《Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism》杂志 2024,年4月29 日在线发表意大利米兰Neurosurgery and Gamma Knife Radiosurgery Unit, I.R.C.C.S. Ospedale San Raffaele的Luigi Albano; Marco Losa; Enrico Garbin; 等撰写的《放射外科治疗肢端肥大症的疗效和安全性。Efficacy and safety of radiosurgery in acromegaly》（10.1016/j.beem.2024.101898）。

立体定向放射外科(SRS)越来越多地在肢端肥大症的治疗中发挥重要作用。根据PRISMA，我们对SRS治疗分泌生长激素(GH)垂体腺瘤的文献和荟萃分析进行了系统综述，包括几种放射外科技术，目的是描述这种治疗的有效性和安全性。

采用加权随机效应模型计算合并结果估计。从346篇摘要综述中，纳入27项回顾性研究。尽管纳入的研究中激素缓解标准存在差异，治疗指南也存在异质性，但大多数研究报告的内分泌缓解率在40%至60%之间。随机效应荟萃分析显示，总体内分泌缓解和SRS治疗后5年缓解概率分别为46% (95% CI: 39-53%)和48% (95% CI: 38-57%)。随机效应荟萃分析显示，SRS治疗后新的垂体功能减退估计为23% (95% CI: 17-29%)。此外，SRS治疗后放射诱导视神经病变的发生率在0%至6%之间。这项荟萃分析证实并量化了SRS治疗在肢端肥大症手术治疗后实现内分泌缓解的安全性和有效性。

垂体腺瘤起源于腺垂体的内分泌组织，是最常见的鞍区病变(约占80%)。垂体腺瘤的症状可能源于局部压迫附近的结构，如前视神经通路，也可能与分泌垂体激素过多有关。肢端肥大症是一种由分泌生长激素(GH)的垂体腺瘤引起的慢性疾病，涉及循环GH和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)水平过高。肢端肥大症的治疗旨在使生化参数正常化以及改善健康控制体征和症状。它可能具有挑战性，因此通常需要多模式方法，包括手术、药物治疗、放射外科或放射治疗。手术，更具体地说是经蝶窦入路，通常是肢端肥大症的主要治疗方法，可以进行组织病理学分析，完全或部分切除肿瘤，并对神经结构进行减压。根治性手术切除和IGF-1正常化，即使是经验丰富的人，也能在大约60-70%的患者中实现。因此，较大的侵袭性肿瘤(大腺瘤)患者术后往往不能缓解。药物治疗，包括生长抑素受体配体、卡麦角林和培维索孟（pegvisomant）可以推荐给手术后持续性疾病的患者。也可以在手术前进行药物治疗，但目前的数据在改善手术结果和术后并发症方面提供了相互矛盾的信息。

立体定向放射外科(Stereotactic radiosurgery, SRS)越来越多地在肢端肥大症的治疗方案中占有一席之地，通常被推荐作为三线或二线治疗方法，在有手术禁忌证时有很少的作为一线治疗方法。与常规放射治疗相比，大剂量的放射在三维环境中准确传递，靶向肿瘤，降低垂体功能减退、辐射诱发视神经病变(RION)和继发性肿瘤的发生率。SRS通常以单次分割实施，或者在较少见的情况下，以减少分割次数的形式实施(从2次到最多5次)；后一种情况称为大分割SRS治疗。主要使用的技术包括伽玛刀(GKRS)或改进的直线加速器(LINAC)为基础的放射外科系统。多年来，一些关于不同SRS技术治疗肢端肥大症的回顾性病例系列报道，包括GKRS、LINAC、Cyber Knife (CK)。在本文中，我们提供了一个文献的系统综述和荟萃分析，从过去二十年的SRS治疗肢端肥大症的目的是描述该技术的有效性和安全性。

材料与方法

根据系统综述和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)的标准进行文献系统综述。检索涉及MEDLINE (PubMed)和Cochrane电子数据库，最后一次更新于2023年10月，使用字符串(GH OR“GH分泌”或“GH产生”或产生GH或分泌GH或肢端肥大或肢端肥大*)和(放射外科或放射外科*或“伽玛刀”或“伽玛刀”或LINAC或“Cyber Knife”或Cyber Knife或Novalis)[(GH OR “GH secreting” OR “GH producing” OR GH-producing OR GH-secreting OR acromegaly OR acromegal*) AND (radiosurgery OR radiosurg* OR “Gamma Knife” OR “Gamma-Knife” OR LINAC OR “Cyber Knife” OR Cyber-Knife OR Novalis).]。根据对选定论文的参考书目的审查，增加了额外的研究。共识别出论文346篇。

