近日，四川大学华西医院神经外科方芳教授研究团队在神经医学期刊《Neurosurgery》发表了题为《Association of Postoperative Hypoglycemia With Mortality After Elective Craniotomy》的研究论文。
第一作者：何佳凌1
主要通讯作者：方芳1
其他作者：张瑜2，成欣1，田一昕1，郝鹏飞3，李天贵5，肖杨春4，彭丽媛4，冯昱宁4，邓海东4，王鹏1， Weelic Chong6，海阳7，陈侣林4，游潮1, 贾禄3
作者单位：1四川大学华西医院神经外科，2成都大学附属医院循证医学中心，3山西省人民医院神经外科，4成都大学附属医院神经外科，5四川成都龙泉医院神经外科，6托马斯杰弗逊大学肿瘤科，7托马斯杰弗逊大学西德尼·坎摩尔医学院
目的：神经外科患者术后严格的血糖控制会增加低血糖的风险。然而，开颅手术后低血糖的影响尚不明确。本项研究的目的是探讨择期开颅手术患者术后低血糖与死亡率的联系。
方法：本项回顾性队列研究纳入了来自四川大学华西医院自2011年1月至2021年3月期间，接受择期开颅手术的患者。我们将中度低血糖定义为血糖水平低于3.9 mmol/L（70 mg/dL）和重度低血糖定义为血糖水平低于2.2 mmol/L（40 mg/dL）。主要结果是术后90天的死亡率。
结果：本研究纳入15040例接受择期开颅手术的患者。其中，有504例（3.4%）患者经历了中度低血糖，而有125例（0.8%）患者出现了重度低血糖。通过多因素logistic分析，与无低血糖患者相比，中度（调整后OR 1.86, 95% CI 1.24-2.78）和重度（调整后OR 2.94, 95% CI 1.46-5.92）低血糖与术后90天死亡率的增加具有相关性。此外，与无低血糖的患者相比，中度（调整后OR 2.78，95% CI 2.28-3.39）或重度（调整后OR 16.70，95% CI 10.63-26.23）低血糖与术后并发症风险的增加具有相关性。中度（调整后OR 3.20, 95% CI 2.65-3.88）或重度（调整后OR 14.03, 95% CI 8.78-22.43）低血糖患者的住院时长也更长。值得注意的是，随着择期开颅术患者低血糖发作次数的增加，死亡率和术后并发症发生率呈上升趋势（趋势P = 0.01, < 0.001）。
结论：在择期开颅手术患者中，中度和重度低血糖与术后死亡率增加、主要并发症风险上升以及住院时间延长相关。此外，低血糖发作次数的增加也会提高死亡率和术后并发症的风险。
在神经外科患者中，高血糖很常见，与死亡率和并发症风险增加相关。在各种神经外科手术中，包括颅内出血、脑外伤和开颅手术，有大量证据支持这一观点。然而，在神经重症患者中，严格的血糖控制并未在临床试验中观察到显著改善死亡率，可能是因为低血糖的风险。因此，迫切需要评估围手术期低血糖的影响，这对优化围手术期血糖控制策略至关紧要。
既往文献已经证明低血糖与住院或危重病人的并发症和死亡风险增加相关。然而，探讨低血糖对接受择期开颅手术患者的具体影响的研究很少。神经外科患者是一个特殊的人群，大脑有限的能量储备和高代谢需求使得低血糖对其影响巨大，这最终会影响患者的生存。
这项研究中，我们进行了一项大规模的回顾性队列分析，纳入了15040名患者，系统研究了接受择期开颅手术患者中，术后低血糖与死亡率的关联。
术后低血糖的定义和分类
本医院常规对患者进行空腹静脉血糖检测，以评估其在接受择期开颅手术前的空腹血糖水平。患者进行开颅手术后的抽血时间可能有所不同，但通常在手术后的24到72小时内进行。根据患者的病情，后续可能需要进行必要的血液检查。所有住院期间的血糖测量数据均来自本医院的电子病例记录。中度低血糖定义为任何记录的血糖值低于3.9 mmol/L（70 mg/dL），重度低血糖定义为低于2.2 mmol/L（40 mg/dL）。
