《Cureus》杂志. 2021 年4月 26日在线发表美国Stanford University School of Medicine的M Bret Schneider, Brian Walcott , John R Adler Jr等撰写的综述《通过局灶照射的神经调控:放射调控进展。Neuromodulation via Focal Radiation: Radiomodulation Update》（doi: 10.7759/cureus.14700.）。

当辐射以亚消融剂量局部传递到脑组织时，神经活动可能会改变。当在特定的脑回路节点或连接处进行时，这被称为“放射调控（radiomodulation）”。本文综述了辐射对脑组织的影响、支持放射调控假说的基础科学和临床研究。我们回顾了在确定剂量、体积和解剖位置方面的必要参数方面的进展。它可能提供治疗性神经调控是无创的，非破坏性的，持久的。

背景

行为疾病和其他功能障碍给人类带来了难以估量的痛苦和巨大的经济损失。基础神经科学的最新进展告诉我们，离散的、病理的脑回路的功能是这些功能障碍的基础。有了这样的理解，各种技术已经发展到改变病理回路功能，并在这样做已经培养和验证了临床神经调控的概念。通过在人类受试者的特定目标上操纵这些回路的功能，以前的假设已经被证实，现在是临床神经调控的基本原理。

Regis等已经提出放射外科作为一种产生神经调控的方法，他们注意到放射外科对癫痫组织的影响，否则似乎保留了基本的神经功能。Schneider等提出，辐射诱导的神经调控原理可以应用于已知脑回路中的靶标位置，用于治疗一些严重和难治性精神和行为疾病。为了达到特定的预期效果，对已知脑回路内的某个节点或连接施加局部辐射剂量，这被称为“放射调控”。需要做更多的工作来证明这一研究假设是有效的、安全的和持久的。尤其重要的是确定正确的网络靶标和有关的体积和剂量（the pertinent volumes and doses）。

综述

神经调控

神经调控的一个方面是通过定向传递刺激(如电脉冲)来改变大脑的活动水平。通过这种方式，错误的神经活动可能被正常化。神经调控可以直接应用于神经问题的位置(例如癫痫的发作局灶)，也可以应用于脑回路中的节点或边缘，其中对靶标的调控可以从整个回路中产生预期的净输出，例如帕金森病的丘脑底核(STN)。非侵袭性神经调控方法包括重复经颅磁刺激(rTMS)和经颅直流电刺激(tDCS)。这两种方法在某些临床情况下都可能有效，比如抑郁症的rTMS，而且副作用很小。然而，它们相对来说是非病灶性的，因此只存在于大脑表层皮层的大片区域。它们缺乏解剖特异性，特别是在深度上，即使使用计算机立体定向图像引导也是如此。此外，rTMS尤其不适用于全天、每天的连续刺激。通过调节特定的脑回路来治疗临床疾病的能力仍然有限。手术植入脑电刺激，如深部脑刺激(DBS)和皮层刺激，在世界上大多数地区被批准用于治疗帕金森病、特发性震颤障碍、强迫症和癫痫。植入式刺激在慢性疼痛、抑郁和成瘾的研究中也很有前景。虽然这种方法有效且具有解剖学特异性，但它需要侵袭性神经外科手术，这伴随着脑部手术的固有风险，包括出血和感染。此外，植入的刺激器价格昂贵，通常需要在患者一生中定期更换硬件。

从放射外科到放射调控

这些神经调控方法的优点从高解剖精度和效能到低侵袭性、低效能和低解剖特异性。似乎合理的是，最佳的神经调控是非侵袭性的，并且在其效果中具有高度的局灶性和持久性。有了这个目标，作者研究了非消融的小野电离辐射对脑组织的效用。这类程序被目前探索该领域的少数研究人员称为“放射调控”。

