《Pain Therapy》杂志 2022 J年6月刊载[11(2):459-476.]德国Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg的Martin Nüssel , Yining Zhao , Constantin Knorr等撰写的综述《脑深部刺激，立体定向放射外科和高强度聚焦超声靶向边缘疼痛矩阵:综合综述。Deep Brain Stimulation, Stereotactic Radiosurgery and High-Intensity Focused Ultrasound Targeting the Limbic Pain Matrix: A Comprehensive Review》（doi: 10.1007/s40122-022-00381-1.）。
慢性疼痛(CP)是受影响患者的社会经济负担，同时也是目前可用疗法的治疗挑战。当常规治疗失败时，使用可逆深部脑刺激(DBS)或定向不可逆丘脑毁损术(SRS)和磁共振(MR)引导聚焦超声(MRgFUS)调控情感性疼痛矩阵似乎是相当可观的治疗选择。
我们对针对情感疼痛回路(丘脑、前扣带回皮层(ACC)、腹侧纹状体(VS) /内囊(IC))[targeting the affective pain circuits (thalamus, anterior cingulate cortex [ACC], ventral striatum [VS]/internal capsule [IC]). ]的临床试验进行了文献检索。使用术语“慢性疼痛”、“深部脑刺激”、“立体定向放射外科”、“放射神经调控”、“磁共振引导聚焦超声”、“情感性疼痛调节”、“疼痛注意力”[ "chronic pain", "deep brain stimulation", "stereotactic radiosurgery", "radioneuromodulation", "MR-guided focused ultrasound", "affective pain modulation", "pain attention". ]对PubMed、Ovid、MEDLINE和Scopus进行检索(1990-2021)。
在接受DBS、SRS或MRgFUS治疗的CP患者中，大多数治疗对象选择的靶标是体感丘脑和脑室周围/导水管周围灰质（ the somatosensory thalamus and periventricular/periaquaeductal grey），而情感性疼痛传递的靶标数量相当少(DBS、SRS)，包括边缘疼痛矩阵的以下中心点（nodi）:前扣带回皮层；丘脑的中央中核-束旁核，中央外侧核后部和内囊/腹侧纹状体[nodi of the limbic pain matrix: the anterior cingulate cortex; centromedian-parafascicularis of the thalamus, pars posterior of the central lateral nucleus and internal capsule/ventral striatum.]。
尽管DBS、SRS和MRgFUS促进了有意义和持续的疼痛缓解，但有效的、基于证据的比较分析受到观察期的异质性的影响，观察期在3个月至5年之间，不同的刺激模式(单极/双极接触配置;频率10-130 Hz;强度0.8- 5v;振幅90-330 μs)、损伤的来源和发生(辐射vs超声)以及慢性疼痛行为学(脑卒中后疼痛、神经丛损伤、面部疼痛、幻肢痛、背部疼痛)。神经疗法(MRgFUS)和新的DBS靶点(ACC, IC/VS)的进步，以及已建立和有效的立体定向疗法(DBS- SRS)，增加了通过调节情感，疼痛-注意力神经传递来影响CP的治疗选择。
