《Cureus》杂志2022年5月在线发表萨尔瓦多Diagnostic Hospital的Eduardo E Lovo,Alejandra Moreira, Claudia Cruz,等撰写的《脑内三靶区照射对混合性、复杂癌性疼痛的放射调控:初步经验。Radiomodulation in Mixed, Complex Cancer Pain by Triple Target Irradiation in the Brain: A Preliminary Experience》（doi: 10.7759/cureus.25430） 。
介绍
高达30%经历剧烈疼痛的晚期癌症患者可能对阿片类药物治疗难以耐受。复杂的癌症疼痛可以是躯体、内脏和神经性疼痛的混合物，很少或没有有效的替代方法来改善疼痛。放疗治疗癌症难治性疼痛已有不同程度的成功报道。疼痛的放射调节可以定义为通过对外周和/或中枢介导的疼痛回路进行局灶照射，快速(<72小时)，实质性(>50%)缓解疼痛。根据我们以往的经验，混合性、难治性癌性疼痛通常对垂体的单靶点照射无反应。我们使用多靶点方法治疗了3例患者。
高达30%经历剧烈疼痛的晚期癌症患者可能对全身或鞘内给予阿片类药物治疗(10%)以及所有其他传统方法难以缓解。目前使用阿片类药物进行疼痛管理，特别是可能需要作为突破或抢救剂量的高剂量阿片类药物，与胃肠道症状、呼吸抑制和嗜睡等重要的继发性效应有关。放射外科自诞生以来就被概念化，并被用于缓解非肿瘤性和肿瘤性疼痛，成功率不同，经典的方法是单靶区和少数双靶区放射治疗，使用消融剂量(>130 Gy)来达到不同程度的疼痛缓解。对于骨源性疼痛，主要是激素介导的癌症，如乳腺癌和前列腺癌，对大多数患者(>70%)进行高剂量的垂体放疗是成功的。根据我们的经验，这种方法对于组织学上的腹部或盆腔疼痛(如卵巢癌和胰腺癌)或Pancoast综合征中臂丛受累引起的神经性疼痛可能不那么有效。疼痛的放射调控可以定义为通过对外周和/或中枢介导的疼痛回路进行局灶照射，快速(<72小时)，实质性(>50%)缓解疼痛，理想情况下使用亚消融剂量，尽管较小剂量对晚期患者肿瘤疼痛的临床重要性仍有待证实。
最近，我们的小组发表了一种新颖的双靶区方法，用于三叉神经痛的疼痛危机管理，所有其他方法都失败了，这种方法的主要目的是持续激发辐射调节。双重靶标照射是受影响的三叉神经(90 Gy)和丘脑内侧的对侧结构，其中部分包括束旁核复合体(PFc)和中央中核(CM)， 140 Gy的剂量被认为是消融性的。在这篇文章中，最后一位成功治疗的患者使用了80 Gy的剂量照射神经和120 Gy的剂量照射丘脑，在这个系列中，100%的患者实现了放射调控，在不到72小时的时间内至少缓解了50%的疼痛。最近，患者接受了80Gy的神经和90Gy的丘脑治疗，也取得了同样的成功[未发表的数据]，这表明在进行多靶区放射外科治疗疼痛时，较低的剂量可能有效。
我们提供了3例难治性疼痛患者的初步临床证据，与传统的单靶区消融剂量方法相比，三靶区放射治疗可能被认为是低剂量的放射外科治疗。
方法
3例患有难治性、复杂性、骨、腹、胸和臂丛混合疼痛的晚期肿瘤患者接受了三靶区照射治疗，三靶去区照射包括最大剂量(Dmax)为90 Gy的垂体照射，使用8 mm伽马射线准直器(Infini)(中国深圳:Masep医疗公司)或7.5圆射波刀准直器(Sunnyvale, CA)。Accuray Inc.)，另外两个靶标是双侧丘脑的内侧结构，使用4毫米的Infini准直器和5毫米的CK圆形准直器，向每个区域提供90 Gy Dmax。尽管接受了最好的治疗，患者的VAS评分仍为10分。
