碍的患者数量，随着现代全身治疗带来的更长的生存时间，其价值也在增加。最近的一项指南也反映了这一点，该指南指出，只要肿瘤体积不超过7 cm，大于4个 BM的患者也可以进行放射外壳，而不包括WBRT。

在此基础上，我们既没有对可考虑行GKS的患者BM数目实施严格的上限，也没有对患者BM总量的绝对上限。我们现在已经收集了所有接受GKS治疗的≥20个(20+)BM患者的结果，我们现在有足够的数据来评估这一概念的可行性。

方法:

对75例BM≥20个(20+)的患者进行单次GKS治疗的结果进行分析。数据收集包括回顾性和前瞻性。

2016年至2023年9月，在新加坡连续75例接受单次GKS治疗的有20 + 个BM的患者，在GKS时没有出现脑膜肉脑膜肿瘤播散(LMD)的证据，符合并纳入了该研究。所有患者均可获得随访信息。患者同意提供他们的数据，或者，在适用的情况下，根据机构监管委员会(DSRB 2022/00177)获得同意豁免。患者人群如表1所示。

表1。患者和治疗参数。完整随访为存活患者在2023年12月1日之后的最后一次信息。

立体定向MR方案包括三个对比增强的磁共振脉冲序列(MP RAGE，轴向T1和冠状T1)，层厚为2mm。病灶必须在至少2个脉冲序列的图像上可见才能被定义为脑BM，从而使我们能够将直径< 2mm的脑BM与伪影或血管区分开来。所有可见病变均予以治疗。83%的肿瘤体积≤0.1 cm3。处方剂量根据肿瘤位置、既往放疗、肿瘤总体积和肿瘤三维分布，在10-25Gy之间变化。治疗时间较长的患者被建议将治疗分成多个疗程，但没有人选择这样做。当最新随访信息的日期为2023年12月1日之后，或已知死亡日期时，随访被定义为完成。主要终点是生存时间，次要终点是神经认知障碍、LMD的发展、DR的发展，如果有，是否接受放射治疗(GKS或WBRT)。没有分析局部肿瘤反应，因为假设它与治疗的病变数目无关。治疗数据如表1所示。

只要认为有意义或只要患者留在新加坡，就对患者进行定期MR检查和每3个月一次的临床访问。随访时间:中位9个月，平均13个月。随访图像，如果有的话，与GKS当天的立体定向图像共同注册，以确定是否发生DR或LMD。如果随访图像不可用，我们依赖放射影像学报告。登记了DR的数量以及LMD的证据。无DR被定义为从GKS到第一次影像学诊断DR或最近一次随访的时间，以先到者为准。如果DR与LMD的诊断同时发生，则忽略DR的发现，因为所有未接受WBRT治疗的LMD患者都被推荐接受WBRT治疗，而不受脑内肿瘤控制。如果GKS和最新MR成像之间的时间超过6个月，则在最近的随访扫描中评估白质改变(WMC)的发展情况。

Kaplan-Meier法用于计算存活时间和免于DR和LMD的自由度。采用Log rank (Mantel-Cox)比例风险法将不同患者、治疗方法和肿瘤参数与生存时间关联起来。对标称资料采用χ2检验，对连续和标称资料采用Mann-Whitney检验。如果P < 0.05，则认为有统计学意义。在报告p值时使用了两个小数。在合理的要求下，我们将提供在研究中收集的未识别数据。

结果:

中位生存期为9个月。发生2例3级并发症，1例解决，1例未解决。性别和GKS时的临床状况(ECOG值)是唯一与生存时间显著相关的参数。18例患者发生柔脑膜播散伴或不伴远处复发(DR)，另有32例患者发生DR共73次。GKS治疗DR 24次，WBRT治疗3次，系统治疗或最佳支持治疗46次。发生DR的中位时间与BM的数目无关，但对于年龄大于65岁的患者以及非小细胞肺癌患者来说，DR的中位时间明显更长。

生存期

生存时间如图1所示。如图所示，中位生存时间为9个月。GKS后，三分之二的患者存活时间超过6个月，近一半的患者存活时间超过1年，四分之一的患者存活时间超过2年，约五分之一的患者存活时间超过3年。如图1所示，我们患者群体的生存时间与JLGK研究中5-10个BM患者的生存时间相似。性别和GKS及ECOG值(0或>0)时的临床状况是唯一与生存时间显著相关的参数(表2)。