试验概念、结果测量、目标和应用技术的差异导致研究结果相互矛盾，证据有限。因此，我们提倡提高对每种方法潜在治疗用途的认识，包括其优点和缺点，包括侵入性、风险-收益比、可逆性和反应性等参数。
关键总结要点
脑深部刺激和损伤手术，如立体定向放射外科，主要针对体感丘脑疼痛回路，产生了不同的结果。
影响慢性疼痛情感领域的能力得到了越来越多的关注，并复兴了深部脑刺激治疗慢性疼痛的情感领域。
无切口技术，如磁共振引导聚焦超声显示出有希望的结果，并提供了额外的治疗选择。
应考虑在调控颅神经之前其他无创(经颅磁刺激)和微创颅脑(运动皮质刺激)和脊髓神经调节(脊髓刺激)。
引言
尽管在药理学、行为和物理治疗方面取得了巨大进步，但在相当大比例的难治性个体中，慢性疼痛的治疗仍然具有挑战性。据估计，高达20-30%的慢性疼痛患者认为疼痛缓解不足，导致巨大的经济和社会心理后果对受影响的个人。仅在欧盟内部，据估计，这将使欧洲经济每年损失约4400亿欧元。为了能够为慢性疼痛患者提供替代治疗策略，并考虑到社会经济影响，开发和实施新方法，包括磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)，并进一步阐明既定目标，如丘脑中央中核-束旁核复合体(CmPf)，使用立体定向治疗策略，如脑深部刺激(DBS)和立体定向放射外科(SRS)，可以使前扣带回皮层(ACC)和腹侧纹状体/内囊前肢(VS/ALIC)接近情感脑回路，值得加强临床科学关注。除了改善药物治疗外，功能性立体定向方法作为治疗选择也越来越成熟。这些治疗方法源于Spiegel和Wycis在寻找额叶白质切除术的替代治疗方案时的临床观察，在此之前，额叶白质切除术一直是治疗精神疾病的常规方法。随着时间的推移，丘脑被认为是运动和体感以及内脏-感觉神经传递的主要中继站，是中枢影响神经疼痛传递的易感部位。随后，出现了几项人体研究，其中丘脑的体感特性，腹内侧核(VPM)和腹外侧核(VPL)被用作DBS治疗各种疼痛症状的靶点(图1a)。由于结果的高度可变以及药物疼痛管理选择的增加，丘脑DBS用于疼痛管理的批准最终于1991年在美国被撤销，这导致了研究工作的急剧下降。尽管对丘脑DBS存在这种不合理的怀疑态度，但由于不断先进的电极设计(例如定向导联)和新的神经成像能力可以检测功能性和结构性脑灶，其在神经系统疾病治疗中的使用比例正在稳步增加。来自人体DBS研究的观察结果表明，除了主要针对丘脑体感觉VPL/VPM和脑室周围/导水管周围灰质(PVG/PAG)外，边缘疼痛网络与DBS相关的靶点如丘脑内侧核(丘脑板间核;CmPf)、ACC和腹侧VS/ALIC通过调节情感/认知疼痛通路对慢性疼痛水平产生了有意义的影响。最初的研究发现，脑前皮层的DBS主要促进了其对疼痛刺激的情绪评价的影响，这与CmPF-DBS的报道相似[11]。除了侵袭性和可逆性DBS外，采用放射(SRS)或MR测温引导(MRgFUS)下应用的高强度聚焦超声的微创消融立体定向丘脑毁损术通过整合高分辨率立体定向导航能力，代表了治疗慢性疼痛的潜在替代方案。
图1a丘脑的体感核和情感核。描绘丘脑核的位置和组成的示意图。体感觉丘脑包括腹内侧核(VPM)和腹外侧核(VPL);(黄色)，以及位于内髓膜的丘脑中央中核-束旁核复合体(CmPf)(灰色)。b丘脑体感和情感性疼痛回路的投射。疼痛处理途径在脑组织中被突出显示。体感过程和疼痛记忆途径起源于脑干和脊髓，通过上行纤维投射到丘脑核，丘脑核位于脑干上方的大脑中心。来自VPL的信号投射到位于顶叶的体感觉皮层，这些信号进一步在初级(S1)和次级(S2)区域之间交换。情感性疼痛加工通路起源于CmPF，投射到位于外侧沟内的脑岛，然后传递到前扣带皮层(ACC)和前额叶皮层(PFC)。最后，这个信号通过下行纤维传回脑干和脊髓。描述了目前可用的干预措施，即深部脑刺激(DBS)，立体定向放射外科(SRS)和磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)，针对大脑的不同区域(CmPf, ACC, VS/ALIC, CLT)治疗慢性疼痛。