经过严格的纳入排除标准后，本研究共纳入了15040例择期开颅手术患者进行最终的数据分析。其中，中度低血糖504例(3.4%)，重度低血糖有125例（0.8%）。研究人群的平均年龄为49.4岁，女性占患者总数的55.2%。患有中度和重度低血糖的患者在糖尿病、慢性肝病、冠心病、术中出血量、围手术期胰岛素使用和围手术期输血方面的比例均高于未出现低血糖的患者。整个队列术后90天的总体死亡率为3.3％（n = 502）。
图1中的限制性立方样条图表明患者术后血糖水平与90天死亡率之间存在非线性关联（(P for nonlinear <.01)。在曲线最低点对应的血糖值为5.1 mmol/L以下区间，观察到术后血糖水平和死亡率之间强烈且有序的关联（每减少1 mmol/L，调整后OR为1.41，95%CI 1.19-1.67）。
表2呈现了择期开颅术后低血糖与术后90天死亡率、主要并发症以及住院时间延长之间的关联。在多因素logistic回归分析中，调整了性别、年龄、糖尿病、CCI（查尔森合并症指数）、ASA（美国麻醉师协会）分级、主要诊断、术中失血量、围手术期激素使用、围手术期胰岛素使用，以及输血这些混杂因素之后，与无低血糖的患者相比，中度（调整后OR 1.86, 95% CI 1.24-2.78)）和重度（调整后OR 2.94, 95% CI 1.46-5.92）低血糖病人的术后90天的死亡率均增加。而且，中度或重度低血糖与90天死亡率之间的E值分别为3.12和5.33, 所以未调整的混杂因素较难改变这些联系。该回归模型具有较好的区分度（C指数=0.78），同时，通过计算方差膨胀因子VIF判断变量之间是否存在共线性，算出所有变量VIF值均小于5，均值为1.40，所以不存在共线性。
与无低血糖患者相比，中度（调整后OR 2.78，95% CI 2.28-3.39）和重度（调整后OR 16.70，95% CI 10.63-26.23）低血糖患者的主要术后并发症（包括急性肾损伤、肺炎、深静脉血栓、颅内感染、心肌梗死、手术切口感染）风险明显增加。除此之外，与无低血糖患者相比，中度（调整后OR 3.20, 95% CI 2.65-3.88）和重度（调整后OR 14.03, 95%CI 8.78-22.43）低血糖患者的住院时间更长（定义为≥14天）。值得注意的是，在15,040名患者中，有4740名患者住院时间超过14天。这些患者中，中度或重度低血糖的发生率更高（中度低血糖分别为5.8% vs 2.2%；重度低血糖分别为2.1% vs 0.2%，P < 0.001）。此外，住院时间较长的患者死亡率更高（分别为4.9% vs 2.6%，P < 0.001）。这一结果表明，低血糖引起死亡风险增加可能是因为住院时间较长的患者具有更高的死亡风险。
通过多因素logistic回归分析，调整相应的混杂因素后，与无低血糖患者相比，患有低血糖的病人的术后90天的死亡率依然增加（调整后OR 2.05, 95% CI 1.37-3.08 ）。
与无低血糖患者相比，患有低血糖的病人的术后90天的死亡率依然增加（调整后OR 1.70, 95% CI 1.14-2.55）。
图3展示了对于手术后90天死亡率，术后血糖状态（低血糖 vs 无低血糖）和不同变量之间的交互作用。结果表明未存在有统计学意义的相互作用（交互P均>0.01）。值得注意的是，低血糖增加90天死亡风险只见于围手术期未使用胰岛素的患者（调整后OR 2.21, 95% CI 1.47-3.31），在围手术期使用了胰岛素的患者中这种联系不显著（调整后OR 1.82, 95%CI 0.87-3.83），但是有无低血糖和围手术期胰岛素使用之间并不存在交互作用（交互P = 0.35），说明患者围手术期是否使用胰岛素，并不影响低血糖和死亡率之间的联系，造成这种结果的出现可能是因为围手术期使用了胰岛素的患者的数量较少。此外，无论患者是否有围手术高血糖（血糖>7.8mmol/L），低血糖均会增加术后死亡风险（交互P = 0.69）。