纳入标准包括全文可得性、英文语言、涉及人类受试者的研究、2000年1月至2023年10月期间发表的涉及至少30名肢端肥大症患者的回顾性或前瞻性研究、涉及放射外科技术的研究、肢端肥大症患者特定结局数据的可得性。排除标准为:病例报告、技术笔记、致编辑的信函、专家意见、评论、综述、荟萃分析、涉及肢端肥大症患者数据不能精确提取的不同垂体肿瘤的研究。此外，还有一些论文报告了先前发表的患者的最新情况，因此删除了重复的内容。

检索策略结果如图1所示。检索了放射外科治疗方式、剂量、缓解率、复发率和并发症的数据，并记录了每项研究的缓解定义和阈值。主要指标是内分泌缓解，次要指标是5年缓解概率(PR)和新发垂体功能减退。

统计分析(meta分析、异质性检验和发表偏倚分析)使用RStudio(版本4.2.1;R统计计算基金会，维也纳，奥地利)和R包“元”。采用dersimonan - laird方法评估总体估计的研究方差。由于研究涉及不同随访的患者，因此使用加权随机效应模型来评估主要和次要结果的汇总估计，并考虑随访时间(以月为单位)。通过目视检查和正式检验评估森林样地的异质性。采用I2统计量将异质性分为四类，阈值分别为0%、25%、50%和75%，表示不存在、低、中、高异质性。采用漏斗图和Egger检验确定发表偏倚。p值<0.05为分析中所有检验的显著性。数据以95%置信区间(CI)表示。

结果

文献研究共纳入346篇研究，经标题和摘要审核，初步排除261篇。其余86项研究中，27项符合纳入标准，纳入分析(图1)。所有报道的研究本质上都是回顾性的;其中大多数(n= 24, 88.9%)为单中心病例系列，其余3项(11.1%)为多中心合作研究。表1总结了研究队列的患者数据。

在所有研究中，纳入的患者中位数为76例(范围30-371例)。据报道，SRS治疗后中位随访时间为67个月(范围23-134个月)。传递到肿瘤边缘的边缘剂量在16 -35 Gy之间。如表1所示，接受SRS治疗的肢端肥大症患者的治愈标准包括根据适当的年龄调整参考间隔使IGF-1和/或GH水平正常化。后者根据单个研究机构的不同而不同:大多数系列考虑2.5 μg/L的临界值，其他系列建议更严格的临界值为2或1 μg/L，而一些作者考虑了口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。除一项研究外，所有研究均报道了内分泌结果。尽管上述激素缓解标准不匹配，13项研究报告内分泌缓解率超过50%(范围，50-75%);只有4项研究低于20%(范围16-19%)。5年的获益率从20%到76.5%不等。总体内分泌缓解和5年PR的随机效应荟萃分析如图2和图3所示，估计为46% (95% CI: 39-53%;I2= 91.5%， p< 0.001)和48% (95% CI: 38-57%;I2= 93.4%， p< 0.001)。

评估发表偏倚的Egger检验在内分泌缓解(p= 0.50)和5年PR (p= 0.38)方面均无统计学意义。8项研究报告了10年的PR，范围从46%到86%。仅有6项研究报道了放射外科治疗后复发率，且均低于10%(范围3-9%)。值得注意的是，关于放射外科治疗后肿瘤体积缩小，大多数研究报道SRS治疗后肿瘤缩小率至少为20%(范围为20-95%)。所有纳入的研究都报告了SRS治疗后激素缺乏的信息。至少一种垂体激素轴的新发缺乏发生率在0%至63%之间。新发垂体功能减退症的随机效应荟萃分析如图4所示，估计为23% (95% CI: 17-29%;I2= 95.2%， p< 0.001)。评估垂体功能减退率发表偏倚的Egger检验具有显著性(p< 0.0001)。只有四项研究没有报道SRS治疗后的视力结果。RION的发生率在0%到6%之间(表1)。

讨论：

SRS治疗后内分泌缓解

肢端肥大症的临床特征和长期并发症主要与激素分泌过多有关，而不是压迫邻近神经结构，因此内分泌控制是治疗管理的主要目标]。众所周知，测量的IGF-1和生长激素通常被用作疾病活动性的生化标志物，用于诊断和术后随访。然而，激素缓解的标准仍然存在一些差异(表1)，并且没有明确的研究确定对SRS治疗后缓解的最佳评估。