该综合综述旨在提供针对大脑情感疼痛回路(CmPf, ACC, VS/ALIC)的DBS, SRS和MRgFUS的最新信息，特别是总结预期靶点的神经解剖学基础，比较不同技术的安全性和有效性，讨论先前完成和发表的人体研究的利弊，以及神经调控界应该解决的问题。
方法
检索策略和数据收集
为了更新和评估立体定向脑深部干预领域的人体研究，包括脑深部刺激、放射外科和磁共振引导聚焦超声治疗慢性疼痛患者，我们在PubMed、Ovid、MEDLINE和Scopus数据库中进行了1990年至2021年的全面和结构化的文献检索。此外，我们还使用“疼痛”、“慢性疼痛”、“疼痛与焦虑”、“情感性疼痛调节”、“深部脑刺激”、“立体定向放射外科”、“高频聚焦超声”、“丘脑中央中核-束旁核复合体”、“丘脑层内核”、“丘脑中央外侧核”、“丘脑毁损术”、“前扣带回皮层”、“腹侧纹状体”、“内囊前肢”和“扣带回毁损术”等术语进行了人工检索[we performed a manual library search using the terms “pain”, “chronic pain”, “pain and anxiety”, “affective pain modulation”, “deep brain stimulation”, “stereotactic radiosurgery”, “high-frequency focussed ultrasound”, “centromedian-parafascicular complex of the thalamus”, “intralaminar nuclei of the thalamus”, “central lateral nucleus of the thalamus”, “thalamotomy”, “anterior cingulate cortex”, “ventral striatum”, “anterior limb of the internal capsule” and “cingulotomy”.]。
数据抽样和分析符合伦理准则。本文基于先前进行的研究，不包含任何作者对人类参与者或动物进行的任何新研究。
纳入研究的特征和文献检索结果
本综述纳入了针对CmPf、ACC或VS/ALIC的人体研究(病例报告、先导研究、非对照观察队列试验、随机对照试验)。记录研究设计、参与者人数、结果测量(安全性、有效性)、刺激和损伤参数、治疗/观察持续时间和不良事件。绝大多数研究是由未控制的观察性队列研究组成的。评估的立体定向技术包括DBS(表1)和无植入物、消融手术(表2)，采用不同的热损伤技术(MRgFUS)和辐照(SRS)。考虑到随机对照试验的数量较少，刺激模式和结果测量持续时间的临床异质性以及评估研究中应用技术的方法多样性，我们概念化了一项全面的综述，包括已发表的临床结果总结，目标证明的神经解剖学基础以及未来靶向临床研究的潜在指导方针。
表1.2017年以来发表的针对慢性疼痛情感领域(CmPf、ACC、VS/ALIC)的人体DBS研究总结(参与者入组)
表2使用无植入物SRS治疗慢性疼痛的人体研究总结.
丘脑核和相关情感回路在疼痛处理中的作用
伤害性冲动通过纤维束，如丘脑脊髓束，传递到VPL和VPM，这些外侧的感觉疼痛通路从VPL和VPM继续传递到初级和次级体感皮层(中枢后回)，从而实现对疼痛的有意识(区别)感知。实验和人体研究表明，丘脑层内核（ the intralaminar thalamic nuclei）和CmPf（中央中核-束旁核复合体）投射到边缘系统的区域，如前扣带回，从而获得通往脑干和脊髓的下行疼痛抑制束。这使得疼痛处理的情感认知归属被称为疼痛注意力(图1a, b)。