将两种不同技术的45 Gy和20 Gy等剂量曲线与丘脑和基底节区Morel立体定向图谱进行了相关性分析，以进一步了解根据人脑计划的the São Paulo-Würzburg 图谱进行的剂量分布重建。最后，对肿瘤疼痛的放射治疗文献进行了综述。
2022年1月至3月，对3例阿片类药物难治性骨、腹、胸、臂丛混合性疼痛的晚期肿瘤患者进行了三靶区照射治疗。该方法包括使用8毫米的伽马射线准直器(Infini)(中国深圳:Masep医疗公司)或7.5毫米的射波刀准直器(CK)(加州Accuray公司)对垂体进行最大剂量(Dmax) 90 Gy的照射，其他两个靶标是丘脑的中内侧结构，使用4毫米的Infini准直器和5毫米的CK准直器，向每个区域照射90 Gy Dmax。这些患者是由姑息治疗和疼痛医学专家转诊的，因为他们被认为对所有其他可用的治疗都难治，尽管尽了最大的努力，他们的感知疼痛量表在视觉模拟量表(VAS)中为10分。他们的病例由一个由神经科医生、放射肿瘤学家和神经外科医生组成的多学科小组讨论和批准。所有患者和医疗人员都签署了知情的书面同意书。本治疗方案经国际癌症中心伦理委员会批准。我们将两种不同技术的45 Gy和20 Gy等剂量曲线与丘脑和基底神经节的Morel立体定向图谱相关联，以进一步了解剂量分布，并根据人脑计划的the São Paulo-Würzburg atlas of the Human Brain Project图谱进行三维重建。最后，我们对放射外科治疗肿瘤性疼痛的文献进行了回顾。
放射外科技术
手术当天，在局部麻醉和轻微镇静下，神经外科医生在耳棒的帮助下放置立体定向框架，寻找与前后联合线或联合间线(ICL)平行的框架。对于CK，配置了热塑性面罩，以寻求ICL与CT激光器的平行度。对于Inifni，使用1.5 tesla Avanto (Erlangen, Germany: Siemens Corporation)的全头部进行MRI采集，T1和T2在1mm层厚的稳定状态下进行构造干涉，直到胼胝体的上边界，没有间隔覆盖丘脑;对于两名接受CK治疗的患者，他们都植入了鞘内或外周药物输送泵，这使得MRI研究无法进行，因此对包括颌骨在内的整个头部进行了0.625 mm厚度的无间隔CT。随后将图像传送到治疗计划站(Infini为Superplan, CK为Multiplan)。为了制定治疗计划，首先在轴向面识别前连合(AC)和后连合(PC)，然后使用融合工具将图像转换为矢状面并绘制ICL。沿ICL前方取距PC的距离(通常为4mm);这个测量被标记为Y。沿着ICL从PC到Y跟踪90º角，Z通常在ICL上方4毫米处确定。然后将图像重新定位为轴向视图，X坐标在每侧丘脑边界外侧4至5 mm处。使用带Infini的4毫米准直器和带CK的5毫米锥体，在丘脑的每个区域放置单个靶点，处方双侧Dmax为90 Gy，并绘制20 Gy等剂量线作为可能的辐射“影响区域”(图1))。
图1。Infini(中国深圳:Masep医疗公司)和射波刀(CK)(加州森尼维尔:Accuray Inc.)的治疗计划。
(A) Infini平面显示三靶点辐照，从左到右，冠状、轴向和矢状面，绿色表示45 Gy等剂量线，外蓝圈表示20 Gy等剂量线。(B)三靶照射射波刀平面图，从左到右，从上到下:铅笔束和危险器官的三维重建，轴向，矢状面和冠状面，红色内圈代表80 Gy等剂量线，绿色等剂量线代表45 Gy等剂量线，最外层线为20 Gy等剂量曲线。