尽管对于正常IGF-1定义的截断值的实验室间可变性存在一些警告，但年龄和性别调整IGF-1正常化的标准是直截了当的。另一方面，生长激素水平的临界值没有很好的定义，指南也缺乏明确的标准来说明肢端肥大症患者SRS治疗后基于生长激素值的内分泌缓解。此外，即使OGTT可以克服随机血清GH在肢端肥大症诊断和手术治疗定义中的固有局限性，但它在肢端肥大症放疗患者的生化随访中作用不大。尽管纳入的研究中激素缓解标准存在差异，治疗指南也存在异质性，但大多数研究报告的内分泌缓解率在40%至60%之间(表1)。随机效应荟萃分析证实了这一数据，估计总体缓解率为46%。

此外，在纳入的研究中，延长随访期间疾病缓解的精算率显示，疾病缓解的概率随着时间的推移逐渐增加，但在SRS治疗后10-12年似乎达到平台期。当只考虑涉及最大患者队列的三个多中心系列时，也可以发现同样的趋势。此外，这些发现被文献中的数据所加强。Singh等在最近一项肢端肥大症患者SRS治疗的荟萃分析中，报告了5年和10年内分泌缓解率分别为43.2%和56.9%，证实了多年来内分泌控制的增加。

因此，我们的研究结果证实了SRS治疗肢端肥大症的有效性，并证实了先前文献报道的一系列结果。此外，正如内分泌学会指南所强调的，我们建议在接受降低IGF-1药物治疗的患者停药后每年重新评估GH/IGF-1水平，以监测放射外科治疗的疗效。

降低IGF-1的药物和SRS治疗

美国临床内分泌学会(AACE)和内分泌学会最近的指南不支持在SRS治疗前暂时停止药物治疗。目前文献中的数据相互矛盾，尚未明确SRS治疗时降低GH的药物对内分泌缓解可能产生的负面影响。在此背景下，一些研究未发现SRS治疗前药物治疗对内分泌缓解有负面影响。相比之下，Pollock等发现，与SRS治疗时用药相比，患者停药后缓解的风险比为4.2 (p= 0.01)。Ding等证实，在SRS治疗期间暂时停止降低GH的药物是初始(p= 0.003)和持久缓解(p= 0.01)的独立预测因素。后一项发现与活性肿瘤对辐射射线束更敏感的生物学原理是一致的，并且降低GH的药物(长效生长抑素类似物和多巴胺激动剂)的抗肿瘤作用在某种程度上可以作为“辐射保护剂”。

另一方面，Losa等证明生长抑素受体配体的反应性对GKRS治疗后肢端肥大症获得缓解的概率没有影响，并且在SRS治疗前GH和IGF-1水平较低的患者中生化缓解发生的频率更高。

目前，大多数放射外科中心倾向于在SRS前2-3个月停止使用降低GH的药物(除非有临床禁忌证)。对这一变量进行公正的分析是复杂的，因为在最近的大多数研究中，在SRS治疗之前就停止药物治疗。需要更多的数据，我们的荟萃分析无法就这一主题得出明确的结论。

培维索孟（Pegvisomant）在肝脏水平抑制IGF-1的产生，没有抗肿瘤作用。因此，治疗前的pegvisomant预计不会影响对SRS治疗的反应。然而，在这方面的进一步研究仍然是必要的。

SRS治疗后内分泌缓解和复发的预测因素

鉴别可能预示肢端肥大症长期预后的临床特征是必要的，以便根据患者的特点定制最佳治疗方案。然而，由于纳入研究的患者数量少，缺乏随机试验，以及定义内分泌缓解标准的异质性，这项任务变得复杂。虽然很少有研究发现SRS治疗前和药物治疗结束时GH水平与内分泌预后之间存在相关性，但大多数文献表明SRS治疗前和药物治疗结束时血清IGF-1水平低是内分泌缓解的唯一激素预后标准。

我们应该记住，生长激素的日变化可能有助于这种结果预测的不显著性。有趣的是，Singh等人在对潜在预后因素进行meta回归时并未发现SRS治疗前的IGF-1和GH水平与10年内分泌缓解相关。此外，在涉及最大患者队列的多中心研究中，SRS治疗前的IGF-1值仅预测初始内分泌缓解，而不能预测持久缓解。这种不一致可能反映了混杂因素，如样本异质性和未能将IGF-1值标准化到测定特定范围，因为这些阈值因实验室/制造商而异。为了纠正这种差异，一些作者报道了IGF-1水平为正常(ULN)的上限。在此背景下，一些作者发现IGF-1xULN < 2.25的患者内分泌预后较好，Kong等人和Slavinsky等人也发现了类似的值(IGF-1 × ULN < 2)。然而，大多数报道的研究没有提供IGF-1xULN的值，从而限制对它们的解释。