VPL（丘脑腹后外侧核）通过VPL内不同的功能结构边界显示出躯体组织和分布，代表了头部、手臂和腿部(距前/后联合线中点外侧12毫米=头部;距前/后联合线中点外侧13mm =手臂;距前/后联合线中点外侧14mm =腿)。VPL接收来自小网膜系统、苍白球和小脑核的传入输入[The VPL displays a somatotopic organization and distribution, representing the head, the arm and the leg through distinct functional-structural borders within the VPL (12 mm lateral from the mid anterior/posterior commissural line = head; 13 mm lateral from the mid anterior/posterior commissural line = arm; 14 mm lateral from the mid anterior/posterior commissural line = leg)]。VPL接收来自丘系、苍白球和小脑核团（齿状核ncl.dentatus；间位核ncl.interpositus）的传入输入，并投射到前额皮质、眶额皮质和后顶叶[ The VPL receives afferent input from the lemniscus system, globus pallidus and cerebellar nuclei (ncl. dentatus; ncl. interpositus; ncl. fastigius) and projects to the prefrontal cortex, orbitofrontal cortex and posterior parietal lobe](图1a)。
CmPf投射到基底神经节，CM（中央中核）复合体接收来自内部苍白球的纤维，Pf（束旁核）复合体接收来自脑干的输入。CmPf本身投射到前额叶皮层、扣带回皮层、内嗅皮层和顶叶颞叶区。特别地，其中一个投影包括一条和图案路线。尾状核、壳核、苍白球回到CmPf，称为Nauta-Mehler环[one projection includes a route the ncl. caudatus, the putamen, the globus pallidus back to the CmPf termed the Nauta–Mehler loop]。
ACC与丘脑核(主要是CmPf较少的VPL/VPM)、杏仁核、岛核、VS/ALIC和背外侧前额叶等相互作用和动态相互作用对短期和长期厌恶感觉加工至关重要。尽管有丘脑CmPf和ACC, VS/ALIC(额纹状体回路)以及连接眶额皮质和与情绪(焦虑)、行为和奖励相关的丘脑皮质已成为DBS的潜在目标(图1a, b)。临床前研究表明，这些大脑区域的激活也可能与从急性疼痛到慢性疼痛的转变(长期增强)有关，ACC可能主要参与厌恶刺激的短期编码，而相反，丘脑的内侧部分可能与外部刺激(如疼痛)的维持有关。在突触水平上，ACC神经元通过上调n-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体和增加谷氨酸释放来促进神经可塑性，这可能代表了与疼痛相关的情绪改变(焦虑、抑郁)相关的递质。因此，ACC、VS/ALIC和CmPf的DBS通过影响情感疼痛域(如注意力、预期、焦虑、快感缺乏和抑郁)来调节边缘回路疼痛似乎是合理的。然而，同时将两者作为颅神经调节治疗的潜在靶点(感觉回路和情感回路)似乎是一种未充分研究的方法(图1b)。
深部脑刺激(侵袭性可逆)
使用DBS来控制疼痛的概念已经应用了几十年，在这种概念中，丘脑产生病变来减轻疼痛患者的痛苦。DBS在慢性疼痛治疗中的应用最初代表了一项开创性的成就，尽管目前DBS在运动障碍治疗中的广泛应用只是次要的，它最初用于治疗慢性疼痛。