垂体的目标是努力识别神经垂体和定义这是拍摄的等深点,使用与Infini学校8毫米和7.5毫米准直器与CK 90 Gy距离交付完整的视觉通路和脑干被定义为一个器官的风险,以便在任何情况下剂量不会优于8 Gy视神经通路或15 Gy在脑干的一个焦点。对于CK，计划是等中心的，90 Gy至97%，使用短路径和高分辨率的蒙特卡罗算法进行剂量计算，因为它是这台机器的标准，使用6D头骨跟踪。
治疗后24小时、48小时、72小时和96小时，此后每周与患者联系，直至死亡。放射调控效应被定义为在立体定向放射外科(SRS)后的前72小时内迅速缓解疼痛(VAS减少至少50%)。吗啡救援作为一种额外的肠外注射吗啡的基础需要止痛药被认为是疼痛缓解的更客观的指标。患者被要求在每次随访中减轻疼痛，并报告任何对常规药物无效的疼痛增加，以及每天所需的吗啡救助量。
图谱的相关性
对于Infini和CK，通过测量45 Gy和20 Gy等剂量线的前后直径及其内侧到外侧直径，尽可能近似于丘脑和基底节区的Anne Morel立体定向图谱(Morel图谱)的等剂量相关性，参照距后连会前4mm的茎的等中心点考虑到丘脑边界的距离(TB)。对于CK，由于其不规则形状，考虑了从TB到45和20 Gy等剂量线的最大距离，以及从TB到最前后点的距离，并外推到寰椎。关于头尾侧(Z)方向，从前联合和后联合(ACPC)线出发，Infini每1mm取一次，CK每1.25 mm取一次，并与寰椎上最近的图像相关(图2- 图5)。
图2.Morel图谱相关显示一个4mm准直射和45 Gy等剂量线。与Morel图谱附近最近的毫米的近似相关性显示了一个4毫米的准直靶点和45 Gy等剂量线，从1到5的数字关于前联合和后联合线(ACPC线)解剖不同的距离。
图3.Morel图谱相关显示一个4 mm准直靶点和20 Gy等剂量线。与Morel图谱附近最近的毫米的近似相关性显示一个4毫米的准直射击和20 Gy等剂量线，从1到7的数字就前联合和后联合线(ACPC线)解剖不同的距离。
图4.Morel图谱相关显示射波刀(Sunnyvale, CA: Accuray Inc.) 5 mm准直器和45 Gy等剂量线。与Morel图谱附近最近的毫米的近似相关性显示了5毫米准直器射击和45 Gy等剂量线，从1到7的数字就前联合和后联合线(ACPC线)解剖不同的距离。
图5.Morel图谱相关显示射波刀(Sunnyvale, CA: Accuray Inc.) 5 mm准直器和20 Gy等剂量线。与Morel图谱附近最近毫米的近似相关性显示，5毫米准直器射击和20 Gy等剂量线，从1到9的数字在前联合线和后联合线(ACPC线)上解剖不同距离。
为了对受辐射影响的区域进行额外的验证和更大的三维理解，根据Hassler的细胞结构标准在组织学板上对丘脑核进行分割，并将其登记到死后的MRI中，并归一化为立体定向空间(ICBM 152 MNI空间)，作为人类大脑计划的图谱的一部分。Infini的45 Gy和20 Gy等剂量线对应的等剂量平均坐标和CK的45 Gy等剂量线被居中并绘制到组织学图谱中，以说明受辐射影响的结构，与Infini相比，CK的20 Gy等剂量线由于其不规则性而无法准确重建(图(图6、图7)。
图6.Infini(深圳，中国:Masep医疗公司)前外侧三维视图4毫米拍摄。(A) 45 Gy等剂量线的前外侧重建，浅紫色为中央中核内的绿色小圈，深紫色为束旁核复合体(PFc)，深绿色为内侧丘脑群。(B) 20 Gy等剂量线的前外侧重建，浅紫色表示中央中核内，深紫色表示PFc，绿色表示内侧丘脑组。