基于低血糖发作总次数，采用多因素logistic回归模型评估剂量效应的存在（图4）。即使是单次低血糖发作，也与增加的术后90天死亡率（调整后OR 2.02, 95% CI 1.24-3.29）和主要并发症风险（调整后OR 3.10, 95% CI 2.42-3.99）相关。此外，随着接受择期开颅手术的患者低血糖发作次数的增加，死亡风险呈上升趋势（趋势P = 0.01），并发症风险也呈上升趋势（趋势P < 0.001）。
接受择期开颅手术的患者中，中度低血糖和重度低血糖与死亡率、主要并发症风险增加以及住院时间延长相关。此外，低血糖发作次数增多，死亡率和主要并发症风险增加。尽管低血糖与死亡率的因果关系尚不清楚，但该研究强调了在接受择期开颅手术后低血糖的不良影响。
本研究具有重要的临床意义，为择期开颅手术患者的术后血糖管理提供关键的理论依据。通过展示低血糖发作与不良结果之间的剂量效应关系，强调了预防性血糖控制策略在减轻低血糖风险方面的重要性。过去的研究似乎更注重高血糖的预防，而本研究则为首个探讨择期开颅手术患者术后低血糖和死亡风险关联的研究，证明我们也应高度关注低血糖。通过对不同血糖水平的风险评估，旨在帮助术后开颅手术的患者达到最佳葡萄糖水平，从而优化临床结果。
何佳凌
四川大学华西医院神经外科
医学硕士，主要研究方向为神经外科手术围手术期预后风险评估及模型预测
以第一作者在Neurosurgery、Journal of Neurosurgery、Journal of Neurosurgical Anesthesiology、Neurocritical care等杂志发表SCI论文8篇
研究生期间获得学业一等奖学金，曾多次参加全国互联网+项目，以及大学生创新创业训练项目，并获得奖项
张瑜 博士
成都大学附属医院循证医学中心
成都大学附属医院循证医学中心副主任，医学博士，美国匹兹堡大学医学中心访问学者
近5年以第一或通讯作者发表SCI论著20多篇，其中中科院一区13篇，ESI高被引2篇；代表作发表在BMJ、Critic care、Diabetes care、Stroke、Neurosurgery、Journal of Neurosurgery等高水平期刊
主持国家自然科学基金面上项目一项，省级课题两项
方芳 主任医师
四川大学华西医院神经外科
主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师
四川省学术和技术带头人后备人选，四川省海外高层次留学人才
以第一/通讯作者在BMJ、JAMA internal medicine、Diabetes care、Stroke、Neurosurgery、Journal of Neurosurgery等高水平期刊发表SCI论著80多篇
主持国家然科学基金2项
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贾禄 主任医师
山西省人民医院神经外科
医学博士，博士后，毕业于四川大学华西医学中心，硕士研究生导师，主任医师
山西省人民医院和平院区神经外科兼外科重症医学科主任
任山西省医师协会创伤外科医师分会副主任委员；海峡两岸医药卫生交流协会神经外科专业委员会委员
在国内外专业刊物发表论文30余篇，其中SCI收录21篇，作为第一作者及主要参与作者研究成果分别发表在N ENGL J MED、BMJ、Stroke、JNS、Neurosurgery等世界医学及神经外科领域顶级期刊。
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