DBS是一种侵袭性但可逆的脑刺激技术，涉及外科立体定向引导程序，允许在定义的深种子脑回路中施加电密度，它已广泛应用于各种慢性疼痛疾病[复杂区域疼痛综合征(CRPS);慢性卒中后疼痛(CPSP);面部疼痛(FP);幻肢痛(PP);背部手术失败综合征(FBSS);神经性疼痛(NP);三叉神经痛(TN);慢性癌性疼痛CCP;三叉神经脱突痛(TDP);黑色麻醉(AD);丘脑痛;脊髓损伤(SCI);疱疹后神经痛(PHN);持续性脊柱疼痛综合征(PSPS);臂丛肌损伤。通过调节特定刺激参数(振幅μs、频率Hz、接触配置(单/双极)、强度，可实现可逆的DBS临床效果;目前存在一些关于立体定向技术、刺激模式和使用暂时外化DBS导联试验DBS效果的潜在价值的指南和建议，这些仍然是一个正在进行辩论的问题，因此限制了证据水平。DBS系统由三部分组成:植入脉冲发生器、引线和电极。系统的极性可以编程为阴极、阳极和中性，在更先进的系统中，配置可以设置为单极、双极和多极。关于手术方案存在不同的建议和指南(清醒与睡眠手术;微电极记录与神经图像引导植入)。然而，缺乏证据和阴性RCT导致美国食品和药物管理局(FDA)撤销了对慢性疼痛综合征治疗的批准，同时对DBS(标签外)治疗难治性慢性疼痛疾病的有效性产生了不合理的急剧下降和怀疑。
针对边缘疼痛矩阵(CmPf)的丘脑DBS
为了提供公正、可靠的数据解释，Frizon等人进行了一项系统综述，评估了1975年至2017年期间DBS对慢性疼痛综合征的影响。有趣的是，根据他们的搜索标准，针对丛集性头痛的DBS研究、随访期低于3个月、DBS联合运动皮层刺激(MCS)、DBS主要靶点而非疼痛、没有植入现代DBS导联是排除标准。共提取了228例DBS患者，其中一些患者使用微电极记录(MER)植入进行靶标验证，而DBS测试刺激没有系统地进行，并且DBS试验失败的范围从2%到48%不等。绝大多数是单独植入VPL/VPM和/或与PAG/PVG联合植入。值得注意的是，DBS效应在PAG/PVG(阿片闪)中发生得更早，而CmPF、VS/ALIC和ACC DBS在更长的时间框架内促进其作用。值得注意的是，在一个病例系列(三名患者)中，插入一条单导联/一条轨迹来同时接近和刺激CmPf和PAG/PVG。在联合刺激模式下，患者感觉疼痛明显减轻，尤其是情感领域明显改善。在这三种情况下，患者都选择了联合刺激模式，这表明PAG/PVG和CmPf对疼痛水平有协同作用。
作为叙述性回顾的一部分，我们自2017年以来对该主题进行了文献检索，作为Frizon等人工作的延续。自2017年初以来，我们共发现了7项临床试验，其中包括面部疼痛、中风后疼痛和臂丛病变引起的慢性疼痛的主要适应证(表1)。在丘脑DBS中，大多数筛选的试验由非对照的小规模队列研究组成，主要通过VPL/VPM DBS方法研究感觉-运动疼痛的传递。Abdallat等人最近发表了一项评估VPL/VPM与CmPf的最大DBS研究，并进行了相当长的长期随访，我们将对此进行详细讨论。最近，在一个包括40例疼痛患者的大型多焦点DBS系列研究中，感觉与情感丘脑颅神经调节的治疗效果被确定，平均随访期为5年(表1)。手术过程包括两步方案，在术中试验刺激和微电极记录指导下进行清醒DBS导联植入，随后是一段试验期，外化导联评估VPL/VPM或CmPf的效果。根据试验结果，永久性DBS/IPG植入继续靶向感觉或情感丘脑核。总的来说，40名研究参与者中有33人感觉到明显的疼痛缓解(定义为至少50%/30%的疼痛减轻)并接受了永久性DBS治疗。在33名永久性植入参与者中，22名是CmPf应答者，11名是VPL/VPM应答者，其中18名可以进行超过4年的延长随访。结果测量是通过视觉模拟量表(VAS)量化的平均/平均/最大疼痛水平的变化。最大疼痛阈值在8/18和10/18分别下降50%和30%，而平均疼痛水平在10/18和16/18分别下降50%和30%。然而，当将VPL/VPM与CmPf进行比较时，这些差异在统计学上并不显著，并且丘脑病变患者的反应性较差。两个靶点的DBS刺激模式相似(CmPf: 210µs, 130 Hz，双相，2-3 V, VPL/VPM: 210µs, 130 Hz，双相，0.5-1.5 V)，这些发现与先前发表的研究一致，支持丘脑DBS对慢性疼痛的治疗价值。