图7.射波刀5毫米，45 Gy等剂量线重建的不同观点。(A)束旁核复合体(深紫色)、中央中核(浅紫色)和丘脑内侧组(浅绿色)的前三维重建视图，射波刀45 Gy等剂量线内(红色)。(B和C)红色的45 Gy等剂量线的前位和腹侧视图。(D) Infini的45 Gy等剂量线(中国深圳:Masep医疗公司)为绿色，20 Gy为浅蓝色，椭圆形，浅红色对应射波刀的45 Gy等剂量线(加利福尼亚州Accuray Inc.)的前视图。
结果
所有患者均获得放射调控效果;病例1的72小时的VAS评分为5分，15天时的为3分，死亡时(治疗后21天)的为3分。病例2的72小时的VAS评分为6分，15天的为5分，死亡时(治疗后29天)的为4分。病例372小时的VAS评分为5分，15天的为6分，死亡时(30天)的为6分。病例1和病例2的吗啡抢救率分别为84%和70%。总体而言，尽管有一名患者报告了过度嗜睡，但治疗没有不良反应。在阅读标题和摘要后，只有14项研究仍然符合全文评价的条件，只有9项研究在阅读全文后符合纳入标准。在大多数报告中(7)，目标是垂体，在两份报告中，靶标是丘脑，单侧或双侧照射。
病例1
第一位患者为65岁拉丁裔男性，已知高血压和良性前列腺增生。该患者正在接受一种未知的转移性疾病的研究，结果证明是肺腺癌。患者于2022年2月转诊至我中心，表现为胸腰椎转移性疼痛，以及臀部和下肢疼痛，自2021年11月起，由于无法忍受的疼痛，患者无法采用仰卧位。关于之前的治疗干预，他曾接受过双侧射频治疗(胸椎T10、T11、T12和腰椎L3、L4、L5、S1)，由于病理性骨折而进行的T11椎体成形术，以及立体定向放射治疗(SBRT)，剂量为24 Gy，分三次(每次8 Gy)，但被认为对缓解疼痛或减少药物使用量无效。疼痛的基线治疗包括缓释吗啡30毫克每8小时，扑热息痛750毫克每8小时，酮咯酸（ketorolac）和抢救性吗啡每天最多12次。每日疼痛报告VAS为10分，吗啡抢救后达到VAS 3分，但效果仅持续30分钟至1小时。
病例2
第二例患者为18岁拉丁裔女性，患有复发的尤文氏肉瘤。手术切除左半胸肿瘤，同时化疗和辅助放疗(3D技术)到肿瘤切除部位，接受27次54 Gy的放射治疗。由于肿瘤复发和疼痛增加，于2021年4月在锁骨上和锁骨下水平进行了第二次放射治疗，剂量为8 Gy/1。2021年11月，第三次放疗使用点阵技术治疗复发性左半胸肿块，在这种情况下，考虑两个靶标:计划靶体积(PTV)1(整个肿块)接受9 Gy/3分数，PTV2(肿块顶点)接受24 Gy/3分数;只是部分缓解了疼痛。在进展过程中，由于广泛的胸内肿瘤生长和恶性臂丛病，患者肩部、左臂和左胸壁疼痛加剧，因此被转诊到我们中心。
先前的疼痛治疗包括用局麻药、类固醇、肉毒杆菌毒素阻滞多个臂丛，考虑到多灶性疼痛分布，她在T5处进行了一个连续的斜角肌间臂丛隧道和硬膜外导管输送局麻药。患者需要持续静脉注射吗啡(每天285毫克)，每2小时按需注射15毫克，加巴喷丁每天1800毫克，文拉法辛75毫克。她被认为不适合植入鞘内给药系统。尽管采用了多模式镇痛，患者的VAS仍为10分，并继续需要吗啡来达到VAS 5分。
病例3
第三例患者为66岁拉丁裔男性，IV期胰腺腺癌转移至肝脏、腹膜和骨。2021年6月，患者接受了脊背姑息性放疗(25 Gy/5分数)，但治疗效果仅为部分。该患者于2022年3月因腹部、胸部和腰椎难治性肿瘤疼痛被转介到我们中心。该患者的基线疼痛治疗包括鞘内泵(Synchromed II;明尼阿波利斯，MN:美敦力公司)通过患者控制者每2小时给药吗啡4.6 mg/24 h，布比卡因1.5 mg/24 h，芬太尼透皮100 ug/h，鞘内吗啡抢救(平均每天12次抢救)。先前的腹腔神经丛松解术被认为是不成功的。
治疗结果