表2。中位生存期与不同患者及肿瘤参数的关系。BM同步表现定义为BM诊断与原发癌诊断间隔<3个月。

图1。GKS治疗后的生存时间。JLGK为参考文献10的数据。

死因

死因为颅外死亡35例，颅内死亡10例，死因不明11例。10例因颅内疾病死亡的患者中有5例发展为LMD。其余5例患者的死亡过程与3例颅内肿瘤进展(出血和癫痫发作)无关，2例因颅内疾病进展而死亡。

柔脑膜肿瘤播散

18例患者在GKS后发生LMD。4例在GKS后3个月内确诊，7例在6个月内确诊，13例在1年内确诊，全部在GKS后3年内确诊。2例患者在GKS前接受了WBRT, 11例患者在GKS后接受了WBRT，而5例患者未接受任何额外的放射治疗。LMD的发病率以年轻患者多见，P =。4，但与原发疾病(NSCLC与否)无关，P =0.62, BM的个数，P =0.21和肿瘤体积，P =0 .06。LMD开发的时间可以在图2中看到。

图2。GKS和远离远处复发(DR)、柔脑膜播散(LMD)以及颅内肿瘤进展之间的时间。

无远处复发（DR）与DR治疗

32例患者出现DR，但没有LMD的证据。13例患者在3个月内首次诊断为DR, 23例患者在6个月内，29例患者在1年内诊断为DR。其余3例患者在GKS后1 - 4年发生DR(图2)。DR诊断73次;14例1次，7例2次，5例3次，2例4次，2例5次，2例6次。GKS治疗DR 24次，WBRT治疗DR 3次。分别在GKS后8和13个月)，并接受系统治疗或最佳支持医疗46次。对于老年患者和非小细胞肺癌患者，GKS和DR之间的时间间隔明显较长(表3)。DR的治疗处理如图3所示。

表3。中位距首次远处复发时间(MTDR)与不同患者及肿瘤参数的关系。NR表示中值时间尚未达到。

图3。远端复发(DR)的管理。

辐射诱导的并发症

除局部放射性坏死外，除2例患者发生RTOG毒性3级外，其余患者均未发生明显的放射性并发症。上述两名患者的平均脑受照剂量分别为2.7和3.6Gy，而全体患者的中位受照剂量为2.0Gy。其中一人在GKS后1个月出现广泛水肿症状，导致中线移位7mm。水肿导致吞咽困难、书写困难、右侧无力和嗜睡。患者入院并最初接受大剂量静脉注射地塞米松治疗。她病情好转，出院后2个月缓慢停用类固醇，2个月后完全康复。

第二例患者由于广泛水肿导致中线移位2mm, GKS治疗后9个月出现全身性无力，导致功能下降。患者入院，口服地塞米松治疗，3天后出院，临床无变化，1个月后最迟随访，临床稳定。

神经认知状态

GKS后患者神经认知状态的变化由患者及其亲属主观评估，因此神经认知状态的微小变化可能未被发现。在14例患者中记录了神经认知恶化，其中9例接受了WBRT治疗。这表明WBRT + GKS组的发病率为9/19，而仅GKS组的发病率为5/56 (P < 0.01)。因此，在20 + BM患者中，WBRT后发生主观神经认知障碍的可能性高于GKS。

脑白质变化

在GKS后进行最新MR成像≥6个月(平均19个月，中位数13个月)的所有37例患者中，通过最新MR成像评估脑白质变化(WMC)。根据Fazekas等对WMC进行分级。12例患者分类为0级，15例为1级，6例为2级，4例为3级。轻度(0级vs > 0级)或重度(< 3级vs. 3级)WMC与总辐射剂量无显著相关性，P =。分别是85和0.75。6例患者在最近一次MR检查前≥3个月接受WBRT治疗，其中2例发展为WMC 3级。这可以与其他31例患者进行比较，其中2例发展为WMC 3级(P = 0.15)。

讨论：

生存期

如图1所示，我们患者群体的生存时间与JLGK研究中5-10个BM患者的生存时间相似。然而，可以观察到一个重要的区别。与JLGK系列相比，我们系列中存活患者的比例在GKS后6个月降低了5%，1年降低了4%，18个月降低了1%。此后，在我们的系列中，存活比例更大:2年为1%，3年为8%。我们研究的患者比JLGK研究的患者接受治疗的时间晚了10年左右，我们研究的患者中更大比例的长期幸存者可能反映了在以后的几年里接受了更好的全身治疗。可以假设，脑肿瘤负荷对生存时间的影响不如对全身治疗的反应重要。存活>3年的5例患者均为NSCLC，除1例外，其余均为表皮生长因子受体阳性，支持这一假设。

颅内疾病导致的死亡并不一定转化为未控制的颅内疾病导致的死亡。在10名死于颅内疾病的患者中，5名被诊断为LMD, 2名因脑出血而死亡，1名因癫痫持续状态而死亡。因此，在我们的患者群体中，由于不受控制的脑内疾病而死亡的可能性很低。

省略辅助性WBRT -负担还是资产（Burden or Asset）?