ACC DBS对疼痛情感领域的影响
针对VPL(解剖分离的身体部位的表征)的DBS在较短的潜伏期内引起身体受影响疼痛区域的感觉异常，而CmPf, VS/ALIC和ACC通过更长的时间内发生的情感相关疼痛域来量化类似的DBS效应。慢性疼痛刺激CmPf或ACC的患者报告疼痛水平不变;然而，在这些DBS患者队列中观察到注意力和情绪效应(对慢性疼痛刺激的情感距离)(表1)。
ACC与丘脑核的动态相互作用在神经成像(结构/活动)研究中得到证实。Davis及其同事在丘脑DBS之前、期间和之后应用正电子发射断层扫描(PET)发现，DBS期间ACC的激活立即增加，同时DBS后ACC后部的激活延迟。值得注意的是，这项研究确定了与疼痛处理的情感领域相关的丘脑-扣带通路。因此，将ACC作为慢性疼痛的靶点似乎是合理的，牛津小组过去已将其作为另一个DBS靶点进行了探索。到目前为止，这些研究的结果表明，ACC DBS在针对疼痛的情感领域是安全有效的，临床效果发生在一个潜伏期，而不是PVG/PAG刺激后的立即反应，尽管在长期评估中部分缺乏疗效。该研究涵盖了类似的大观察期(平均随访5年)，并观察到潜在的副作用，因为ACC DBS“开启”和ACC DBS“关闭”会引起相当一部分参与者的癫痫发作(表1)。另外，在5名接受ACC DBS治疗超过18个月的丘脑疼痛患者中，这些发现得到了证实，疼痛水平下降了35%，生活质量显著改善。尽管在人体中使用ACC DBS，其他针对ACC的颅刺激技术目前正在临床前研究中，探测聚焦超声和ACC的光遗传刺激以缓解疼痛。
VS/ALIC作为DBS靶点调节情感性疼痛处理
一项随机的假对照交叉试验确定了VS/ALIC DBS治疗9名PSP患者24个月的慢性疼痛的有效性和安全性(6个月的交叉假/真实（verum）刺激+ 18个月的开放标签期)(表1)。该目标的基本原理源于对接受VS/ALIC DBS治疗的强迫症(OCD)和难治性抑郁症(TRD)患者的观察。支持额纹状体回路(从眶额向纹状体丘脑皮层区域的投射)在情绪、情绪调节和焦虑改善中的作用，因此可能影响疼痛的情感领域(注意/预期)。结果测量最初包括情绪相关评分和疼痛评估。虽然主要和次要终点失败(50%疼痛下降)，但观察到情绪相关评分的改善。发生了严重的不良事件，如癫痫发作、认知障碍和执行障碍。
Lempka和同事们进一步使用了神经成像方法(功能性磁共振成像;fMRI)和电生理方法(脑磁图;MEG)，旨在客观阐述VS/ALIC DBS的潜在影响。Lempka等人对5名PSP患者和年龄性别匹配的健康对照进行热刺激，评估了打开/关闭DBS条件下的DBS, DBS“打开”显著减少了先前热诱发的丘脑、脑岛、脑盖和眶额区激活。在MEG分析中，与DBS“关闭”和基线相比，ACC DBS(开启)在特定任务期间显著改变了事件相关域(N1/P2)。这些发现在多大程度上可以作为未来疼痛颅神经调节的生物标志物仍然很大程度上未知。
DBS试验、闭环刺激波形和先进定向导联治疗慢性疼痛:进展如何?
在过去，DBS试验主要用于治疗运动障碍。然而，DBS治疗慢性疼痛的新靶点(ACC, VS/ALIC)导致了DBS试验刺激慢性疼痛的复兴。然而，目前可用的文献表明，使用外化导联的DBS测试刺激的研究并不一致。鉴于DBS探测闭环刺激领域的最新发展，以及慢性疼痛缺乏生物标志物的事实，外化DBS导联提供了执行和量化额外任务相关测量的可能性，以详细说明与生物标志物发展相关的潜在中枢疼痛特征(如神经化学、神经影像学、电生理学)。进一步的DBS引线技术允许人们通过使用定向引线来聚焦刺激/电密度。Ten Brinke等人研究了这种定向导线对PSP患者的治疗作用，该患者被植入感觉丘脑(VPL/VPM)，发现定向导线提高了精度，减少了刺激相关的副作用。然而，需要大规模的对照研究来比较两种DBS电极在慢性疼痛中的作用。