患者1分别于治疗后24、48、72、96小时及之后每周随访。24小时时，他的VAS评分为7分，只需要3次吗啡救援;72小时时，他的VAS评分降至4分，只需要2次吗啡救援(仅满足需求的16%)。治疗6天后，患者发生肺血栓栓塞，需要住院治疗;在住院期间，他在没有任何镇静或吗啡救助的情况下保持30度仰卧位。蓝线显示患者1在前96小时(图9)、治疗后直至死亡的VAS进展情况(图(图10)。
图9。治疗96 h后用视觉模拟量表测量疼痛减轻程度。
图10.96 h后用视觉模拟量表测量疼痛减轻程度，直至死亡。
图11。显示了SRS治疗后每天所需的救援数量。在这21天里，他的VAS在0到5之间变化，他的疼痛对基线治疗有反应，减少了他通常需要的吗啡救助次数;从一天12次吗啡救援开始，他可以在一天内不需要任何救援来减轻疼痛(吗啡救援减少84%)。
图11.治疗后每天吗啡抢救，直至死亡。
患者2在图中用橙色线表示。图9- 图11。在24小时的随访中，她的VAS为8，只需要3次吗啡救援(25%)。治疗48小时后，她的VAS达到4，仅需要16%的基础吗啡救援。在随访期间，患者报告长达4天不需要吗啡治疗(0%)，仅基线治疗可缓解疼痛;其他几天，她报告疼痛危象，达到VAS 7分，但对基线治疗有反应或只需要少量吗啡拯救(16%)。患者在治疗后29天因原发疾病进展和化疗过敏反应死亡;在此期间，她对吗啡的需求减少了84%。
患者3在图9-图11中用灰线表示。SRS治疗后24小时，患者报告VAS为7，仅需要两次吗啡救援。72小时时，他的VAS评分为4分，只需要一次吗啡抢救。SRS治疗后的前8天，VAS在3到6之间变化，报告感觉比平时更困。在他的下一次随访中，他的VAS增加了6到9，但他的吗啡需求在16%到41%之间，不需要初始剂量来控制疼痛危机。在30天的随访中，该患者的VAS平均评分为6，在此期间，他的吗啡救援需求下降了70%。总体而言，虽然患者3报告了过度嗜睡，但治疗没有不良反应。
文献综述
最后，我们回顾了迄今为止关于使用立体定向放射外科治疗肿瘤性难治性疼痛的现有文献。PubMed是使用医学主题标题(MeSH)术语“放射外科”和“顽固性疼痛”进行电子文章检索的主要数据库;对语言和出版日期没有限制;出版日期从1970年到2022年。同行评议的文章报告了临床结果，并包含了关于SRS治疗针对垂体和/或丘脑的肿瘤疼痛的安全性的随访信息，被认为是纳入标准;精确的目标定义也是需要考虑的一个重要方面。由于三叉神经痛或其他颅神经痛引起的慢性疼痛而进行放射外科的病例以及SRS用于其他情况而非疼痛的病例被排除在外。考虑到本系列患者的疾病预后，随访时间不是排除的标准。在标题和摘要阅读后，只有14项研究符合全文评价标准，在全文阅读后，只有9项研究符合纳入标准(图8)。表1总结了我们关于垂体和/或丘脑放射手术治疗肿瘤难治性疼痛的发现。
表1放射外科治疗肿瘤疼痛的文献综述。
图8 文献回顾过程。
讨论
选择多靶区方法治疗这些复杂病例的理由是，我们之前在类似病例中失败了，当时我们只是照射垂体。双侧照射丘脑可能单独有效，但已发表的数据显示，高剂量照射对大多数患者无效。此外，根据我们的经验，单独照射该区域的效果可能是短暂的，如在非肿瘤性疼痛中所见，仅持续一周。因此，低剂量的三重靶区策略似乎是安全的，有望成为临床成功的方法。