立体定向放射外科已经在功能性神经外科中应用了几十年，包括治疗慢性疼痛的丘脑毁损术（thalamotomy），治疗运动障碍的苍白球毁损术（pallidotomy），以及治疗强迫症的内囊前肢腹侧毁损术（ ventral anterior capsulotomy）。然而，这些治疗措施旨在通过诱导细胞死亡来截断或消融神经连接（ truncate or ablate neural connections by inducing cell death）。相比之下，放射调控的必要条件是活的、有活力的神经元和胶质细胞功能的改变。

辐射诱导的影响

近一个世纪以来，关于电离辐射对组织的生物效应的研究揭示了决定净效应的五个关键因素:(1)亚致死细胞损伤的修复，(2)辐射后细胞的再增殖，(3)细胞周期内细胞的再分布，(4)存活细胞的再氧化，以及(5)组织和细胞的辐射敏感性[(1) repair of sublethal cellular damage, (2) repopulation of cells following radiation, (3) redistribution of cells within the cell cycle, (4) reoxygenation of the surviving cells, and (5) the radiosensitivity of the tissue and cells within]。因此，放射后期涉及神经元、神经胶质、免疫细胞群、血管和血管周围细胞的一系列复杂变化。

直接和早期的辐射效应发生在暴露后的最初几分钟到最初几天。受辐照组织吸收能量，引起酶活性的变化，主要失活包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸酶、腺苷三磷酸酶、酸性和碱性磷酸酶、组织蛋白酶C型酯酶、谷氨酸脱氢酶和合成酶、琥珀酸脱氢酶。一些酶的活性由于代谢反应而增加。酶是通过自由基破坏的，自由基是通过氨基酸分裂和变性产生的结构变化产生的。其他酶的活性增加，这些酶的底物(主要是糖原和糖蛋白)的积累，以及电解质分布的变化。也许，最著名的是对核质的辐射损伤，伴随着DNA的损伤和丢失。在神经元中，由于核糖体丢失，30分钟内出现急性水肿和萎缩。在血管系统中，动脉痉挛和毛细血管在暴露后几分钟内显示内皮细胞改变，溶酶体增加，胞泡增多。内皮细胞脱落，出现血栓，毛细血管周围的间隙消失。因此，血液流动迟缓。在胶质细胞中，星形胶质细胞首先表现出辐照的迹象，胞质和足部肥大，细胞核气孔扩张。小胶质细胞营养不良，细胞核固缩，细胞体肿胀。与星形胶质细胞不同，少突胶质细胞不表现出可观察到的早期变化。

在临床经验中，辐射引起的水肿经常很明显。因为磁共振成像主要反映氢共振的变化，它对白质中水分的变化很敏感。因此，放疗后T2加权MR成像无症状高磁共振通常代表水肿。在大多数情况下，随着时间的推移，水肿会完全消退，并不等同于坏死。辐射后白质的改变可能是由于细胞外液的增加而不是局部剂量的增加，因为炎症已被证明具有神经解剖分布，而不是与辐射剂量相关的分布模式。

晚期辐射引起的变化可能在几个月后出现，并可能持续一年以上。坏死通常发生在放疗后1 - 2年，但也有报道称潜伏期短至3个月，长至30年。血管变性表现为毛细血管扩张、毛细血管增生、血管壁增厚、血管周围水肿、血栓形成和点状出血。相反，毛细血管和小静脉可能会变宽。神经胶质萎缩最初表现为短期效应，可能会持续数年。脑白质病是白质损伤，组织病理学表现为白质变薄、少突胶质细胞丢失、反应性星形胶质增生和坏死区域。即使在低剂量和长时间随访后，也可能发生神经组织全身性萎缩，可能是由胶质细胞耗竭引起的，没有明显的血管损伤或坏死迹象。

这些局灶性辐射引起的短期和晚期变化的特征在今天的临床环境中被利用，主要是为了控制癌细胞的生长或促进血管形成的破坏。然而，动物和人类的研究都表明，辐射也可能以独特的途径调节神经元的传递。

动物实验表明有放射调控作用

表1总结了提示放射调控作用的关键临床前研究。它们表现出钠通道抑制、突触传递减少、神经元超极化、高靶体积坏死、癫痫样尖峰减少、突触前和突触后反应减少、抑制减少和动作电位缩短的证据。