虽然不在本综述的范围内，但值得注意的是，频率在350 - 500 kHz之间的射频消融(RFA)作为一种侵袭性、消融性和不可逆的手术，已经在大量慢性疼痛患者中得到应用。在最近的一项研究中，Rezaei Haddad及其同事提供了RFA丘脑毁损术(VPL、VPM、CmPf、枕核、锁骨上核和后核)的最新进展，发现VPL/VPM与CmPf相比具有持续的疼痛抑制、低风险且无优势。然而，大多数已发表的试验的特点是采用无控制的观察性队列研究设计，纳入的患者和使用的疼痛量表具有异质性。
立体定向放射外科(SRS)
SRS是一种微创、无切口和无植入物的方法，它利用辐射(140-180 Gy)在不适合手术治疗的疼痛患者的靶组织中产生非常特定的毁损。在病变手术原理的基础上，SRS应用于各种疼痛障碍，主要针对感觉疼痛通路(图1b)。由于可校准放射性钴源的发展减少了临床并发症，目前的SRS程序高度精确。
目前，临床前和人体研究表明，治疗效果远远超出了损害。这种非损伤性作用机制在很大程度上仍然未知，但可能在与神经传递相关的分子和细胞水平上调节胶质细胞和神经元群体的结构和功能。在这篇综述中，我们详细讨论了最近发表的关于疼痛在疼痛的情感领域内接近各种目标的SRS。
Franzini等在8例耐药NP患者(4例TDP, 2例BPI, 1例PSP, 1例PHP)中使用SRS靶向与疼痛核丘脑-皮质回路相关的丘脑外侧中央中核(CLT)后部。值得注意的是，MRgFUS也接近了相同的靶标。8月3日行双侧CLT病变，5月8日行单侧丘脑毁损术，放射剂量在130 - 140 Gy之间。在平均24个月的观察期内，12个月后发现显着的应答率(定义为至少减少50%)以及显着的疼痛强度下降(VAS前9.4与VAS后5.5)。无治疗相关不良事件记录。然而，2例BPI型和PSP型慢性疼痛患者在24个月后出现疼痛复发。
在另一项观察性、非对照队列SRS研究中，CmPf受损，该研究包括10例难治性TN、AD和CRPS患者，中位随访时间为13个月。与先前的GKRS疼痛试验一致，治疗效果发生在较长的时间内(给定平均时间2个月)。通过VAS量化的疼痛结果显著下降，50%的患者疼痛缓解至少50%，10%的患者感觉疼痛下降至少30%，40%的患者无反应。为了促进SRS的治疗效果，Lovo等人提出了多焦辐射框架的概念。该放射神经调控组改进了先前使用的方案，在8名TN患者中同时靶向CmPf和RGZ，并根据靶标(CmPf = 140 Gy vs RGZ = 90 Gy)进行分阶段辐射模式。CmPf/RGZ的双重放射神经调节在8名研究参与者中有5名显示出立即(24小时)的治疗反应(至少减少50%)。进一步(49小时)延长至87.5%(7/8)的应答率，其中一名受试者报告以安全的方式中度缓解(至少30%)。疼痛强度明显下降(vas 10前与vas 3后)，并持续4个月。Urgosik及其同事对CmPf SRS的安全性和有效性进行了更大的观察性病例系列研究。30例慢性疼痛患者(TN、TP、TDP、PP)单次注射145 Gy，选择CmPf作为治疗靶点。在平均3个月的观察时间内发现应答率为43%(13/30)，无应答率为57%(17/30)，并且在22-30个月后，13例应答患者中有4例疼痛复发。表2总结了这些发现。
无切口磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)