难治性肿瘤疼痛给全世界的患者和护理人员带来了沉重的负担，早期关于脑垂体放射手术的报道显示，在所有系列中，几乎都能快速缓解疼痛，然而，经验非常有限，而且数量非常少，这一点在过去50年的文献综述中可以看出。从临床角度来看，这可能是治疗乳腺癌和前列腺癌患者广泛骨转移引起的疼痛的首选方法，单靶区方法的现代剂量为140-150 Gy，大多数系列未报告临床不良内分泌事件，如尿崩症。在我们最初的经验中，很明显，这种治疗方案在减轻疼痛方面非常有效，但绝不能消除疼痛，在大多数情况下，疼痛的轻微程度是可以预期的，特别是在患者接近死亡的几天或几周内。与所有复杂疼痛一样，需要多种药物干预方法，并在必要时积极监测和止痛药物的帮助。我们目前对垂体高剂量辐射缓解疼痛的潜在机制的理解仅仅是推测性的，但催产素的重定向被怀疑（the redirection of oxytocin is suspected），因此可能的放射内分泌调节作用，而不是辐射调节作用，可以通过辐射外周神经或中枢疼痛中继中枢获得，那里没有激素产生或储存。
对于内侧丘脑照射治疗肿瘤疼痛，证据更加不确定，在我们最初的系列研究中，我们只治疗了一位晚期头颈癌疼痛缓解的晚期肿瘤患者。该解剖区域作为中枢疼痛传递中心得到了更好的研究，照射的主要区域是PFc和CM，被认为具有“门控”功能，仅传播显著的有害刺激并抑制某些其他刺激。此外，CM作为古脊丘束的一个中转站，因为它的一些传入信号是到扣带和穹窿的，有人声称这介导和处理疼痛的情感成分。虽然尚不清楚人体中能够进行放射调控的最小剂量，但据报道，低至13 Gy的剂量能够诱导癫痫发作停止。动物模型显示，在放疗后的直接阶段，局部葡萄糖消耗可能较少，在中位期(天)，较小剂量(10-40 Gy)产生兴奋作用，而较高剂量(50-120 Gy)产生抑制作用。因此，我们假设12和20 Gy等剂量之间的影响区域对于放射调控目的也可能很重要。
从与我们在Morel图集中使用的坐标的相关性中可以看出，45 Gy等剂量线所覆盖的区域也存在重要差异，但在20 Gy等剂量线中变得更加相关，当Dmax为90 Gy时由伽马射线(刀)，Infini技术与射波刀相反，物理原因主要是由于不同尺寸的准直器，不同的源轴距离(SAD)，有利于伽马射线的能量水平逐渐下降。当使用Infini时，45 Gy等剂量线覆盖了PFc, CM和内侧背旁细胞(MDpc)的一小部分，相对于20 Gy等剂量线，我们可以看到PFc和CM以及MDpc和内侧背大细胞(MDmc)和内侧背旁线(MDpl)部分的更大范围。对于射波刀和45 Gy等剂量线，PFc和CM以及MDpc, MDcm和MDpl的覆盖范围要广得多。当涉及20 Gy等剂量线时，大部分PFc和CM在其三个组成部分中也覆盖了大部分MD(中背)核。我们还可以预期丘脑核参与外侧组，如腹后外侧核(VPL)和腹后内侧核(VPM)，它们被认为是脊髓丘脑皮质通路的一部分，这些是众所周知的直接传递到初级敏感皮层的初级感觉核。
伽玛刀和射波刀的45-20 Gy等剂量线会影响到MD，尤其是其内侧部分或MDpc;MD的这些部分以及CM是前核边缘群的一部分，感觉运动/边缘也被称为桥接核，包括更内侧的核，PFc以及MD的中部和外侧部分被认为是丘脑边缘区域的一部分，因此在与情感功能相关的边缘中起直接作用。
虽然最初认为低于130 Gy的剂量是亚坏死，但癫痫模型的动物研究证据表明，与对照动物相比，伽玛刀高剂量辐射显示神经元放电减少高达55%，并且接受<50 Gy的大鼠没有坏死迹象。其他信息表明，在灰质中，100 Gy可能足以引起坏死，在白质中低至60 Gy。另一项研究使用单次剂量40 Gy未引起迷你猪脑明显坏死，因此当最大剂量90 Gy在靶标内小于1.5 mm直径时，可能会接受等于并优于80 Gy的剂量。较小剂量(即影响区域20Gy)和较高剂量(40-80Gy)可能在开始时减缓神经元传递，而较高剂量则可能损害神经元活动。RM效应可能是由于这两种现象，最初几乎立即减少疼痛的神经元传递(因此是一个有利的临床结果)，后来(可能)神经元活动受损。