避免WBRT后神经认知障碍的风险以及在未来有治疗选择的好处是否超过了不治疗潜在微转移的缺点?4例患者在GKS后3个月内被诊断为LMD，其中1例患者在GKS前接受了WBRT。可以认为，这些患者在GKS时存在LMD，因此，回想起来，其中3例患者应该用WBRT代替GKS。

这与以下事实相平衡:14例LMD患者在GKS后3个月以上被诊断为LMD，其中10例接受了WBRT治疗，以及2例脑内疾病进展被认为无法用GKS治疗的患者可使用WBRT。总的来说，3名患者可能受益于辅助WBRT，而12名患者受益于不进行辅助WBRT。此外，大多数患者避免了辅助WBRT可能导致的神经认知障碍的风险。因此，平均而言，省略辅助WBRT对患者是有益的。

脑白质变化

38例患者中有27例出现WMC，高于Marcrom等发现的19%，与Cohen-Inbar 等发现的60%相似，这可以与WBRT后的数据进行比较。Fujii等分析了20例接受WBRT治疗的患者，随访时间>6个月其中轻度WMC 8例，重度WMC 12例。这与Monaco III等人的研究结果相一致，他们报告说，36/37的患者在接受WBRT治疗后出现了WMC。如果GKS对WMC的发展有显著的促进作用，那么可以预期的是，GKS时给予的总剂量越高，WMC的发生率就越高。但事实并非如此。无WMC患者在GKS治疗期间的平均脑受照剂量为2.4 Gy，而有WMC的患者为2.3 Gy，表明GKS引起WMC的风险较低。

我们的结果与其他研究比较

已发表的使用GKS治疗多达10例BM患者的经验是广泛的。因此，目前用GKS治疗≤10个 BM的患者是相对没有争议的。对10-20个 BM患者行GKS治疗的结果也进行了分析，但我们发现只有1篇文献报道了不同原发肿瘤部位的20 + 个BM患者行GKS治疗的结果。偶然的是，Wei等人纳入研究的患者人数与我们的研究的相同，为75例。根据他们的研究表2，他们观察到51例患者发生DR, 16例患者发生LMD，而我们的研究分别为32例和18例。这些数字不能直接比较，因为一旦诊断出LMD，我们就没有登记潜在的DR。他们治疗了49例重复GKS患者，而我们的研究中只有12例。两组间DR和重复GKS数差异有统计学意义，都是P <0.01。他们研究的中位生存期为6个月，短于我们研究的9个月。其他差异包括肿瘤数目、肿瘤总体积、治疗时间和脑内能量输送量。我们研究的中位数为31,6.3 cm3, 420 分钟和2.3 J(假设平均脑重量为1.2 kg)，而他们的研究中位数为24,3.7 cm3, 160 分钟和5.5 J。上述差异意味着不同的患者选择标准和不同的治疗方法。尽管存在差异，但两项研究都得出结论，GKS是20 + 个BM患者的合理治疗选择，进一步支持我们的结论。

局限性

可以认为，20 + 个BM患者预后较差或临床状况较差，患者数量不详，未被推荐给我们考虑GKS。如果是这样，我们的结果反映了一个亚组患者的20 + BM和良好的临床状况。系统性治疗对脑内肿瘤控制的贡献，可能在许多患者中已经很重要，在本研究中没有分析。GKS前后缺乏客观的神经认知测试是另一个限制。

结论:

对于BM≥20的患者，GKS是一种合理的治疗方案。一旦发生GKS后颅内疾病进展，最好确定最佳处理方法，而不是试图通过辅助WBRT来预防它。

本研究的中位生存时间足够长，放射引起并发症的风险足够低，因此可以对选定的20 + BM患者进行GKS治疗。当临床指征时，省略辅助WBRT而使用WBRT是有利的。10例患者在研究GKS治疗后1年内接受了WBRT或重复GKS治疗DR，三分之一的患者在GKS治疗后1年内没有额外的放射治疗，颅内疾病得到控制。因此，在大多数20 + BM患者中，通过先期GKS，随后进行重复GKS, WBRT或全身性治疗，可以控制脑内疾病。在我们的研究中，所有患者都能忍受长时间的治疗，这一事实可能不能代表一般患者群体，因此，在一些中心，将治疗分成几个阶段可能更可取。