在过去的十年中，在实时MR测温指导下使用聚焦超声的新方法已经越来越多地建立起来，并获得了FDA的批准和CE认证，用于治疗单侧原发性震颤、震颤主导型帕金森病，目前MRgFUS正在研究用于神经精神疾病(TRD, OCD)。MRgFUS是一种无切口、无植入物的MRgFUS，在立体定向引导(头盔式阵列，集成立体定向框架)下，使用高频超声波(650 kHz)在深部脑结构中引起热毁损。聚焦超声(FUS)换能器与磁共振成像相结合，使医生能够在患者在手术过程中保持清醒的情况下进行精确的局部热损伤，并对临床效果进行临床评估[63,64]。MRgFUS允许术中运动和感觉(VPL)测试，因为温度在40至45°C之间可诱导可逆毁损，并可能减少手术相关并发症(感染、出血和附属解剖结构的不良事件)。共有3项针对感觉丘脑通路的非对照人体研究，共有29名不同来源的慢性疼痛综合征(三叉神经痛、慢性神经性疼痛)患者接受了治疗，其中一项研究评估了MRgFUS治疗不同运动障碍患者的疼痛水平(图1b)。
在之前对12例中央和/或外周源性NP患者(5例单侧，7例双侧)的研究中，MRgFUS应用于CLT (pars posterior)作为确定的靶标，特别是投射到ACC的流出通道，形成直径在3至4mm之间的毁损，靶标变化为1mm。决定进行单侧病变是基于以下几个原因:两名患者先前有RFA，一名患者因缺血/空化出血，一名患者疼痛100%下降，一名患者缺乏依从性。9例患者3个月后平均疼痛减轻49%，8例患者12个月后疼痛减轻57%，6例患者观察到即时效果。术后，6例患者停止或减少药物摄入。尽管有一例出血，但前庭症状、头痛、恶心和呕吐更频繁地被观察到，并在几天内恢复。消融后的神经影像学分析显示，18个病变中有7个位于CLT内，而其他病变位于丘脑的枕侧或CmPf等辅助结构。在8例患者中，3个月和12个月时的脑电图记录显示了与健康受试者相似的频段特定频谱功率幅度下降。
同一组提出了最新的MRgFUS数据，用双侧CLT MRgFUS治疗耐药三叉神经痛(经典、特发性、继发性)患者。MRgFUS采用以下治疗参数:超声次数15±8次，治疗时间20 ~ 31 s，超声功率1020±236 W，峰值温度54 ~ 58℃，病灶体积153±85 mm3。所有患者均在24小时后出院。总体而言，3个月时平均疼痛缓解率为51%，12个月后疼痛减轻率为71%，50个月后疼痛减轻率为78%。超声检查后，阵发性疼痛的频率从84次/天显著下降到4次/天。4例患者因疼痛停药，未发生严重不良事件。表3总结了目前发表的试验。
表3使用微创、无切口MRgFUS治疗慢性疼痛的人体研究综述。
结论
目前可用的治疗措施列表说明了颅神经调控选择在治疗各种慢性疼痛综合征的异质性。首先，这些治疗措施可以根据其侵袭性和可逆性进行分类。在这方面，微创治疗的优点包括降低手术风险和直接相关的并发症，如感染和出血。调节感觉和情感大脑网络的能力不仅仅是非损伤效应的结果，因为损伤可能以更永久的方式影响神经网络。
值得注意的是，由于测量不同的刺激参数、疼痛障碍的病因、患者的选择、观察到的治疗效果的发生、剂量-反应关系和患者的偏好，所呈现的反应率是异质性和偏倚的。许多研究一致认为，需要对患者进行分层，以精确选择有效的治疗方法。相比之下，有意义的反应性主要出现在慢性疼痛障碍亚群(幻肢痛、神经传递障碍痛、臂丛损伤)中，而其他疼痛表型似乎不太合适，无法实现持续的疼痛缓解。
在过去的二十年中，刺激器(大脑传感)和电极(定向引线)技术以及闭环系统的技术进步需要生物标志物，并已在广泛的DBS适应症中进行了研究，如运动障碍、癫痫和神经精神疾病。然而，这种生物标志物的发展代表了慢性疼痛治疗需要克服的一个关键障碍，因为目前还没有可靠的、成熟的电生理和神经成像生物标志物，可用于慢性疼痛的定向DBS编程。此外，还必须解决一些悬而未决的问题:如何在难治性疼痛患者中对潜在应答者进行分层?感觉反应和情感反应有什么不同?对于哪种疼痛障碍(CmPf, ACC, VS/ALIC)，我们应该使用疼痛情感领域的哪个目标?针对感觉和情感大脑结构的多病灶刺激是一个解决方案吗?然而，在进行中枢神经刺激之前，应考虑无创无损伤脑刺激技术(TMS、tDCS、tACS)和微创脊髓刺激、背根神经节刺激和运动皮质刺激。