与内分泌预后良好相关的其他因素包括海绵窦未受侵袭、女性、边缘处方剂量高于22 Gy。最近，人们越来越关注使用生物效应剂量(BED)作为SRS治疗后肿瘤预后的预测指标。据我们所知，有三项研究调查了BED对肢端肥大症生化缓解的可能影响;其中只有Graffeo等人在多变量模型中报道BED与内分泌缓解相关。尽管这一概念在理智上是引人注目的，但同样清楚的是，BED计算模型可能受到系统误差的主要来源的影响，在现有数据和分析技术的情况下，系统误差基本上难以估计和调整。因此，对BED的分析更应该被视为假设生成。

在大多数SRS治疗系列中，明显缓解后的活动性疾病复发是相当罕见的。结果部分报道，27项研究中只有6项报告了SRS治疗后复发的数据;由于系列中复发病例较少，因此很难发现有无复发患者之间的统计学差异。值得注意的是，在一项多中心研究中发现较高的复发率，该研究的患者队列最大(在SRS治疗后肢端肥大症初始缓解的199例患者中有33例复发)。作者发现既往切除和腺瘤受照最大剂量是初始缓解后生化复发的负独立预测因子(p= 0.01)。这些数据支持目前将手术作为肢端肥大症首选一线治疗方案的作用，以及与无功能垂体腺瘤相比，在治疗垂体腺瘤时需要向肿瘤边缘照射较高剂量(分别为20-30 Gy和12-20 Gy)。

与SRS治疗相关的副作用

SRS治疗作为一种安全有效的治疗肢端肥大症的方法已被广泛接受。SRS治疗分泌GH的垂体腺瘤最常见的延迟性副作用是新发垂体功能减退。新发垂体功能低下的随机效应荟萃分析显示，SRS治理后发生至少一种垂体轴激素缺乏的风险为23% (95% CI: 17-29%;I2= 95.2%， p< 0.001)。然而，Egger检验p值p < 0.0001表明可能存在发表偏倚。人群的异质性、垂体功能减退的定义和随访时间等因素可能解释这种差异。

最近一项基于1023例垂体腺瘤患者的多中心研究发现，与我们的结果相似，24.2%的患者在接受SRS治疗51个月后出现了新的垂体功能缺乏。然而，SRS治疗肢端肥大症的随访时间最长的病例系列(118例患者，平均随访134个月)报告，38%的新发性腺功能减退、甲状腺功能减退和皮质醇功能减退患者，分别在SRS后16年、20年和21.2年出现新的垂体功能减退。因此，在SRS治疗后几年出现新的缺乏，强调了对这些患者进行长期内分泌随访的重要性。虽然海绵窦侵袭、肿瘤边缘剂量> 25Gy、肿瘤体积> 2.5 mL、患者年龄和鞍上延伸等因素与SRS治疗后垂体功能下降有关，但垂体和垂体柄受照的最大剂量似乎是最重要的因素。然而，尚未确定SRS治疗后患者不受垂体功能减退影响的截止剂量。

关于RION的风险，大多数SRS系列的发生率低于5%(表1)。SR治疗S后RION的风险似乎与肿瘤边缘到视神经通路的距离和处方剂量有关。最近的一篇综述报道，当视神经器官受照最大点剂量分别<10 Gy(单次剂量组)、< 21Gy(三次剂量组)和< 25Gy(五次剂量组)时，SRS治疗后视神经病变的风险分别< 1%、1.1%和1.1%。因此，目前广泛接受的对视觉器官的单次分割受照最大点剂量为10 Gy，以尽量减少RION的风险。有研究表明，视神经的可耐受绝对剂量可能受到年龄、全身合并症(糖尿病、血管病变)和既往手术的影响，但仍缺乏这些关联的明确证明。相反，既往放射治疗史，无论是常规的还是SRS治疗的，都会增加SRS治疗后视神经损伤的风险。Sims-Williams等报道了SRS治疗肢端肥大症后RION发生率最高(6%):所有患者均接受了CT引导的SRS治疗或既往接受过放射治疗。相比之下，首次接受MRI引导的SRS治疗的患者没有发生RION病例。因此，正确定义在MRI序列上视神经与肿瘤的体积,以前的放射治疗(如果有的话)与新的SRS治疗之间的时间距离，以及涉及神经外科、内分泌科、放射肿瘤科医生和物理师的多学科方法，对于垂体腺瘤的正确SRS治疗计划是必不可少的。