近年来，SBRT照射腹腔丛治疗腹痛的成功临床证据不断出现，剂量为25 Gy，照射腹主动脉周围较大靶点。他们的成功率很高，这是非常有希望的，然而，这似乎需要时间，选择的患者处于有利的ECOG 1和中等水平的疼痛VAS 6，这与我们报告的腹痛患者形成鲜明对比。基于主要疼痛传递中心的神经解剖学知识和缺乏临床证据，如我们所提出的;可能外周(腹腔神经丛)和双侧丘脑(中央)照射可能会在更微妙的情况下提供更快的放射调控(RM)效果，患者的疼痛程度更高，值得更快的疼痛反应。有足够的证据表明，用消融剂量对丘脑内侧结构进行单侧照射是安全的，在我们的三个病人的双侧照射中，大部分怀疑是亚消融剂量的，也似乎是安全的，有一个病人报告说感觉比平时更困，只留下神经解剖学上这可能是PFc双侧抑制因为PFc与睡眠有关，模式的改变，和觉醒以及室旁核(Pv)，因为它与下丘脑视交叉上核相连，被认为是昼夜节律的起搏器，具有睡眠和清醒调节。正如在20 Gy等剂量线和与Morel图谱的相关性中所看到的，这两个区域，特别是后者，可以被显著的辐射所包围，特别是用射波刀和目前的治疗策略。然而，在疾病进展晚期和药物副作用的背景下，并且这是这个小患者病例系列中的单个患者，潜在的解释是不确定的，需要更多的临床证据来支持这种方法。
这些最初的病例报告提供了一个概念的证明，即在所有其他替代方法都失败的情况下，在多靶点方法中使用较小剂量的辐射治疗复杂、难治性肿瘤疼痛可能是有用的。这些患者体现了来自身体不同部位的多样而复杂的疼痛综合征，在这种情况下，单一的目标治疗方法可能无效，而采用较小的亚消融剂量进行多神经回路干预可能是一种替代治疗方法。有动物证据表明，60 Gy或更低可能是“真正的”亚消融剂量，进一步的临床病例系列可能会探索比多靶点策略下报道的更小的剂量。虽然在晚期肿瘤患者中，我们可能会在有效性之间达到一条细线，例如在经典的垂体部消融剂量照射系列中所证明的效果，而在较小的剂量下无效，然而，似乎值得努力去了解最小有效剂量。
尽管在介入性疼痛医学和药物输送方面取得了进展，但仍有相当数量的患者在生命的最后阶段遭受了相当大的痛苦，需要努力寻找其他替代方法来减轻他们的悲伤，提高他们的生活质量。
结论
在复杂的情况下，对于混合性难治性肿瘤疼痛(伤害性、神经性和内脏性)，目前可用的治疗方案很少，如果有的话。我们提供了一个小的概念证明，多靶点颅内放射外科可能有效地改善这一人群的疼痛。每个靶点施用的剂量是迄今为止显示有效的最低剂量，可能需要一种不同的策略，而不是单一靶点“大”剂量的方法，这种方法过去曾用于治疗复杂的混合性难治性肿瘤疼痛。根据我们的经验，这些治疗方法绝不是在消除疼痛，临床结果可能会使疼痛更容易忍受，对止痛药的反应更好。
在复杂的情况下，对于混合性难治性肿瘤疼痛(伤害性、神经性和内脏性)，目前可用的治疗方案很少，如果有的话。我们提供了一个概念证明，多靶点颅内放射外科可能有效地改善这一人群的疼痛，如VAS和吗啡抢救消耗所表达的。需要进一步的研究，以更大的病例系列来证明这些患者及其家庭成员在他们生命的这个关键阶段的生活质量得到改善。每个靶点施用的剂量是迄今为止显示有效的最低剂量，需要一种不同的策略，而不是过去尝试过的单一靶点“大”剂量方法，至少在我们的经验中，这种方法已被证明对混合性难治性肿瘤疼痛无效。根据我们的经验，这些治疗策略，无论是单、双或三靶区照射，都不能消除大多数肿瘤患者的疼痛，临床结果已经使无法控制的剧烈疼痛变得更容易忍受，并且对基础疼痛药物有更好的反应。关于使用放射外科治疗肿瘤疼痛的证据很少，似乎人们正在努力创新疼痛管理。如果“低剂量”的局灶放射能在短时间内有效地显著减轻疼痛，放射外科可能被证明是目前治疗难治性肿瘤疼痛最安全的非侵袭性选择。