表1。提示放射调控作用的动物研究综述。

观察到的任何这些效应都可能导致靶标大脑区域的上调或下调。例如，抑制抑制性脑回路节点中的钠通道可能会导致该节点输出的净上调。

动物研究也表明，辐射对运动皮层活动的一种新的双峰效应，取决于剂量。Yeh等人利用18F -氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)成像技术，在健康的Lee Sung微型猪模型中确定立体放射外科后脑代谢增加或减少的区域。在确定左侧初级运动皮质(M1)后，9头猪使用左侧(单侧)10 Gy至120 Gy (Dmax)的等中心靶剂量(0、10、20、30、40、60、80、100或120 Gy (Dmax))，使用7.5 mm准直器。研究人员对这些动物进行了为期9个月的MR成像序列，以评估其结构变化，并每3个月进行一次FDG-PET作为代谢活动的指标。在局部传递辐射对神经代谢活动的双峰效应的证明中，研究表明，在放射后9个月，剂量为60 Gy或更高时，靶M1相对于非靶对侧PET标准化摄取值的比率显著低于基线。相比之下，剂量为10至40 Gy(而不是0 Gy)的PET信号相对于对侧增加。仅在放疗后9个月的接受120 Gy治疗的动物中，使用T2加权MR成像可见毁损灶(图1)。运动功能未见改变。在探索性的同时，对这些动物进行组织学分析的进一步研究将提供有关结构组织变化的剂量耐受阈值的见解(待发表，个人沟通)。

图1.通过PET显示局灶脑皮质区代谢增加10-40 Gy，减少60-120 Gy。左侧初级运动皮层直径7.5毫米的放射外科靶区。靶区相对于对侧区域的FDG-PET信号随访至辐射后270天。

临床研究表明有放射调控作用

在人类患者中也有观察表明基于辐射的神经调节。例如，一部分接受三叉神经痛治疗的患者，由于不明原因，放射外科后疼痛几乎立即得到缓解。相比之下，已知的细胞变化预期从这个过程需要几个月才能显现。这一观察结果表明放射外科可能会调节大体完整的神经元中的神经元传递。附加的临床证据可能会看到放射外科治疗脑动静脉畸形(AVM)与相关癫痫发作。尽管持续存在残余AVM，手术后，癫痫发作频率降低。可能是畸形周围/内部神经元组织中的癫痫病灶受到所接受的辐射剂量的影响，而与血管组织预期的长期硬化效应无关（ independent of the intended long-term sclerotic effect on the vascular tissue.）。

表2。总结了一些提示人体放射调控作用的关键临床观察结果。

越来越多的证据表明，在磁共振成像或计算机断层扫描没有可见病变的情况下，局灶性脑活动可能通过放射外科进行调节。然而，迄今为止的放射调控研究都是在狭窄的范例中设计的，还有很多东西需要学习。虽然动物和人类的研究都提供了线索，但它们在设计和执行上是完全不同的。也许最明显的是，它们在剂量、治疗体积、解剖靶标和预期效果方面差异很大。

我们的理解的局限性包括对调控特定脑回路中特定节点所需剂量的下限和细胞损伤和病变形成的上限的了解。浅皮层的灰质与扣带回皮层或皮层下核的放射敏感性相同或有不同吗?评估放射后变化的发展所需的长时间过程，特别是在组织学水平上，也使调查具有挑战性和必要性。采用的其他障碍包括与现有方法的直接比较，即DBS。虽然局部辐射不像DBS那样“可逆”，但它不像在大脑深处植入电极那样有手术风险。随着对有效剂量和靶标的更好理解，局灶照射可能被证明是一种有效的神经调控工具。

结论

放射调控可能为人类疾病中功能失调的脑回路的非侵袭性治疗提供了机会。原则上，这将允许在包括运动障碍和一些精神障碍在内的功能条件下对靶标脑回路进行神经调节。为了确定必要的参数和大脑目标，还有很多工作要做。