在选定的研究中，引起眼球运动障碍的颅神经病变发生率在0 - 4%之间，在大多数研究中，症状是短暂的或用类固醇治疗后消失。海绵窦受照放射剂量的增加似乎与该并发症无关。其他类型的垂体腺瘤在SRS治疗后颅神经病变也有类似的报道。Sims-Williams等人最近发现，尽管在海绵窦内照射颈内动脉，但与年龄和性别匹配的对照人群相比，肢端肥大症的SRS治疗并不会增加卒中的风险。然而，相对较小的样本量(118例患者)可能无法得出关于该主题的明确结论。因此，我们建议在计划SRS治疗时，在危及器官中加入海绵窦内颈动脉，以避免颈动脉附近的受辐射热点。

对SRS治疗垂体肿瘤后出现神经组织坏死的病例鲜有报道。据报道，一些短暂的副作用与头架的放置有关，如头痛和固定位位的感觉障碍/肿胀。

SRS与分割放疗与大分割SRS

随着时间的推移，在不同的放疗技术中，使用SRS治疗残留/复发性垂体腺瘤的情况越来越多。放射外科治疗垂体腺瘤，包括分泌GH瘤，通常在一次治疗中进行，提供高达20-30 Gy的高边缘剂量。当视觉器官非常靠近肿瘤边缘时，SRS治疗后继发性视觉通路损伤的风险增加。在这些病例中，通过结合常规放射治疗和单次SRS的优点，可以使用大分割SRS(2至5次)或分割放疗(FRT)。在比较SRS和FRT时，Knappe等对来自德国肢端症登记处的352例患者进行了回顾性分析，发现内分泌缓解率相似(FRT的10年缓解率为48%，SRS的10年缓解率为52%)，但SRS组从非受控状态过渡到受控状态似乎更快(约提前1年)。此外，一项多变量分析显示，与FRT相比，SRS治理后垂体功能减退的发生率更低(HR 0.54;P = 0.049)。这些发现与Abu Darbh等先前对2464例肢端肥大症患者进行的荟萃分析一致。

与FRT相比，SRS与最后一次随访检查时缓解率的不显著增加相关(分别为52%对36%;p = 0.14)。此外，SRS治疗组垂体功能低下发生率低于FRT组的;然而，这一差异具有临界意义(SRS组32% vs FRT组51%，p= 0.05)。因此，尽管内分泌缓解的结果似乎相似，但在分析毒性率时，SRS可能比FRT的垂体功能低下发生率更低。然而，FRT通常用于大肿瘤，而SRS通常用于手术切除后的小肿瘤残余，这可能导致选择偏差。

目前关于大分割SRS治疗垂体腺瘤的研究很少，这可能是由于它最近才被引入。最大的回顾性病例系列是47例垂体腺瘤(包括分泌性和无分泌性)患者接受大分割SRS，平均随访约4年，肿瘤控制率为100。垂体腺瘤单次和分次SRS的比较研究尚未发表。总之，没有证据表明一种技术优于另一种技术，因此，治疗方式的选择应基于肿瘤的大小和位置。

对于小的肿瘤残余和所有对视觉器官的剂量可以保持在10 Gy以下的情况，应推荐使用单次分割SRS。对于不适合单次治疗的患者，分割SRS可能是一种选择。对于与关键结构密切相关的非常大的病变，常规的分次放疗仍然是一种可行的选择，通常每日分次1.8-2.0 Gy，总剂量为45 - 60 Gy。

局限性

在解释这项荟萃分析的结果时，应该讨论几个局限性。纳入的研究均为回顾性研究，由不同的机构进行，采用不同的治疗指南(边缘剂量、治疗计划、治疗指征)，随访时间点在队列中不均匀。此外，还应特别注意肢端肥大症的不同治疗标准。理想情况下，所有的研究都应该使用相同的标准，在所有的研究队列之间具有可比性的缓解率和复发率。

由于SRS治疗通常被视为第二/三线治疗，大多数研究报告患者在手术后治疗。因此，我们的结果可能不适用于没有事先切除过的患者。同样，大多数研究调查了GKRS对肢端肥大症的影响，只有少数研究调查了LINAC和CK治疗后的结果。此外，大多数报道的治疗都是在一次性治疗中进行的。因此，我们无法比较不同SRS技术和治疗方式的不同结果。

最后，荟萃分析发现垂体功能减退风险可能存在发表偏倚。

结论

SRS治疗是肢端肥大症手术后实现内分泌缓解的有效技术；随着时间的推移，内分泌控制率呈上升趋势。建议持续监测垂体激素功能，以评估治疗效果和垂体功能减退的风险。在SRS治疗之前停用降低GH的药物仍然是一个有争议的问题，但不能排除这些药物可能具有对辐射的防护作用。